Human biorhythms and their monitoring using biological fluid indicators

Cover Page


Cite item

Full Text

Abstract

Most physiological processes in the human body are governed by genetically determined biorhythms, which are key factors of natural selection and adaptation. Circadian rhythms regulate not only daily biological processes but also their underlying molecular basis. This knowledge may be useful for developing therapeutic strategies for a range of diseases. Particular importance is attributed to research in biological rhythms for professions involving shift work and night work, as it allows identifying periods of increased vulnerability of the human body. Changes in living, working, and rest conditions may lead to disturbances and disruptions of biological rhythms: the internal biological clock may accelerate or decelerate, resulting in desynchronization, deterioration of well-being, and the development of chronopathological conditions, including an increased risk of cardiovascular and endocrine disorders, psychoemotional disturbances, and reduced work capacity. Therefore, chronomedicine addresses the application of knowledge about biorhythm patterns for the prevention, diagnosis, and treatment of human diseases. Monitoring of human biorhythms can be performed using various biological fluids (blood, urine, saliva), depending on the research objectives and laboratory capabilities.

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Большинство процессов в организме человека подчинено биоритмам, которые наследственно закреплены и являются важнейшими факторами естественного отбора и адаптации [1]. В настоящее время множество исследований сфокусированы на изучении влияния биоритмов на организм [2–6]. Особенно важно учитывать исследования в области биоритмологии в профессиях, связанных с круглосуточной работой и ночным трудом, для выявления периодов наибольшей поражаемости человека [7]. Циркадные ритмы являются основными для синхронизации всех физиологических процессов организма с внешней средой. Регуляция биоритмов опосредована центральными часами, расположенными в супрахиазматическом ядре (СХЯ) переднего гипоталамуса, и периферическими часами, расположенными в различных тканях и органах человека [1, 7]. Согласование биоритмов внутри организма и с ритмами внешней среды обеспечивает гомеостаз организма. Несоответствие данных ритмов может приводить к десинхронизации и в дальнейшем к возникновению метаболически ассоциированных заболеваний [7–9]. Гомеостаз и воспалительные реакции иммунной системы демонстрируют выраженные суточные колебания. Эти колебания обусловлены внутренними молекулярными часами клеток и факторами окружающей среды — светом, пищей или микробиотой. Рассогласование циркадных ритмов и их нарушение связаны с более высокой распространённостью/развитием нарушений сна, метаболических (например, ожирения и диабета 2-го типа), сердечно-сосудистых (например, гипертонии) заболеваний и расстройств настроения [10–12]. Проспективные исследования выявили нарушения циркадного поведения, включая снижение амплитуды активности и чрезмерную дневную сонливость, как предикторов нарушения когнитивных функций и нейродегенерации соответственно [8, 13]. В результате возрастает потребность в понимании того, играют ли циркадные часы причинную роль в патогенезе и нарушении молекулярных механизмов. Поскольку циркадные ритмы регулируют не только повседневные биологические процессы, но и их молекулярную основу, то такое понимание может быть полезным для разработки стратегий лечения вышеперечисленных заболеваний.

Цель исследования. Систематизация информации о биологических ритмах организма, их взаимосвязи с биохимическими показателями и способах мониторинга с использованием разных биологических жидкостей.

БИОРИТМЫ ЧЕЛОВЕКА

Биологические ритмы — это статистически достоверные изменения различных показателей физиологических процессов волнообразной формы для адаптации организма к внешним условиям [13].

Характерные черты ритмов: стремление к синхронизации и переустановке в соответствии с местным солнечным временем, временна́я согласованность и способность к автономному «ходу», упорядоченность во времени, способность к температурной компенсации [12, 13]. Существует несколько классификаций биоритмов: по длительности периода; по роду процесса, порождающего ритм (экзогенные, вызванные периодическим воздействием извне; эндогенные, обусловленные активными процессами в самом организме) [7]; по функции, которую выполняет ритм (ритмы сна, ритмы размножения и т.д.); по частотам колебаний (низко-, средне- и высокочастотные), а также сезонные, годичные и др. [14].

Самым известным и наиболее изученным является суточный ритм — циркадианный (циркадный). Для данного цикла характерен период около 24 ч, он напрямую связан с вращением Земли вокруг оси. Циркадные ритмы возникают под влиянием изменения длительности светового дня и вовлекают широкий спектр поведенческих, гормональных и биохимических процессов [15, 16]. Они включают в себя ритмы состояний и функций центральной нервной системы, систем анализаторов, фаз сердечного цикла и дыхания, лёгочной вентиляции и потребления кислорода, функции системы пищеварения, концентрации макро- и микроэлементов, суммарного содержания аминокислот, медиаторов, половых гормонов и гормонов нейроэндокринной системы [17, 18].

Инфрадианные ритмы делятся на циркасептанные, циркадисептанные, циркавигинтанные, циркатригинтанные и цирканнуальные (рис. 1). Инфрааннуальные ритмы достигают нескольких лет. К ультрадианной ритмике относят декасекундные ритмы (колебания пульса, дыхания, перистальтика кишечника), минутные (биоэлектрическая активность мышц, частота сердечных сокращений, дыхания), декаминутные (ритмы фаз ночного сна), околочасовые (синтез белка, ферментативная активность, секреция) и т.д. [19].

 

Рис. 1. Классификация биологических ритмов по продолжительности.

Fig. 1. Classification of biological rhythms by duration.

 

МЕХАНИЗМЫ РЕГУЛЯЦИИ ЦИРКАДИАННЫХ РИТМОВ

Основой регуляции циркадных ритмов является комплекс циркадных генов, регулирующих всю нашу активность в течение суток. Данные гены расположены в клетках СХЯ гипоталамуса, которое контролирует биоритмы всех систем органов, тканей и клеток организма и определяет время основных физиологических событий (пищеварения, сна и бодрствования, моторной активности и др.) [1, 19, 20]. Изучены молекулярно-генетические механизмы регуляции циркадных ритмов: часовые гены играют определяющую роль в работе как отдельных клеток, так и всего организма [21]. Так, концентрация белков CLOCK (ген циркадных локомоторных выходных циклов) и BMAL1 (ген мозгового и мышечного аналога ядерного транслокатора ариловых углеводородов) максимально увеличивается в ночное время [16, 17], при этом в утренние часы данные гены активируют транскрипцию и трансляцию генов периода (PER1-3) и криптохрома (CRY), концентрация которых в дневное время достигает максимума, подавляя активность BMAL1 и CLOCK (первая петля обратной связи) [1, 22]. Во второй петле обратной связи экспрессия BMAL1 подавляется генами REV-ERBα, REV-ERBβ (член суперсемейства ядерных рецепторов лиганд-регулируемых факторов транскрипции) и ROR (ретиноид-связанные орфанные рецепторы) [18]. REV-ERBα участвует в метаболизме липидов и глюкозы, термогенезе, дифференцировке адипоцитов и мышц, а также в биогенезе митохондрий.

ЦИРКАДНЫЕ КОЛЕБАНИЯ БИОХИМИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ ОРГАНИЗМА

На секрецию гормонов главным образом влияют наличие солнечного света, время суток и состояние сознания человека (сон и бодрствование). Важным посредником в регуляции биоритмов является мелатонин. Данный гормон синтезируется в эпифизе, является производным аминокислоты — триптофана и синтезируется из серотонина. Мелатонин влияет на работу как центральной нервной системы, так и периферической [23].

Кортизол ухудшает чувствительность к инсулину в ряде тканей, снижает поглощение глюкозы и способствует развитию инсулинорезистентности [1]. Максимальная концентрация кортизола наблюдается в интервале 07:00– 08:00 ч, минимальная — в интервале 02:00–04:00 [24].

Снижение чувствительности к инсулину в тёмное время суток определяется усилением секреции мелатонина, который передаёт сигнал из СХЯ в периферические часы. Мелатонин влияет на качество сна, а колебания его концентраций — на состояние бодрствования. Уровень мелатонина в организме человека чаще всего обратно пропорционален концентрации кортизола.

Мелатонин связан с гормоном серотонином, который модифицируется в шишковидной железе с образованием мелатонина [25, 26]. В светлое время суток ток импульса по симпатическим нервам, иннервирующим шишковидную железу, уменьшается, при этом концентрация мелатонина снижается, а серотонина повышается. В тёмное время суток, напротив, происходит активация этих нервных путей, повышается высвобождение норадреналина, что приводит к увеличению концентрации мелатонина и снижению серотонина. Существуют предположения о регуляции циркадных ритмов серотонинергическими нейронами [25, 27]. Секреция глюкагона в ночное время увеличивается (в противоположность инсулину), чтобы стимулировать глюкозу в печени и поддерживать её уровень.

Кроме того, нарушение циркадных ритмов организма влияет на выработку гормона лептина, который воздействует на термогенез, энергетический гомеостаз и скорость обмена веществ [28]. Секреция лептина происходит в адипоцитах и имеет рецепторы в гипоталамусе, максимальная концентрация приходится на ночное время, подавляя чувство голода.

Cоматотропин (гормон роста) оказывает большое влияние на процессы роста и развития. Он изменяется циклически, с максимальной секрецией в ночное время, в начале глубокого сна (0,02–0,06 МЕ/кг/сут). Отмечено снижение выработки гормона с возрастом, при ожирении, при физических упражнениях и употреблении белка [29, 30]. У женщин, как и у мужчин, максимум концентрации соматотропина отмечен ночью. Однако у женщин в течение дня присутствуют частые недискретные пики с более равномерной амплитудой, а у мужчин показаны более редкие дискретные импульсы в течение дня [31]. Некоторые авторы отмечают, что пики секреции данного гормона достигают через каждые 3–5 ч [32, 33].

Гормон кортикотропин-рилизинг и адренокортикотропный гормон достигают максимума секреции с утра, воздействуя на суточный ритм кортизола [34]. Симпатоадреналовая и ренин-ангиотензиновая системы к ночному времени снижают активность [14], что связано с подготовкой организма ко сну и активацией парасимпатического отдела нервной системы.

Пульсирующая секреция характерна для такого гормона, как пролактин. Секреция пролактина подчиняется циркадным суточным ритмам (во время ночного сна его уровень растёт и достигает максимума ближе к 24 ч), после пробуждения концентрация пролактина резко уменьшается, достигая минимума около полудня [35]. Известно, что уровень пролактина увеличивается при длительном отсутствии света [31].

Наиболее высокие уровни тестостерона, связанные с секрецией лютеинизирующего гормона, наблюдаются в утренние часы у мужчин. Фолликулостимулирующий и лютеинизирующий гормоны в целом характеризуются импульсной секрецией [34]. Пик тестостерона достигается в интервале 6:00–11:00 ч утра, а минимальный уровень приходится на 02:00–03:00 ч ночи [36, 37].

Грелин, лептин, инсулин регулируют аппетит в течение суток [38]. Так, уровень инсулина и кортизола у человека повышается в первой половине дня, в то время как уровень мелатонина, тиреотропного гормона (ТТГ), пролактина, лептина, гормона роста и фактора роста фибробластов 21 — во второй половине дня [24]. Во время бодрствования концентрация грелина уменьшается, однако во сне происходит повышение общего грелина. Также грелин повышается непосредственно перед приёмом пищи и с большой скоростью снижается после еды [39]. При вынужденном нарушении циркадного ритма наблюдаются снижение лептина, повышение постпрандиальной гликемии, инсулина, среднего артериального давления и изменение ритма секреции кортизола с максимумами пред сном и после пробуждения [34].

Циркадный ритм уровня лептина, гормона насыщения, характеризуется повышением в крови в ночной период и достигает своего максимума в утреннее время перед пробуждением.

Секреция инсулина и глюкагона регулируется циркадными часами: пик концентрации инсулина наблюдается в интервале 12:00–18:00 ч, минимум — в интервале 24:00–6:00 ч, тогда как секреция глюкагона ночью увеличивается [1, 40].

Гормоны щитовидной железы в большем количестве синтезируются в ночной период, что связано с особенностями терморегуляции организма [41]. Концентрация Т3 (трийодтиронина) и Т4 (тироксина) также подвержена суточным изменениям. Уровень гормонов щитовидной железы достигает высокого значения в утренние часы, а вечером снижается. Для концентрации ТТГ установлен максимум в ночные и ранние утренние часы (02:00–08:00 ч) и минимум — в интервале 16:00–20:00 ч [34]. Уровень Т3 также связан с колебаниями ТТГ, но имеет менее выраженную амплитуду [42].

Секреция катехоламинов увеличивается в дневные часы и уменьшается ночью. Циркадный ритм катехоламинов формируется под влиянием симпатического отдела нервной системы с участием ацетилхолина как стимулирующего нейромедиатора их активности [40]. Днём организм больше подвержен стрессовому фактору: чем стресса больше, тем выше будет уровень данных гормонов, а ночью, наоборот, происходит снижение, так как наблюдается минимальный уровень стресса [43].

Дофамин — хорошо известный модулятор циркадных ритмов в сетчатке глаза. В частности, циркадный выброс дофамина в сетчатке глаза позвоночных (который либо вырабатывается эндогенно в интерплексиформных, амакриновых клетках, либо в обеих типах клеток, в зависимости от вида) обеспечивает правильную адаптацию к свету и передачу световой информации в СХЯ через экспрессирующие меланопсин ipRGC (светочувствительная ганглиозная клетка сетчатки) [44]. Обнаружены суточные колебания выработки дофамина в СХЯ [45], что может свидетельствовать о том, что дофамин участвует в нейромодуляции циркадных ритмов СХЯ [46].

Суточные биоритмы содержания цитокинов в крови у здоровых людей характеризуются повышенным уровнем провоспалительных цитокинов в ночное время [47]. Противовоспалительные цитокины, такие как интерлейкин-10, активизируются после пробуждения и подавляют сон [48]. Таким образом, суточные биоритмы цитокинового спектра говорят о неодинаковом функциональном состоянии иммунной системы в разное время суток [49].

Критические взаимодействия между микробиотой и кишечным эпителием регулируются циркадными часами [50]. Фактически метаболизм синхронизирован с циклами сна и бодрствования и приёмом пищи. Недавние исследования выявили эпигенетический механизм, посредством которого кишечная микробиота вносит вклад в суточные метаболические циклы [51]. В тонком, но не в толстом, кишечнике микробиота вызывает колебания экспрессии метаболических генов, участвующих в транспорте питательных веществ и метаболизме липидов, посредством ритмических изменений активности гистондеацетилазы 3. Показано, что изменений в структуре и функции кишечной микробиоты достаточно для развития метаболического синдрома, воспаления и рака. Среди факторов образа жизни, связанных с метаболическим синдромом, всё чаще встречается нарушение циркадной системы — циркадная дисритмия. Нарушение циркадной системы может изменить сообщества микробиома, нарушить метаболизм хозяина, энергетический гомеостаз и стимулировать воспалительные процессы, что приводит к метаболическому синдрому [52].

Сезонные инфрадианные ритмы играют решающую роль в функциях организма, в частности, в метаболизме, воспроизводстве и иммунных реакциях [53]. Многие исследования показали сезонные колебания иммунитета и связанных с ним аналитов [54–56]: сезонные профили экспрессии более чем в 4000 мРНК, кодирующих белок, в лейкоцитах и жировой ткани; провоспалительные транскриптомные профили и повышенные уровни растворимых рецепторов интерлейкина-6 и С-реактивного белка в зимний сезон [54]. Кроме того, наблюдаются изменения в содержании аналитов, которые регулируют минеральный обмен костей, в частности витамина D, который находится под влиянием солнечного света. Интенсивность солнечного света неравномерна в глобальном масштабе и показывает изменения в зависимости от географических широт и времён года. В зависимости от интенсивности солнечного света уровни 25-гидроксивитамина D, кальция и паратиреоидного гормона колеблются в течение года. Концентрация 25-гидроксивитамина D выше летом и ниже зимой, в то время как уровень паратиреоидного гормона показывает противоположную тенденцию. В случае кальция повышенный уровень наблюдается осенью [57]. Уровень липидов в сыворотке/плазме крови также демонстрирует сезонные колебания [54]: уровни общего холестерина в сыворотке и холестерина ЛПНП повышаются зимой по сравнению с летом, но обратная ситуация наблюдается в отношении уровня холестерина ЛПВП.

Содержание микроэлементов и электролитов у здоровых людей стабильно и в 92% случаев не выходит за пределы циркадианного диапазона. Однако у большинства больных ишемической болезнью сердца со стенокардией напряжения выявляются статистически значимые изменения содержания микроэлементов, которые при этом являются инфрадианными. Так, инфрадианным колебаниям особенно подвержены ритмы экскреции Na, Cl, Mg, Cu, Zn, Cr и Cd. При этом было показано, что мезоры Na, Cl, P, Fe, Cu, Zn и V и амплитуды Cl, P, Fe, Cu, Zn больше, а Ca и Mg меньше, чем у здоровых лиц [58].

Для рН мочи характерны максимальные показатели в интервале 10:00–13:00 ч (рН >8,0) и минимальные в интервале 1:00–3:00 ч (рН <5,0). Следует обратить внимание, что именно в ночное время наиболее часто наблюдаются патологические сосудистые события (инфаркт или инсульт), что может быть взаимосвязано с максимально кислыми значениями рН мочи [59]. Максимальное выделение с мочой воды, солей органических кислот и продуктов белкового обмена происходит днём, независимо от режима питания.

ДЕСИНХРОНИЗАЦИИ БИОРИТМОВ

Циркадные часы контролируют циклы сна и бодрствования, физическую и умственную работоспособность, артериальное давление и температуру тела. При этом эндогенные биологические ритмы отличаются чрезвычайной устойчивостью, их синхронизация с внешними датчиками поддерживается адаптационной системой организма, что необходимо для его выживания. Десинхроноз биоритмов могут вызвать только достаточно резкие и значительные сбои ритмов внешнего синхронизатора [60, 61].

Соблюдение циркадных ритмов может предотвратить развитие многих заболеваний, таких как сердечно-сосудистые, патологии нервной системы и нарушения обменных процессов [62]. При этом у каждого органа есть свой пик активности и свой период восстановления сил. Если силы не восстанавливаются своевременно, то возникают нарушения в работе органов, которые испытывают повышенную нагрузку, что в дальнейшем может привести к заболеваниям [1]. В частности, увеличение массы тела, повышение риска ожирения, сердечно-сосудистые заболевания могут быть обусловлены нарушениями режима сна [38, 63]. Малая продолжительность и снижение качества сна способствуют нарушению метаболизма глюкозы, возникновению резистентности к инсулину, изменению активности лептина и грелина, каннабиноидов, тестостерона, кортизола и др. [64]. Сменная работа значимо повышает риск развития онкологических заболеваний [63], желудочно-кишечных дисфункций (в печени и кишечнике циркадные ритмы управляют синхронизацией гомеостаза глюкозы и липидов, метаболизма желчных кислот и ксенобиотиков, а также всасыванием питательных веществ, что делает эти системы особенно восприимчивыми к последствиям нарушенных ритмов) [1, 65–67], возникновения депрессии [64], шизофрении [68], бесплодия [60, 64], нарушения обмена веществ и остеопороза [24]. При нарушении биоритмов в эндокринной системе происходят значительные отклонения в системе синтеза тех или иных гормонов, что приводит к возникновению депрессии. Существует ряд гипотез, касающихся причин развития данного состояния. Моноаминовая гипотеза связывает депрессию с недостатком серотонина, норадреналина и дофамина. Хронобиологическая дополнила моноаминовую гипотезу и это привело к открытию и изучению нового направления исследований — мелатониновой гипотезе депрессий. Хронобиологическая гипотеза утверждает, что в основе развития данной патологии лежит нарушение внешних и внутренних биоритмов, а также нейробиологическая уязвимость и нарушение серотонинергической функции [69]. Кроме того, причинами депрессии могут являться несовпадение циркадных изменений температуры тела, кортизола, ТТГ, мелатонина, серотонина в крови при десинхронозе [70]. Остеопороз, как правило, связывают с нарушением гормонов гипоталамо-гипофизарной системы, работой щитовидной и паращитовидной железы, надпочечников [71].

Известно, что у женщин работа в ночные смены способствует нарушению овариально-менструального цикла, поскольку сбиваются циркадные ритмы для фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов, а также пролактина [72, 73]. Уменьшение длительности сна в пожилом возрасте, ухудшение его качества, нарушение цикла «сон–бодрствование» способствуют развитию дементных проявлений [74]. Сахарный диабет также может возникнуть вследствие нарушения ритма сна и бодрствования, так как нарушается секреция таких гормонов, как инсулин и глюкагон, и, как следствие, нарушается метаболизм глюкозы [1].

У людей с ночными сменами работы выше риск развития сердечно сосудистых заболеваний, в частности ишемической болезни сердца. Была доказана зависимость между повышенной смертностью у женского пола от острого инфаркта миокарда и сменной работой в ночной период времени. Кроме того, ухудшение состояния сосудов повышает риск развития инсульта и инфаркта миокарда, увеличивает смертность от данных заболеваний [75, 76]. Развитие инсульта связано с вегетативной дисритмией и несостоятельностью в работе центральной системы регуляции [77]. При нарушении биоритмов изменяется уровень выработки меланина, который обладает нейропротективным действием на головной мозг и защищает от инсульта [78], а также циркадные ритмы участвуют в регуляции воспалительных процессов и метаболизма, что может влиять на патологию артериосклероза и тромбоза [79].

Ритмы сна и бодрствования в значительной степени влияют на развитие аутоиммунных заболеваний и проявление их симптомов, например, утренняя скованность суставов при ревматоидном артрите [60, 80]. Снижение иммунитета связывают с биоритмологической организацией лимфоидной системы. При этом главным компонентом в развитии аутоиммунных заболеваний является нарушение процессов центральной дифференцировки Т-лимфоцитов. В ряде исследований показана связь риска возникновения онкологических заболеваний с нарушением режима сна за счёт изменения уровня продукции мелатонина: у женщин относительный риск рака молочной железы составил 1,1 (менее 6 ч сна), 1,0 (7–8 ч сна) и 0,28 (более 9 ч сна) [81]. У людей, работающих в ночные смены, выявлено повышение риска рака молочной железы, простаты и пищеварительной системы [82–85]. Таким образом, работа в ночное время может негативно влиять на состояние организма, нарушая циклы сна и бодрствования [86]. При этом происходит понижение секреции мелатонина [82], что, в свою очередь, может косвенно указывать на повышение риска развития опухолей.

ВИЗУАЛИЗАЦИЯ БИОРИТМОВ В БИОХИМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЯХ БИОЛОГИЧЕСКИХ ЖИДКОСТЕЙ

Кровь

Десинхронизация биоритмов отражается на всём организме человека, в том числе нарушения можно наблюдать по изменениям характеристик аналитов биологических жидкостей. Так, изучаются сезонные биоритмы системы крови у спортсменов. Показано, что концентрация белка плазмы статистически значимо увеличивалась от зимы к весне и снижалась летом и осенью. Также зимой и весной содержание креатина было стабильным, а летом и осенью достоверно уменьшалось. Летом и осенью наблюдается рост концентрация мочевины (максимум приходится на осень), а от зимы к весне отмечено понижение её содержания [87, 88]. Показано, что дефицит сывороточного витамина D и витамина D у детей и взрослых связан с проблемами со сном (более короткий сон) и ночными пробуждениями [89], а определение уровня мелатонина и кортизола в крови при диабетической ретинопатии свидетельствует о нарушении циркадной регуляции организма [90]. Нарушение целостности биоритмов организма человека может приводить к снижению уровня мелатонина в крови. Мелатонин является одним из самых мощных антиоксидантов, соединяется с активными формами кислорода, нейтрализуя свободные радикалы, и стимулирует различные антиоксидантные ферменты, такие как глутатионпероксидаза, глутатионредуктаза, супероксиддисмутаза и каталаза [91]. Отмечено, что активность исследуемых ферментов, а также концентрации мелатонина и глутатиона достигают пика в 2:00 ч ночи. Наибольшая активность этих ферментов и наибольшая концентрация глутатиона ночью, вероятнее всего, связаны с усилением процессов, приводящих к выведению свободных радикалов во время сна, что, в свою очередь, приводит к подавлению окислительного стресса в организме [91].

Слюна

Мелатонин можно определять не только в крови, но и в слюне человека. Он циркулирует в крови на уровне менее 3 пг/мл в течение дня и активно секретируется только ночью, достигая уровня приблизительно 100 пг/мл [92]. В результате связывания с белками плазмы свободный мелатонин появляется в слюне в концентрации, составляющей приблизительно одну треть от концентрации в плазме. Именно поэтому важно учитывать время сбора биологического материала для анализа. Антиоксидантные свойства слюны могут меняться в течение суток. Результаты показали, что концентрации глутатиона и общей антиоксидантной активности в слюне к вечеру были значительно выше, чем с утра, в то время как уровень малонового диальдегида снижался [93]. В слюне людей с заболеваниями пародонта не было отмечено повышения антиоксидантной активности к вечеру. Изучена околосуточная динамики электролитного состава слюны у мужчин и женщин. Экспериментально установлено, что в дневное время значение Na/K-коэффициента не превышает среднего значения. Выявленные особенности динамики Na/K обусловлены снижением уровня натрия и повышением концентрации калия [94]. Отдельно изучены макро- и микроэлементный состав слюны детей. Акрофазы выделения кальция со слюной у детей во все возрастные периоды регистрируются в дневное время суток и только в возрасте шести лет — в вечернее время. Это свидетельствует о ритмичности обмена веществ в организме и его устойчивости [95]. Показано, что у здоровых женщин максимальная концентрация в слюне Al, B, Cd, Cu, Hg и Ni наблюдалась утром, а Cr, Fe, J, Se, Mn, Si и Zn — вечером [96].

Моча

Параметры рН мочи следуют суточным закономерностям [97]. Отмечены колебания рН мочи в течение дня: снижение рН возникает после обеда и к вечеру (минимальный рН ночью), затем происходит рост рН в ранние утренние часы, что подтверждает утренний «щелочной прилив», далее до обеда наблюдаются лишь небольшие изменения [59, 97]. Ритм мелатонина в эпифизе является эталонным маркёром для оценки циркадной фазы центрального циркадного водителя ритма в СХЯ. Мелатонин метаболизируется в основном в печени, причем 90% его выводится в виде 6-сульфатоксимелатонина (aMT6s). Уровень aMT6s в моче демонстрирует устойчивый и надёжный ритм, который тесно коррелирует с уровнем мелатонина в плазменном растворе, с задержкой около 2 ч в их относительных пиках. Измерение уровня aMT6s в моче имеет ряд преимуществ для оценки циркадной фазы [98]. Большая часть белка в моче выделяется в дневное время, что объясняется воздействием на интенсивность клубочковой фильтрации активного движения и вертикального положения тела [59]. Суточная вариабельность белка в моче является простым способом прогнозирования нефротических заболеваний и высокочувствительным инструментом скрининга для выявления пациентов, которым следует пройти дополнительную комплексную оценку риска [99]. Так, X. Chen и соавт. [99] предложили соотношение уровня альбумина и креатинина в разовой порции мочи (UACR). Для измерения и расчёта суточной динамики UACR у каждого пациента в течение двух дней собирали образцы мочи в 7:00 ч (до завтрака) и 19:00 (после ужина) и рассчитывали показатель как (UACR19:00–UACR7:00)/UACR7:00. Пациентам с идиопатической мембранозной нефропатией при частоте суточных вариаций UACR больше 58,5% потребовалось в среднем 6,0 мес. для достижения полного или частичного ответа на лечение, тогда как при UACR 58,5% и менее потребовалось 23,5 мес.

Лимфа

Циркадианные ритмы имеют чрезвычайную значимость в регуляции функций клеточного звена лимфоидной системы [100]. На протяжении суток меняются метаболический статус, субпопуляционный состав клеточных элементов центральных и периферических лимфоидных органов, пролиферация лимфоидных клеток и продукция ими цитокинов [100]. Приток лимфоцитов в лимфатические узлы достигает пика ночью, а днём клетки покидают ткани, что приводит к сильным колебаниям количества лимфоцитов в лимфатических узлах и эфферентной лимфатической жидкости [101]. Показано, что время суток иммунизации имеет решающее значение для адаптивных иммунных реакций, возникающих спустя несколько недель [102]. Сравнение эффектов ночного сна и 24-часового бодрствования позволяет предположить, что сон способствует экстравазации Т-клеток и их возможному перераспределению в лимфатических узлах [103]. Установлено избирательное усиливающее влияние сна на цитокины, способствующие взаимодействию между антигенпрезентирующими клетками и Т-хелперами, например интерлейкином-12 [103]. Количество «стрессовых лейкоцитов», таких как нейтрофилы, естественные киллеры и высокодифференцированные цитотоксические Т-клетки, в крови меняется в соответствии с ритмом с дневным пиком [104]. Активация β2-адренергического рецептора, экспрессируемого на лимфоцитах, усиливает сигналы, передаваемые через определённый набор хемокиновых рецепторов, и, следовательно, препятствует выходу лимфоцитов из лимфатических узлов. Этот механизм участвует в суточных колебаниях адаптивных иммунных реакций и прогрессировании воспалительных заболеваний [105].

Спинно-мозговая жидкость

Спинно-мозговая жидкость содержит биомаркёры циркадной ритмичности и играет ключевую роль в передаче сигналов от биологических часов к целевым тканям мозга [106]. Выработка [107], состав [108] и глимфатический клиренс/распределение спинно-мозговой жидкости существенно меняются в течение суток [109]. Глиальная система представляет собой сеть периваскулярных пространств, которые способствуют перемещению спинно-мозговой жидкости в головной мозг и выведению продуктов метаболизма. Распределение спинно-мозговой жидкости находится под циркадным контролем и поддерживается водным каналом аквапорина-4 [109]. Предложены новые механизмы того, как движение жидкости между мозгом и периферией может действовать в качестве синхронизатора, изучая основные пути передачи сигналов через интерстициальную жидкость (жидкость, окружающая клетки во внеклеточном пространстве ткани) в организме и уделяя особое внимание циркадной регуляции глимфатической и лимфатической систем [110].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Целостность циркадных часов и их синхронизация с клеточными процессами имеют решающее значение для здоровья человека. В последние десятилетия во всех отношениях изменились условия жизни, труда и отдыха, что зачастую приводит к нарушениям и сбою биологических ритмов и десинхронизации. При этом ухудшается самочувствие, понижается работоспособность, снижается качество жизни, а также возникают хронопатологиии, которые могут приводить к метаболическим нарушениям, таким как сахарный диабет, ожирение, сердечно-сосудистые заболевания, психоэмоциональные нарушения и др. Именно поэтому хрономедицина ставит перед собой актуальные вопросы возможности использования знаний о закономерностях биоритмов для профилактики, диагностики и лечения заболеваний человека. Показано, что мониторинг биоритмов возможен по ряду биологических жидкостей в соответствии с поставленными задачами и лабораторными возможностями.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. А.В. Анучина — сбор и анализ литературных источников, написание текста; Е.А. Сарф — сбор и анализ литературных источников, написание текста; Л.В. Бельская — сбор и анализ литературных источников, редактирование статьи. Все авторы одобрили рукопись (версию для публикации), а также согласились нести ответственность за все аспекты работы, гарантируя надлежащее рассмотрение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью любой её части.

Источники финансирования. Отсутствуют.

Раскрытие интересов. Авторы заявляют об отсутствии отношений, деятельности и интересов за последние три года, связанных с третьими лицами (коммерческими и некоммерческими), интересы которых могут быть затронуты содержанием статьи.

Оригинальность. При создании настоящей работы авторы не использовали ранее опубликованные сведения (текст, иллюстрации, данные).

Доступ к данным. Авторы сообщают, что все данные представлены в статье и/или приложениях к ней.

Генеративный искусственный интеллект. При создании настоящей статьи технологии генеративного искусственного интеллекта не использовали.

Рассмотрение и рецензирование. Настоящая работа подана в журнал в инициативном порядке и рассмотрена по обычной процедуре. В рецензировании участвовали два внешних рецензента, член редакционной коллегии и научный редактор издания.

ADDITIONAL INFORMATION

Author сontributions: A.V. Anuchina: collection and analysis of literary sources, writing the text; E.A. Sarf: collection and analysis of literary sources, writing the text; L.V. Belskaya: collection and analysis of literary sources, editing the article. All authors approved the manuscript (the version for publication), and also agreed to be accountable for all aspects of the work, ensuring proper consideration and resolution of questions related to the accuracy and integrity of any part of it.

Funding sources: No funding.

Disclosure of interests: The authors have no relationships, activities, or interests for the last three years related to for-profit or not-for-profit third parties whose interests may be affected by the content of the article.

Statement of originality: No previously published material (text, images, or data) was used in this work.

Data availability statement: The editorial policy regarding data sharing does not apply to this work, as no new data was collected or created.

Generative AI: No generative artificial intelligence technologies were used to prepare this article.

Provenance and peer-review: This paper was submitted unsolicited and reviewed following the standard procedure. The peer review process involved two external reviewers, a member of the editorial board, and the in-house scientific editor.

×

About the authors

A. V. Anuchina

Omsk State Pedagogical University

Email: the-first157@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0008-0501-0570
SPIN-code: 6150-3110
Omsk

E. A. Sarf

Omsk State Pedagogical University

Email: sarf_ea@omgpu.ru
ORCID iD: 0000-0003-4918-6937
SPIN-code: 9161-0264
Russian Federation, Omsk

L. V. Bel'skaya

Omsk State Pedagogical University

Author for correspondence.
Email: belskaya@omgpu.ru
ORCID iD: 0000-0002-6147-4854
SPIN-code: 4189-7899

Cand. Sci. (Chemistry)

Russian Federation, Omsk

References

  1. Misnikova IV, Zoloeva DE. The influence of circadian rhythms on carbohydrate metabolism in health and in diabetes mellitus. Diabetes Mellitus. 2025;28(4):367–375. doi: 10.14341/DM13241 EDN: GRADBW
  2. Chaulin AM, Duplyakov DV. High-sensitivity cardiac troponins: circadian rhythms. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2021;20(1):82–88. doi: 10.15829/1728-8800-2021-2639 EDN: JKHOIP
  3. Avetisian GR, Anichkov DA, Klimenko AA, et al. Heart rate variability parameters in patients with systemic sclerosis: association with disease characteristics and therapy. Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2025;21(3):264–274. doi: 10.20996/1819-6446-2025-3193 EDN: VLAHOA
  4. Subbotina AA, Dolgikh OV. Polymorphism of genes of circadian rhythms in employees of a continuous production enterprise with a shift work schedule. Russian Journal of Occupational Health and Industrial Ecology. 2023;63(4):270–274. doi: 10.31089/1026-9428-2023-63-4-270-274 EDN: NBMOVG
  5. Yamanaka Y. Basic concepts and unique features of human circadian rhythms: implications for human health. Nutr Rev. 2020;78(12 Suppl 2):91–96. doi: 10.1093/nutrit/nuaa072
  6. Lane JM, Qian J, Mignot E, et al. Genetics of circadian rhythms and sleep in human health and disease. Nat Rev Genet. 2023;24(1):4–20. doi: 10.1038/s41576-022-00519-z
  7. Malozemov OYu, Malozemova II. Biorhythmology. Moscow: Direct-Media; 2023. 152 р. (In Russ.) EDN: PFUMHK
  8. Du NH, Brown SA. Measuring circadian rhythms in human cells. Methods Mol Biol. 2021;2130:53–67. doi: 10.1007/978-1-0716-0381-9_4
  9. Tofani GSS, Leigh SJ, Gheorghe CE, et al. Gut microbiota regulates stress responsivity via the circadian system. Cell Metab. 2025;37(1):138–153.e5. doi: 10.1016/j.cmet.2024.10.003
  10. Buxton OM, Cain SW, O’Connor SP, et al. Adverse metabolic consequences in humans of prolonged sleep restriction combined with circadian disruption. Sci Transl Med. 2012;4(129):129ra43. doi: 10.1126/scitranslmed.3003200
  11. Mattis J, Sehgal A. Circadian rhythms, sleep, and disorders of aging. Trends Endocrinol Metab. 2016;27(4):192–203. doi: 10.1016/j.tem.2016.02.003
  12. Hood S, Amir S. Neurodegeneration and the circadian clock. Front Aging Neurosci. 2017;9:170. doi: 10.3389/fnagi.2017.00170
  13. Tranah GJ, Blackwell T, Stone KL, et al. Circadian activity rhythms and risk of incident dementia and mild cognitive impairment in older women. Ann Neurol. 2011;70(5):722–732. doi: 10.1002/ana.22468
  14. Semak IV, Kulchitsky VA. Physiological and biochemical mechanisms of regulation of circadian rhythms. Proceedings of the Belarusian State University. 2007;2(1):17–37. (In Russ.) EDN: UWJCAA
  15. Bhadra U, Thakkar N, Das P, Pal Bhadra M. Evolution of circadian rhythms: from bacteria to human. Sleep Med. 2017;35:49–61. doi: 10.1016/j.sleep.2017.04.008
  16. Smirnova KV, Chizhova ND, Gerasimova EV, et al. Molecular and genetic mechanisms of circadian rhythm regulation and their role in psychopathologies. Russian Journal of Physiology. 2023;109(11):1522–1546. doi: 10.31857/S0869813923110109 EDN: GNPRKI
  17. Snezhitskiy VA, Pobivantseva NF. Circadian rhythms in cardiology practice. Journal of the Grodno State Medical University. 2013;(1):9–13. EDN: QAJUHR
  18. Fatima N, Rana S. Metabolic implications of circadian disruption. Pflugers Arch. 2020;472(5):513–526. doi: 10.1007/s00424-020-02381-6
  19. Kanarskii MM, Nekrasovaa JYu, Kurova NA, Redkin IV. Mechanisms of circadian rhythms regulation in human. Fiziologiya Cheloveka. 2022;48(3):107–119. doi: 10.31857/S0131164622020096 EDN: FVQXGQ
  20. Rijo-Ferreira F, Takahashi JS. Genomics of circadian rhythms in health and disease. Genome Med. 2019;11(1):82. doi: 10.1186/s13073-019-0704-0
  21. Adeola HA, Papagerakis S, Papagerakis P. Systems biology approaches and precision oral health: a circadian clock perspective. Front Physiol. 2019;10:399. doi: 10.3389/fphys.2019.00399
  22. Vieira E, Merino B, Quesada I. Role of the clock gene Rev-erbα in metabolism and in the endocrine pancreas. Diabetes Obes Metab. 2015;17 Suppl 1:106–114. doi: 10.1111/dom.12522
  23. Eremenko II, Ponomarev VE, Vysotskaya IV, et al. Melatonin, circadian rhythms and breast cancer. Tumors of Female Reproductive System. 2022;18(4):14–25. doi: 10.17650/1994-4098-2022-18-4-14-25 EDN: MHCMFE
  24. Ilnitski AN, Ivko OМ, Trofimova SV, et al. Biological age reversal by correcting circadian rhythms. Current Problems of Health Care and Medical Statistics. 2024;(3):377–388. doi: 10.24412/2312-2935-2024-3-377-388 EDN: RQVCVX
  25. Karkusova MD. Biological effects of serotonin (review article). Journal of New Medical Technologies, eEdition. 2022;16(6):133–139. doi: 10.24412/2075-4094-2022-6-3-12 EDN: GCJVIO
  26. Liu T, Borjigin J. Relationship between nocturnal serotonin surge and melatonin onset in rodent pineal gland. J Circadian Rhythms. 2006;4:12. doi: 10.1186/1740-3391-4-12
  27. Francescangeli J, Karamchandani K, Powell M, Bonavia A. The serotonin syndrome: from molecu lar mechanisms to clinical practice. Int J Mol Sci. 2019;20(9):2288. doi: 10.3390/ijms20092288
  28. Serin Y, Acar Tek N. Effect of circadian rhythm on metabolic processes and the regulation of energy balance. Ann Nutr Metab. 2019;74(4):322–330. doi: 10.1159/000500071
  29. Tuaeva MS, Ulyanovskaya SA, Dianov OA, Bazhenov DV. Iinfluence of growth hormone on the formation of the structures of the maxillofacial region and skull. Modern Problems of Science and Education. 2020;(5):126. doi: 10.17513/spno.30203 EDN: AEEFRV
  30. Zaffanello M, Pietrobelli A, Cavarzere P, et al. Complex relationship between growth hormone and sleep in children: insights, discrepancies, and implications. Front Endocrinol (Lausanne). 2024;14:1332114. doi: 10.3389/fendo.2023.1332114
  31. Misnikova IV. The connection of neuroendocrine diseases with sleep disorders. Focus. Endocrinology. 2023;4(4):27–33. doi: 10.15829/2713-0177-2023-4-24 EDN: VFDDDP
  32. Ametov AS. Selected lectures on endocrinology. Moscow: Medical Information Agency Publishing House; 2016. 720 р. (In Russ.) EDN: YXDUXP
  33. Gitun TV. Diagnostic Handbook of an Endocrinologist. Moscow: AST; 2007. 604 р. (In Russ.) EDN: QLOUCB
  34. Strueva NV, Poluektov MG, Saveleva LV, Melnichenko GA. Obesity and sleep. Obesity and Metabolism. 2013;10(3):11–18. EDN: RDQWDN
  35. Ilovayskaya IA. Modern approach to diagnostics and treatment of pathological hyperprolactinemia. Bulletin of the East Siberian Scientific Center SB RAMS. 2012;(3-1):127–134. EDN: PCJPGR
  36. Kuzmenko AV, Kuzmenko VV, Gyaurgiev TA, Barannikov II. Chronobiological status of patients with chronic prostatitis and prostate adenoma. System Analysis and Management in Biomedical Systems. 2017;16(3):513–516. EDN: ZMQXEJ
  37. Kuzmenko AV, Kuzmenko VV, Gyaurgiev TA. Chronobiological approach to managing an exacerbation of chronic recurrent bacterial cystite. Urologiia. 2017;(2):60–65. doi: 10.18565/urol.2017.2.60-65 EDN: YQGBKR
  38. Berdina ON, Madaeva IM., Rychkova LV. Obesity and circadian cycle of sleep and wakefulness: common points and prospects of therapy. Acta Biomedica Scientifica. 2020;5(1):21–30. doi: 10.29413/ABS.2020-5.1.3 EDN: NPBGUN
  39. Romantsova TI, Volkova GE. Leptin and ghrelin: antagonism and interaction in the regulation of energy metabolism. Obesity and Metabolism. 2005;2(2):2–9. (In Russ.) EDN: OPIDEZ
  40. Kitсyshin VP, Salukhov VV, Demidova TA, Sardinov RT. Circadian model of carbohydrate metabolism regulation in normal. Consilium Medicum. 2016;18(4):38–42. EDN: WFUZHF
  41. Chernysheva MP. Circadian oscillators and hormones. Tsitologiya. 2013;55(11):761–777. EDN: REQTPX
  42. Tsareva YuO, Sokolov IМ, Aristarin MA. Thyroid function and its bioritmic changes in ischemic heart desease and atrial fibrillation. Modern Problems of Science and Education. 2015;(1-1):1371. EDN: VIEXUD
  43. Tokarev AR, Khadartsev AA. Hardware-program method of detection of the professional stress and possibility of its correction by the method of transcranial electrostemulation (brief report). Journal of New Medical Technologies, eEdition. 2017;4:226–232. doi: 10.12737/article_5a38d3425cbed3.24947719 EDN: ZXIBHP
  44. Korshunov KS, Blakemore LJ, Trombley PQ. Dopamine: a modulator of circadian rhythms in the central nervous system. Front Cell Neurosci. 2017;11:91. doi: 10.3389/fncel.2017.00091
  45. Corthell JT, Stathopoulos AM, Watson CC, et al. Olfactory bulb monoamine concentrations vary with time of day. Neuroscience. 2013;247:234–241. doi: 10.1016/j.neuroscience.2013.05.040
  46. Mendoza J, Challet E. Circadian insights into dopamine mechanisms. Neuroscience. 2014;282:230–242. doi: 10.1016/j.neuroscience.2014.07.081
  47. Trufakin VA, Shurlygina AV. Cytokines and biological rhythms. Medical Immunology. 2001;3(4):477–486. EDN: JUASDT
  48. Radaeva OA, Kostina YuA, Solodovnicova GA, et al. Circadian rhythms for cytokines. Modern Problems of Science and Education. 2023;(4):144. doi: 10.17513/spno.32778 EDN: WEUMHD
  49. Troshina EA. The role of cytokines in the processes of adaptive integration of immune and neuroendocrine reactions of the human body. Problems of Endocrinology. 2021;67(2):4–9. doi: 10.14341/probl12744 EDN: BNWHNN
  50. Waggoner SN. Circadian rhythms in immunity. Curr Allergy Asthma Rep. 2020;20(1):2. doi: 10.1007/s11882-020-0896-9
  51. Kuang Z, Wang Y, Li Y, et al. The intestinal microbiota programs diurnal rhythms in host metabolism through histone deacetylase 3. Science. 2019;365(6460):1428–1434. doi: 10.1126/science.aaw3134
  52. Bishehsari F, Voigt RM, Keshavarzian A. Circadian rhythms and the gut microbiota: from the metabolic syndrome to cancer. Nat Rev Endocrinol. 2020;16(12):731–739. doi: 10.1038/s41574-020-00427-4
  53. Korf HW. Signaling pathways to and from the hypophysial pars tuberalis, an important center for the control of seasonal rhythms. Gen Comp Endocrinol. 2018;258:236–243. doi: 10.1016/j.ygcen.2017.05.011
  54. Coskun A, Zarepour A, Zarrabi A. Physiological rhythms and biological variation of biomolecules: the road to personalized laboratory medicine. Int J Mol Sci. 2023;24(7):6275. doi: 10.3390/ijms24076275
  55. Dopico XC, Evangelou M, Ferreira RC, et al. Widespread seasonal gene expression reveals annual differences in human immunity and physiology. Nat Commun. 2015;6:7000. doi: 10.1038/ncomms8000
  56. Pierre K, Schlesinger N, Androulakis IP. The role of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in modulating seasonal changes in immunity. Physiol Genomics. 2016;48(10):719–738. doi: 10.1152/physiolgenomics.00006.2016
  57. Nevo-Shor A, Kogan S, Joshua BZ, et al. Seasonal changes in serum calcium, PTH and vitamin D levels in patients with primary hyperparathyroidism. Bone. 2016;89:59–63. doi: 10.1016/j.bone.2016.05.012
  58. Chibisov SM, Ovchinnikova LK, Babayan LA. The chronostructure of circadian rhytm of electrolytes and trace elements in patients with cardio-vascular pathology and in experiment. RUDN Journal of Medicine. 2000;(2):21–24. EDN: IJETUJ
  59. Tatevosyan AS, Bykov IM, Gubareva DA. Metabolic influence on circadian oscillations рH and EH in urine and saliva. Innovative Medicine of Kuban. 2022;7(4):82–89. doi: 10.35401/2541-9897-2022-25-4-82-89 EDN: WSKYLZ
  60. Preußner M, Heyd F. Post-transcriptional control of the mammalian circadian clock: implications for health and disease. Pflugers Arch. 2016;468(6):983–991. doi: 10.1007/s00424-016-1820-y
  61. Komarov FI, Rapoport SI, Breus TK, Chibisov SM. Desynchronization of biological rhythms in response to environmental factors. Clinical Medicine. 2017;95(6):502–512. doi: 10.18821/002321492017956502512 EDN: ZHKOMV
  62. Xin M, Bi F, Wang C, et al. The circadian rhythm: A new target of natural products that can protect against diseases of the metabolic system, cardiovascular system, and nervous system. J Adv Res. 2025;69:495–514. doi: 10.1016/j.jare.2024.04.005
  63. Miro C, Docimo A, Barrea L, et al. “Time” for obesity-related cancer: The role of the circadian rhythm in cancer pathogenesis and treatment. Semin Cancer Biol. 2023;91:99–109. doi: 10.1016/j.semcancer.2023.03.003
  64. Sheikh BA, Aarif A, Bilal M, et al. Melatonin and health: Insights of melatonin action, biological functions, and associated disorders. Cell Mol Neurobiol. 2023;43(6):2437–2458. doi: 10.1007/s10571-023-01324-w
  65. Waddell H, Stevenson TJ, Mole DJ. The role of the circadian rhythms in critical illness with a focus on acute pancreatitis. Heliyon. 2023;9(4):e15335. doi: 10.1016/j.heliyon.2023.e15335
  66. Ferrell JM. Circadian rhythms and inflammatory diseases of the liver and gut. Liver Res. 2023;7(3):196–206. doi: 10.1016/j.livres.2023.08.004
  67. Bialiauski AV, Pashinskaya ЕS, Pabiarzhyn VV. The role of the circadian system in maintaining homeostasis of the mammalian organism (literature review). Vitebsk Medical Journal. 2022;21(5):33–44. doi: 10.22263/2312-4156.2022.5.33 EDN: MATSAD
  68. Boiko DI, Chopra H, Bilal M, et al. Schizophrenia and disruption of circadian rhythms: An overview of genetic, metabolic and clinical signs. Schizophr Res. 2024;264:58–70. doi: 10.1016/j.schres.2023.12.002
  69. Strelnik SN. Ecological and endogenic components in biorhythms regulation at depressive frustration: melatonin hypothesis. Izvestia of RAS SamSC. 2009;11(1-5):1043–1046. EDN: MCLBCL
  70. Poluektov MG, Khadzhaeva PM. Biological rhythm disturbances in depression. Medical Alphabet. 2019;2(19):5–10. doi: 10.33667/2078-5631-2019-2-19(394)-5-10 EDN: UUEVYH
  71. Shiraliyev OK, Mamedov TF, Gaghiyeva ZhI. Hormones and osteoporosis. Problems of Endocrinology. 1994;40(3):49–52. doi: 10.14341/probl12019
  72. Sciarra F, Franceschini E, Campolo F, et al. Disruption of circadian rhythms: a crucial factor in the etiology of infertility. Int J Mol Sci. 2020;21(11):3943. doi: 10.3390/ijms21113943
  73. Romantsova TI. Reproduction and energy balance: the integrative role of prolactin. Obesity and Metabolism. 2014;11(1):5–18. doi: 10.14341/OMET201415-18 EDN: SFBFAF
  74. Volobuev A, Romanchuk P, Davydkin I. Some aspects of brain function during sleep in older age groups. Vrach. 2021;32(6):13–16. doi: 10.29296/25877305-2021-06-03 EDN: HMMVUD
  75. Ruan W, Yuan X, Eltzschig HK. Circadian rhythm as a therapeutic target. Nat Rev Drug Discov. 2021;20(4):287–307. doi: 10.1038/s41573-020-00109-w
  76. Atkov OYu, Gorokhova SG. Circadian genes and circulatory system. Russian Cardiology Bulletin. 2019;14(2):36–42. doi: 10.17116/Cardiobulletin20191402136 EDN: DMDQSJ
  77. Naumov SS. Chronobiology of stroke: the importance of daily periodism. Medical News of the North Caucasus. 2009;16(4):76–80. (In Russ.) EDN: MWOAQZ
  78. Arushanyan EB. Protective capabilities of the pineal hormone melatonin in cerebral circulation disorders. Medical News of the North Caucasus. 2009;15(3):76–81. EDN: MWOAKL
  79. Man AWC, Li H, Xia N. Circadian rhythm: potential therapeutic target for atherosclerosis and thrombosis. Int J Mol Sci. 2021;22(2):676. doi: 10.3390/ijms22020676
  80. Wu YJ, Zhang SY, Chen HY, et al. Circadian clock: a regulator of immunity in autoimmune diseases. Immun Inflamm Dis. 2025;13(9):e70246. doi: 10.1002/iid3.70246
  81. Anisimov VN, Vinogradova IA, Bukalev AV, et al. The light desynchronization and the risk of cancer in humans: the state of the problem. Problems in Oncology. 2013;59(3):302–313. EDN: RCBJBT
  82. Kireeva GS, Gubareva EA, Maydin MA, et al. Review of research on the relationship between circadian rhythms and carcinogenesis using animalmodels. Siberian Journal of Oncology. 2021;20(3):134–143. doi: 10.21294/1814-4861-2021-20-3-134-143 EDN: OEDKQQ
  83. Liu W, Zhou Z, Dong D, et al. Sex differences in the association between night shift work and the risk of cancers: a meta-analysis of 57 articles. Dis Markers. 2018;2018:7925219. doi: 10.1155/2018/7925219
  84. Pence ST, Chesnut GT, Shafi AA. Time matters: importance of circadian rhythms, disruption, and chronotherapy in urologic malignancies. Urology. 2023;175:6–12. doi: 10.1016/j.urology.2023.01.009
  85. Erren TC, Morfeld P. Circadian epidemiology: Structuring circadian causes of disease and practical implications. Chronobiol Int. 2024;41(1):38–52. doi: 10.1080/07420528.2023.2288219
  86. Boivin DB, Boudreau P. Impacts of shift work on sleep and circadian rhythms. Pathol Biol (Paris). 2014;62(5):292–301. doi: 10.1016/j. patbio.2014.08.001
  87. Erlich VV. Seasonal biorhythms of system of blood, exchange processes, functions of the stomach and hepatic tests at runners on average distances. Vestnik Yuzhno-Uralskogo gosudarstvennogo universiteta. Seriya «Obrazovanie, zdravookhranenie, fizicheskaya kultura». 2013;13(2):36–41. EDN: QJANGZ
  88. Korableva YuB, Ushakov AS, Cherepov EA, et al. Special functional systems of the body in cyclic sports. Human. Sport. Medicine. 2025;25(2):24–33. doi: 10.14529/hsm250203 EDN: UWBZTA
  89. Arabi A, Nasrallah D, Mohsen S, et al. Association between serum vitamin D status and circadian syndrome: a cross-sectional study. Nutrients. 2024;16(13):2111. doi: 10.3390/nu16132111
  90. Reutrakul S, Park JC, McAnany JJ, et al. Dysregulated 24 h melatonin secretion associated with intrinsically photosensitive retinal ganglion cell function in diabetic retinopathy: a cross-sectional study. Diabetologia. 2024;67(6):1114–1121. doi: 10.1007/s00125-024-06118-3
  91. Budkowska M, Cecerska-Heryć E, Marcinowska Z, et al. The influence of circadian rhythm on the activity of oxidative stress enzymes. Int J Mol Sci. 2022;23(22):14275. doi: 10.3390/ijms232214275
  92. Kennaway DJ. The appropriate and inappropriate uses of saliva melatonin measurements. Chronobiol Int. 2024;41(11):1351–1364. doi: 10.1080/07420528.2024.2428197
  93. Diab R, Choufani A, Dagher J, et al. The influence of circadian rhythm on the antioxidant capacity of saliva in periodontal diseases. Cureus. 2024;16(3):e56174. doi: 10.7759/cureus.56174
  94. Bel’skaya LV, Sarf EA, Kosenok VK, Massard Zh. Chronophysiological features of the normal electrolyte composition of human saliva. Ekologiya cheloveka (Human Ecology). 2018;25(5):28–32. doi: 10.33396/1728-0869-2018-5-28-32 EDN: XNZLAT
  95. Mandrov SI, Zhdanova LA, Shishova AV, et al. Features of the circadian rhythms of macro- and microelements in the saliva of healthy children. Journal of New Medical Technologies. 2025;32(2):57–61. doi: 10.24412/1609-2163-2025-2-57-61 EDN: CTNOLI
  96. Bryunin DV. Daily dynamics salivary trace elements in patients with uterine myoma. RUDN Journal of Medicine. 2012;(S7):56–57. EDN: RCACZX
  97. Pizzorno J. Acidosis: An old idea validated by new research. Integr Med (Encinitas). 2015;14(1):8–12.
  98. St Hilaire MA, Lockley SW. Measuring urinary 6-sulphatoxymelatonin in humans. Methods Mol Biol. 2022;2550:21–28. doi: 10.1007/978-1-0716-2593-4_4
  99. Chen X, Zhang Y, Yan L, et al. Urine albumin-to-creatinine ratio diurnal variation rate predicts outcomes in idiopathic membranous nephropathy. Clin Exp Nephrol. 2024;28(5):409–420. doi: 10.1007/s10157-023-02444-9
  100. Trufakin VA, Shurlygina AV, Michurina SV. Lymphoid system — circadian temporal organization and desynchronosis. Siberian Scientific Medical Journal. 2012;32(1):5–12. EDN: OPUFHD
  101. Druzd D, Matveeva O, Ince L, et al. Lymphocyte circadian clocks control lymph node trafficking and adaptive immune responses. Immunity. 2017;46(1):120–132. doi: 10.1016/j.immuni.2016.12.011
  102. Ince LM, Barnoud C, Lutes LK, et al. Influence of circadian clocks on adaptive immunity and vaccination responses. Nat Commun. 2023;14(1):476. doi: 10.1038/s41467-023-35979-2
  103. Besedovsky L, Lange T, Born J. Sleep and immune function. Pflugers Arch. 2012;463(1):121–137. doi: 10.1007/s00424-011-1044-0
  104. Lange T, Luebber F, Grasshoff H, Besedovsky L. The contribution of sleep to the neuroendocrine regulation of rhythms in human leukocyte traffic. Semin Immunopathol. 2022;44(2):239–254. doi: 10.1007/s00281-021-00904-6
  105. Nakai A, Suzuki K. Adrenergic control of lymphocyte trafficking and adaptive immune responses. Neurochem Int. 2019;130:104320. doi: 10.1016/j.neuint.2018.10.017
  106. Vizcarra VS, Fame RM, Hablitz LM. Circadian mechanisms in brain fluid biology. Circ Res. 2024;134(6):711–726. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.123.323516
  107. Steffensen AB, Edelbo BL, Barbuskaite D, et al. Nocturnal increase in cerebrospinal fluid secretion as a circadian regulator of intracranial pressure. Fluids Barriers CNS. 2023;20:49. doi: 10.1186/s12987-023-00451-2
  108. Freeman GM Jr., Herzog ED. Neuropeptides go the distance for circadian synchrony. Proc Natl Acad Sci USA. 2011;108(34):13883–13884. doi: 10.1073/pnas.1110844108
  109. Hablitz LM, Plá V, Giannetto M, et al. Circadian control of brain glymphatic and lymphatic fluid flow. Nat Commun. 2020;11(1):4411–4411. doi: 10.1038/s41467-020-18115-2
  110. Duyvesteyn E, Vizcarra VS, Waight E, et al. Biological fluid flows: signaling mediums for circadian timing. J Biol Rhythms. 2025;40(3):234–248. doi: 10.1177/07487304251323318

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Fig. 1. Classification of biological rhythms by duration.

Download (228KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2026 Eco-Vector

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 78166 от 20.03.2020.