Fetal hemoglobin as a marker of maladaptation in community-acquired pneumonia in the elderly: relationship with etiology and assessment of adaptive reserve

Full Text

 

ОБОСНОВАНИЕ

В контексте глобального старения населения внебольничная пневмония (ВП) у лиц гериатрического возраста представляет собой значимую медико-экологическую проблему. Высокая летальность, стертость клинической картины и склонность к осложненному течению являются отражением снижения адаптационного потенциала и сужения функционального резерва стареющего организма [1, 2]. В этих условиях возрастает ценность не только маркеров острой фазы воспаления, но и интегральных показателей, способных объективно отражать напряжение регуляторных систем и глубину дезадаптации.

Одним из перспективных кандидатов на роль такого индикатора является фетальный гемоглобин (HbF). В постнатальном периоде его синтез минимален, однако при состояниях, сопряженных с тяжелой гипоксией и системным стрессом, возможна реактивация его экспрессии в рамках так называемого стресс-эритропоэза [3, 4]. Системное воспаление при пневмонии создает условия для подобной реактивации. Однако особенности динамики HbF в зависимости от этиологии ВП у пожилых пациентов остаются неисследованными.

Цель исследования

 Провести сравнительный анализ динамики концентрации фетального гемоглобина у пациентов пожилого возраста с ВП бактериального и вирусного (SARS-CoV-2, вирус гриппа) генеза для оценки этиологической специфики адаптационного ответа.

 

МЕТОДЫ

Дизайн исследования

 Одноцентровое проспективное сравнительное наблюдение. Исследование одобрено локальным этическим комитетом, от всех участников получено информированное согласие.

Условия проведения исследования

Объектом нашего исследования являлись пациенты, госпитализированные в ГБУЗ АО ОИКБ г. Астрахани, в сроки от 2 до 6 дней от начала заболевания с предварительным диагнозом «внебольничная пневмония».

В исследование включены 85 пациентов в возрасте ≥60 лет с верифицированным диагнозом среднетяжелой ВП в период 2019-2023г.

 На основании этиологической верификации сформированы группы: I (БВП, n=30) — бактериальная пневмония (выделение S. pneumoniae, S. aureus, Ps. aeruginosa); II (КВП, n=30) — COVID-19-ассоциированная пневмония (ПЦР+ SARS-CoV-2); III (ГВП, n=25) — грипп-ассоциированная пневмония (ПЦР+ вируса гриппа А/В). Группу контроля (К, n=30) составили условно здоровые доноры.

 

Критерии соответствия (отбора)

Критерии включения:

 

1. Возраст ≥60 лет.

2. Верифицированный диагноз ВП средней степени тяжести.

3. Установленная этиология: для группы БВП — выделение типичного бактериального патогена (S. pneumoniae, S. aureus, H. influenzae и др.) из мокроты; для групп КВП и ГВП — положительный результат ПЦР на SARS-CoV-2 или вирус гриппа А/В соответственно из назофарингеального мазка.

4. Подписанное информированное согласие на участие.

 

Критерии исключения:

 

1. Тяжелая и крайне тяжелая ВП, требующая проведения ИВЛ на момент поступления.

2. Наличие гематологических онкологических заболеваний, гемоглобинопатий (серповидно-клеточная анемия, талассемия) или состояний, сопровождающихся хроническим гемолизом.

3. Приём препаратов, влияющих на синтез гемоглобина (гидроксимочевина и др.) в течение последних 3 месяцев.

 

Группа контроля была сформирована из условно здоровых доноров сопоставимого возраста (≥60 лет), не имевших признаков острых инфекционных или системных воспалительных заболеваний в течение 4 недель, предшествующих включению.

 

Описание критериев соответствия

Формирование репрезентативной и методологически строгой когорты пациентов было критически важно для достижения цели исследования — оценки этиологической специфичности адаптационного ответа, опосредованного фетальным гемоглобином (HbF). Отбор проводился в соответствии с предварительно установленным протоколом, направленным на минимизацию систематической ошибки и обеспечение гомогенности групп сравнения.

Забор венозной крови проводили в острый период (первые 24-48 ч госпитализации) и в день клинико-рентгенологического улучшения, соответствующего выписке. Динамическое наблюдение за больными включало общепринятые при пневмонии клинические, лабораторные и инструментально-функциональные методы. Всем пациентам выполнено бактериологическое исследование (посев мокроты) или вирусологическое исследование (мазок из полости носа и ротоглотки), выполненное с помощью ПЦР. Исследование всех собранных образцов гемолизатов эритроцитов на гемоглобин и фетальный гемоглобина производилось отсрочено в КДЛ Икрянинской ЦРБ, с помощью наборы для иммунохимического анализа этого белка по методу Манчини с чувствительностью теста 2-2,5 мг/л [13].

 

ЦЕЛЕВЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ ИССЛЕДОВАНИЯ 

Основной показатель исследования

Первичной конечной точкой исследования была определена динамика концентрации фетального гемоглобина (HbF) в периферической крови в зависимости от этиологии пневмонии. Конкретно оценивалось абсолютное и относительное изменение уровня HbF (в г/л и в % от контрольных значений) между двумя временными точками: «пик заболевания» (первые 24–48 часов госпитализации) и «точка выписки» (день клинико-рентгенологического улучшения, соответствующий критериям выписки).

Дополнительные показатели исследования

Для комплексной оценки состояния пациентов и контекстуализации данных по HbF анализировались вторичные показатели:

 Клинические: длительность лихорадки, уровень насыщения крови кислородом (SpO₂) в покое, шкала NEWS2 для оценки тяжести состояния.

 Гематологические параметры: абсолютное число эритроцитов (RBC), уровень общего гемоглобина (Hb), как маркер функционального состояния эритропоэза

 

Методы измерения целевых показателей

Концентрацию HbF в гемолизатах эритроцитов определяли методом радиальной иммунодиффузии по Манчини (чувствительность 2,0-2,5 мг/л). Статистическую обработку проводили с использованием пакета STATISTICA 12.0. Данные представлены как Me[Q25;Q75]. Для сравнения групп использован U-критерий Манна-Уитни, для оценки динамики — критерий Вилкоксона. Уровень значимости p<0,05.

 

АНАЛИЗ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ

Для оценки устойчивости полученных результатов к возможным источникам систематической ошибки был запланирован анализ чувствительности:

 

1. Анализ в подгруппах: Проверка согласованности основного вывода (этиологическая специфика динамики HbF) в подгруппах пациентов, стратифицированных по возрасту  и наличию сопутствующей анемии.

2. Включение в финальный анализ всех рандомизированных пациентов, включая тех, у которых могли возникнуть протокольные отклонения.

3. Альтернативные статистические модели: Повторный анализ динамики HbF с использованием линейных смешанных моделей (LMM) с поправкой на возможные ковариаты (исходный уровень Hb, тяжесть по шкале NEWS-2).

 

Статистические процедуры

Запланированный размер выборки

Расчет объема выборки проводился для возможности выявления статистически значимых различий в динамике основного показателя — концентрации фетального гемоглобина (HbF) — между группами сравнения.

Расчет основан на параметрах однофакторного дисперсионного анализа. 

 

Исходные параметры для расчета:

 Количество групп сравнения: 4 (3 группы пациентов + 1 группа контроля).

Планируемый размер эффекта (f): 0.5 (средний эффект по Коэну).

Целевая статистическая мощность (1-β): 0.80.

Уровень значимости (α): 0.05.

 

Окончательный запланированный объем выборки составил:

 

 Группа БВП (бактериальная пневмония): 30 пациентов.

Группа КВП (COVID-19): 30 пациентов.

Группа ГВП (грипп): 25 пациентов.

Группа контроля: 30 условно здоровых доноров.

Общий объем исследования: 115 участников (85 пациентов + 30 доноров).

 

Статистические методы.

Все статистические расчёты были выполнены с использованием пакета STATISTICA 12.0. Проверка распределения количественных данных на нормальность проводилась с помощью критерия Шапиро–Уилка. Поскольку распределение большинства показателей (включая HbF) отличалось от нормального, данные представлены в виде медианы и межквартильного размаха (Me [Q25; Q75]). Для сравнения независимых групп (например, показателей между группами БВП, КВП и ГВП в один момент времени) применялся непараметрический U-критерий Манна–Уитни с поправкой Бонферрони на множественные сравнения. Для оценки динамики показателей внутри одной группы (пик заболевания vs. выписка) использовался парный критерий Вилкоксона. Связь между количественными переменными оценивалась с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена (ρ). Различия считались статистически значимыми при p < 0,05.

 

Результаты

Медиана возраста пациентов составила 67 [63; 71] год. Динамика основных показателей представлена в Таблице 1.

 

Таблица 1

Уровни эритроцитов,  гемоглобина и фетального гемоглобина  у пациентов с внебольничной бактериальной и вирусной пневмонией (COVID-19 и грипп)

Table 1

Erythrocyte, hemoglobin, and fetal hemoglobin levels in patients with community-acquired bacterial and viral pneumonia (COVID-19 and influenza)

 

Группа	RBC × 1012 клеток/ л	Hb г/л	HbF  г/л
Контроль  (доноры),  n = 30	4,30  [3, 92; 4, 54]	135,5  [129, 5; 145, 0]	1,69  [1, 45; 1, 92]
Результаты анализов на пике заболевания
Пациенты с бактериальной пневмонией,  n = 30	3,64  [3, 46; 4, 18] р < 0,001*	122,0  [116, 0; 127, 8] р < 0,001*	7,10  [6, 38; 7, 45] р < 0,001*
Пациенты с вирусной пневмонией, ассоциированной c COVID-19, n = 30	3,25 [2, 91; 3, 76] р < 0,001*	111,5  [106, 3; 120, 8] р < 0,001*	4,00  [3, 40; 4, 56] р < 0,001*
Пациенты с пневмонией, ассоциированной c вирусом гриппа, n = 25	3,85 [3, 56; 4, 32] р < 0,028*	123,0  [117,0; 129,0 р < 0,001*	3,85  [3, 66; 4, 75] р < 0,001*
Достоверность различий  между группами пациентов (p1, p2, p3) на пике заболевания	р1-2 < 0,003* р1-3 = 0,175 р2-3 < 0,001*	р1-2 < 0,001* р1-3 = 0,402 р2-3 < 0,001*	р1-2 < 0,001* р1-3 < 0,001* р2-3 = 0,544
Результаты анализов при выписке
Пациенты с бактериальной пневмонией,  n = 30	4,36 [4, 15; 4, 89] р = 0,042*	140,0  [136, 0; 146, 8] р = 0,192	2,02  [1, 94; 2, 23] р < 0,008*
Пациенты с вирусной пневмонией, ассоциированной c COVID-19, n = 30	4,31 [3, 93; 5, 00] р = 0,268	132,0  [126, 3; 141, 5] р = 0,228	3,89  [3, 60; 4, 52] р < 0,001*
Пациенты с пневмонией, ассоциированной c вирусом гриппа, n = 25	4,34 [4, 08; 4, 98] р = 0,694	136,0  [131, 0; 148, 0] р = 0,473	3,83  [3, 32; 4, 26] р < 0,001*
Достоверность различий между группами пациентов (p1, p2, p3)  при  выписке	р1-2 = 0,593 р1-3 = 0,899 р2-3 = 0,577	р1-2 < 0,01* р1-3 = 0713 р2-3 = 0,087	р1-2 < 0,001* р1-3 < 0,001* р2-3 = 0,307
Достоверность различий между группами  пациентов  на пике заболевания  и при  выписке	р1-1 < 0,001* р2-2 < 0,001* р3-3 < 0,002*	р1-1 < 0,001* р2-2 < 0,001* р3-3 < 0,001*	р1-1 < 0,001* р2-2 = 0,799 р3-3 = 0,209

Примечание: * — p<0,05 vs контроль; # — p<0,05 vs КВП и ГВП в тот же период; § — p<0,001 для динамики внутри группы БВП; ** — p<0,01 для динамики внутри группы БВП.

 

 

На пике заболевания отмечено ожидаемое снижение уровня гемоглобина, наиболее выраженное в группе КВП. К выписке показатели RBC и Hb нормализовались.

Концентрация HbF на пике была максимально повышена в группе БВП, превышая контроль в 4,2 раза (p<0,001) и значимо отличаясь от показателей групп КВП и ГВП (p<0,001). В группах вирусных пневмоний повышение было умеренным и сопоставимым (в 2,3-2,4 раза).

 

Ключевым результатом является разнонаправленная динамика к моменту выписки. В группе БВП уровень HbF продемонстрировал выраженную положительную динамику, снизившись в 3,5 раза (p<0,001) и практически нормализовавшись. В группах КВП и ГВП статистически значимой динамики не было (p>0,05), и уровень HbF оставался стойко повышенным более чем в 2 раза относительно контроля (p<0,001).

 

Дополнительные результаты исследования:

 

Анализ данных позволил выявить дополнительные закономерности, касающиеся взаимосвязи тяжести анемии, скорости восстановления гематологических показателей и этиологической специфичности ответа.

На пике заболевания выявлена обратная зависимость между степенью снижения гемоглобина и величиной подъема HbF.

Наиболее выраженная анемия наблюдалась в группе COVID-19-ассоциированной пневмонии (КВП): медиана Hb = 111.5 г/л, что на 24 г/л ниже контроля. При этом подъем HbF был наименее выраженным среди всех групп пациентов (в 2.4 раза выше контроля). В группе бактериальной пневмонии (БВП) снижение Hb было умеренным (122.0 г/л, на 13.5 г/л ниже контроля), однако реактивный подъем HbF был максимальным – в 4.2 раза выше контрольных значений. В группе грипп-ассоциированной пневмонии (ГВП) показатели заняли промежуточное положение: анемия была менее выраженной, чем при КВП (Hb = 123.0 г/л), а прирост HbF (в 2.3 раза) был сопоставим с группой КВП.

К моменту выписке показатели RBC и Hb продемонстрировали полную или почти полную нормализацию во всех группах, вернувшись к значениям, статистически не отличающимся от контроля (p>0.05), за исключением Hb в группе КВП, который остался несколько сниженным (p<0.01). В отличие от этого, динамика HbF была разнонаправленной:

В группе БВП уровень HbF продемонстрировал значимое снижение почти до контрольных значений (с 7.10 до 2.02 г/л, p<0.001).

В группах КВП и ГВП уровень HbF не показал статистически значимой динамики (p=0.799 и p=0.209 соответственно) и оставался стабильно повышенным более чем в 2 раза относительно нормы.

Сравнение индивидуальных траекторий восстановления показателей к выписке позволяет сделать следующие наблюдения:

 В группе БВП быстрое и полное восстановление уровня общего гемоглобина сопровождалось столь же быстрой нормализацией уровня HbF.

 В группах КВП и ГВП нормализация стандартных гематологических показателей (RBC, Hb) происходила на фоне персистирующего повышения HbF. Это указывает на диссоциацию процессов: восстановление количества эритроцитов не означает нормализации качества эритропоэза или полного разрешения стрессового воздействия на костный мозг.

 

ОБСУЖДЕНИЕ 

Полученные данные раскрывают принципиальные различия в адаптационном ответе на инфекционный стресс в зависимости от этиологии ВП. Крайне высокий, но транзиторный подъем HbF при бактериальной пневмонии соответствует классической модели острого, интенсивного напряжения регуляторных систем. Мощный провоспалительный ответ, индуцированный бактериальными патогенами, создает условия для выраженной, но управляемой реактивации стресс-эритропоэза. Быстрая нормализация показателя по мере купирования инфекции свидетельствует о сохранности компенсаторных механизмов.

Напротив, стойкое, пролонгированное повышение HbF после перенесенных вирусных пневмоний (COVID-19 и грипп) указывает на иной характер дезадаптации. Это служит лабораторным отражением феномена пролонгированного системного стресса и незавершенности восстановительных процессов, характерного для этих инфекций даже после клинического улучшения [5, 6]. Персистенция повышенного уровня HbF маркирует продолжающееся напряжение на уровне костного мозга, вероятно, обусловленное сохраняющейся иммунной дисрегуляцией, эндотелиопатией или субклинической тканевой гипоксией.

С позиций экологии старения данный феномен приобретает особое практическое значение. Стойкое повышение HbF является объективным индикатором того, что адаптационный ресурс организма не восстановлен. Пациент, формально выздоровевший, продолжает находиться в состоянии повышенной медико-экологической уязвимости с ограниченным резервом для ответа на новые средовые вызовы. Это создает фундамент для развития синдрома постинфекционной астении, декомпенсации сопутствующей патологии и снижения качества жизни.

Таким образом, мониторинг HbF трансформируется из узколабораторного теста в инструмент стратификации долгосрочного риска. Выявление пациентов со стойко повышенным HbF после выписки позволяет целенаправленно формировать группу для углубленной, междисциплинарной реабилитации, направленной на восстановление адаптационного потенциала.

 

Ограничения исследования

 

1. Ограничения, связанные с экологической валидностью выборки. Проведенное одноцентровое исследование, хотя и обеспечило высокий стандарт клинического протокола, ограничивает экологическую валидность выводов. Пациенты, госпитализированные в конкретный стационар, представляют собой специфическую подвыборку, на формирование которой влияют локальные факторы: демографическая структура населения, сезонные колебания инфекционной заболеваемости, а также региональные экологические особенности (например, климат, качество атмосферного воздуха). Следовательно, выявленные паттерны динамики фетального гемоглобина (HbF) могут не в полной мере отражать ситуацию в других географических и социально-экологических контекстах, что сужает возможность широких обобщений в рамках экологии человека.

 

2. Упрощение многомерной модели «организм–среда». Исследование фокусируется на одном биологическом маркере (HbF) в ответ на конкретный средовый вызов (инфекция). Однако адаптационный резерв пожилого человека является производной сложного взаимодействия множества факторов: Кумулятивная экологическая нагрузка: длительное воздействие профессиональных вредностей, диетических привычек, хронического стресса в анамнезе; Индивидуальный «экологический анамнез»: полиморбидность и полипрагмазия, выступающие как проявления и факторы хронической внутренней среды.

  

Интерпретация результатов исследования

 

Полученные данные выявляют фундаментальные различия в адаптационном ответе на внебольничную пневмонию (ВП) у лиц пожилого возраста в зависимости от её этиологии. Эти различия, объективированные через динамику фетального гемоглобина (HbF), раскрывают паттерны дезадаптации, значимые с позиций экологии старения и гериатрической практики.

Этиологическая специфика стресс-эритропоэза как отражение характера системного поражения. Крайне высокий, но транзиторный подъем HbF при бактериальной пневмонии (в 4,2 раза выше контроля) соответствует классической модели острого, интенсивного, но управляемого стресс-ответа. Мощный бактериальный липополисахарид-индуцированный провоспалительный каскад создаёт условия для максимальной, но обратимой реактивации эмбриональных программ эритропоэза в костном мозге. Последующая быстрая нормализация уровня HbF параллельно с клиническим улучшением свидетельствует о сохранности компенсаторного резерва и завершённости адаптационной реакции в этой группе.

Стойкое повышение HbF как маркер пролонгированной дезадаптации после вирусной инфекции. Ключевым и клинически наиболее значимым является открытие отсутствия значимой динамики уровня HbF к моменту выписки у пациентов с пневмониями вирусной этиологии (COVID-19 и грипп). Умеренное, но стабильное повышение показателя (в 2,3 раза выше нормы) как в острый период, так и при клиническом разрешении, указывает на качественно иное состояние. Это не является маркером острого криза, но служит лабораторным коррелятом синдрома пролонгированного системного стресса и незавершённой реадаптации. Персистенция повышенного HbF маркирует продолжающееся напряжение эритрона, вероятно, обусловленное сохраняющейся иммунной дисрегуляцией, эндотелиопатией, нарушением утилизации железа или субклинической тканевой гипоксией, характерными для поствирусных синдромов.

С позиций экологии человека, данный феномен приобретает практическое измерение. Пациент после вирусной пневмонии, формально выздоровевший, но со стойко повышенным HbF, продолжает находиться в состоянии повышенной медико-экологической уязвимости. Его адаптационный ресурс исчерпан и не восстановлен, что создаёт биологический фундамент для развития синдрома постинфекционной астении, декомпенсации сопутствующей возраст-ассоциированной патологии, повышенного риска реинфекции.

Таким образом, мониторинг HbF трансформируется из узколабораторного параметра в интегральный биомаркер истощения адаптационного резерва. Он позволяет объективно, на клеточно-молекулярном уровне, идентифицировать группу пациентов, нуждающихся не просто в клиническом наблюдении, а в активной, междисциплинарной реабилитационной программе, направленной на восстановление системного гомеостаза.

 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

1. Динамика фетального гемоглобина у пожилых пациентов с ВП обладает выраженной этиологической специфичностью: максимальный, но транзиторный подъем характерен для бактериальной инфекции, тогда как умеренное, но стойкое повышение — для пневмоний вирусной этиологии.

2. Отсутствие нормализации уровня HbF к моменту клинической выписки после вирусной пневмонии является маркером пролонгированного адаптационного напряжения и отражает состояние незавершенной реадаптации организма.

3. Определение концентрации HbF может быть использовано в качестве критерия для выделения группы пациентов с повышенным медико-экологическим риском в постинфекционном периоде, что обосновывает необходимость разработки для них расширенных программ реабилитации и динамического наблюдения.

Исследование устанавливает, что динамика HbF является высокочувствительным индикатором, различающим острый бактериальный и пролонгированный вирус-индуцированный адаптационный стресс у пожилых. Персистенция повышенного уровня HbF после вирусной пневмонии должна рассматриваться как важный прогностический признак, требующий интеграции в алгоритмы ведения гериатрических пациентов для смягчения медико-экологических рисков в период постгоспитальной реконвалесценции.

 

 

Вклад авторов 

Коханов А.В. — концепция и дизайн исследования, общее руководство, интерпретация данных, написание и редактирование рукописи.

Стулова М.В. — дизайн исследования, курация пациентов, сбор и интерпретация данных, написание рукописи.

Лазарева Е.Н. — сбор клинических данных и материала, статистическая обработка, редактирование текста.

Илешева Д.Р., Русланова Э.Р. — набор пациентов, сбор и систематизация клинических данных, подготовка черновика рукописи.

Каражигитова А.К., Бузатанова Д.Б., Калмурзаева К.М. — подготовка экспериментальных данных, подготовка черновика рукописи.

Кульжанова А.Р. — статистический анализ данных, визуализация результатов, подготовка черновика рукописи.

Все авторы внесли существенный вклад в исследование, прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией.

Этическая экспертиза 

В основу работы положены принципы биоэтики, сформулированные в Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации. От каждого участника исследования (пациента и донора) получено добровольное информированное согласие. Методика исследования базировалась на рутинных клинических и лабораторных процедурах, не создающих дополнительных рисков для пациентов.

Источники финансирования 

Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования.

Раскрытие интересов

Авторы подтверждают отсутствие конфликта интересов.

About the authors

Alexander Kokhanov

ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: kokhanov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4167-6299

Доктор медицинских наук, профессор 

Russian Federation, Россия, г. Астрахань, ул. Бакинская 121

Maria Stulova

ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: maria.stulova-agma@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6169-1701

Ассистент кафедры детских инфекций, Врач-инфекционист

Russian Federation, Россия, г. Астрахань, ул. Бакинская 121

Elena Lazareva

Федеральное бюджетное учреждение науки «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, Москва, Россия

Email: elniklazareva@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6081-1740

Доктор медицинских наук , профессор

Russian Federation, Россия, г. Астрахань, ул. Бакинская 121

Dilara Ruslanovna Ilesheva

ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России

Author for correspondence.
Email: dilarailesheva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6517-236X
SPIN-code: 2747-4331
https://vk.com/id306491596

Студент

Russian Federation, Россия, г. Астрахань, ул. Бакинская 121

Elvira Ruslanova

ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: ellyfelde1@gmail.com
ORCID iD: 0009-0006-7843-0029

Студент 

Russian Federation, Россия, г. Астрахань, ул. Бакинская 121

Alima Karazhigitova

ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: alima.karazhigitova@mail.ru
ORCID iD: 0009-0009-2416-1558

Студент 

Russian Federation, Россия, г. Астрахань, ул. Бакинская 121

Dinar Buzatanova

ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: buzatanova74@mail.ru
ORCID iD: 0009-0000-5010-018X

Студент 

Russian Federation, Россия, г. Астрахань, ул. Бакинская 121

Karina Kalmurzayeva

ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: kalmurzaevakm@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0001-9466-366X

Студент 

Russian Federation, Россия, г. Астрахань, ул. Бакинская 121

Aldina Kulzhanova

ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: aldina55514@gmail.com
ORCID iD: 0009-0001-9799-4309

Студент 

Russian Federation, Россия, г. Астрахань, ул. Бакинская 121

References

Supplementary files