HEPATOTOXICITY OF DIOXINS AND DIOXIN-LIKE PERSISTENT ORGANIC POLLUTANTS. PATHOGENESIS AND CLINICAL FORMS OF DIFFUSE LIVER PATHOLOGY UNDER CHRONIC EXPOSURE

  • Authors: Gatsura V.Y.1, Deryagina L.E.2, Pyatibrat A.O.3, Kozlov V.K.1, Stelmakh V.V.4, Pyatibrat E.D.5, Romanov V.V.6
  • Affiliations:
    1. Federal State Budgetary Institution "Scientific and Clinical Center of Toxicology named after Academician S.N. Golikov of the Federal Medical and Biological Agency of Russia"
    2. Moscow University of the Ministry of Internal Affairs of Russia named after V.Ya.Kikot
    3. Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education "Saint Petersburg State Pediatric Medical University" of the Ministry of Health of the Russian Federation
    4. Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education "North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov of the Ministry of Health of the Russian Federation"
    5. 5FGBVOI VO "Military Medical Academy named after S.M. Kirov" of the Ministry of Defense of the Russian Federation
    6. Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education “Saint Petersburg State Pediatric Medical University” of the Ministry of Health of the Russian Federation
  • Section: SYSTEMATIC REVIEWS
  • Submitted: 29.01.2026
  • Accepted: 13.03.2026
  • Published: 25.04.2026
  • URL: https://hum-ecol.ru/1728-0869/article/view/701966
  • DOI: https://doi.org/10.17816/humeco701966
  • ID: 701966


Cite item

Full Text

Abstract

BACKGROUND: The review reveals the mechanisms of toxic liver damage caused by chronic exposure to dioxins and similar hepatotoxic xenobiotics. The formation of covalent bonds of toxicants with hepatocyte proteins, which causes damage to the membranes, as well as the effect on the transport proteins of the bile ducts, leading to a violation of the outflow of bile, is described. The effect of ecotoxicants on the intestinal wall microbiome and its role in the severity of fatty liver degeneration is considered. The importance of modern microbiota analysis methods for the diagnosis of hepatotoxic lesions is noted and the role of AhR-dependent induction of T-suppressors as a key mechanism of immunosuppression is emphasized.

AIM: to analyze the hepatotoxic effect of dioxins and dioxin–like toxicants on the formation of diffuse liver pathology.

MATERIALS AND METHODS. We conducted a search for scientific research in the abstract and bibliographic databases of the Russian Science Citation Index [https://elibrary.ru /], and PubMed [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov /] for the last 10 years. Results. An analysis of modern literature on the analysis of the effects of persistent organic pollutants on the hepatobiliary system shows that the liver is the first to react to the toxic effects of dioxins. The analysis of the literature makes it possible to expand the understanding of the algorithm for diagnosing diffuse liver diseases.

CONCLUSION. Fatty liver degeneration under the influence of hepatotoxicants is formed due to the interaction of xenobiotics with liver enzymes, microbiota and immune mechanisms. Toxicants often turn into more harmful metabolites that increase oxidative stress and damage to hepatocytes. Disrupted microbiota and bile acid metabolism increase inflammation and fibrosis. Persistent pollutants activate AhR and alter the activity of cytochromes P450. These processes form a chronic toxic liver lesion and require a comprehensive diagnosis.

Full Text

ОБОСНОВАНИЕ

В обзоре представлены закономерности и детали развития токсических поражений печени при хронических воздействиях на организм диоксинов и диоксиноподобных химических соединений как гепатотоксичных ксенобиотиков, а также звенья патогенеза и клинические формы подобных хронических отравлений. При этом выделен химический механизм, заключающийся в образовании ковалентной связи токсиканта, в частности полихлорированного бифенила или дибензофурана, с белками гепатоцитов, что приводит к повреждению их клеточных мембран, и проанализирован механизм, обусловленный воздействием подобных гепатотоксикантов на транспортные белки в мембранах желчевыводящих канальцев, что приводит к нарушению оттока желчи. Описаны также особенности воздействия ксенобиотиков как экотоксикантов на пристеночный микробиом кишечника и механизмы, в соответствии с которыми кишечные бактерии влияют на выраженность клинико-патогенетических синдромов жировой дегенерации печеночной паренхимы под воздействием гепатотоксичных экотоксикантов.

Далее подчеркнуто значение современных технологий анализа изменений состава микробиоты для адекватной диагностики поражений печени гепатотоксичными ядами. При обобщениях особенностей патогенеза и клинического течения заболеваний, сопровождающихся жировой дегенерацией печени, в зависимости от воздействия на организм ведущего этиологического фактора – гепатотоксичного яда, включая классические диоксины как экотоксиканты, подчеркнуто значение основного механизма инициации этими химическими веществами иммунодепрессии путем индукции подобными гепатотоксичными ксенобиотиками АhR-зависимых Т-клеток супрессоров.  

Цель – анализ гепатотоксичного влияния диоксинов и диоксиноподобных токсикантов на формирование диффузной патологии печени.

 

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Поиск провели поиск научных исследований в реферативно-библиографических базах данных Российский индекс научного цитирования (РИНЦ) [https://elibrary.ru/], и PubMed [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/], за последние 10 лет. При помощи поискового слова «диоксины, диоксиноподобные соединения», создавали массивы документов, в которых искали публикации, посвященные их токсикокинетике стойких органических загрязнителей

 

РЕЗУЛЬТАТЫ

Формирование токсических поражений печени при хронических воздействиях гепатотоксичных ксенобиотиков

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) формируется при ожирении и хроническом воздействии гепатотропных токсикантов, являясь гепатобилиарным проявлением метаболического синдрома. Её развитие тесно связано с ожирением и инсулинорезистентностью, что приводит к нарушениям обмена липидов и углеводов, гиперлипидемии и гипергликемии [1-5]. НАЖБП рассматривается как печеночный компонент метаболического синдрома.

Это наиболее распространённая патология печени, включая стеатоз, стеатогепатит и цирроз; она диагностируется у трети населения развитых стран. До трети больных имеют риск прогрессирования до фиброза и цирроза в течение 5–10 лет [6]. Заболевание развивается при отсутствии значимого употребления алкоголя и вирусных поражений печени [7, 8]. Основная форма жирового гепатоза, приводящая к циррозу и гепатоцеллюлярной карциноме неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) [9 – 11].

Патогенез НАЖБП отличается многофакторностью: сочетанием низкой физической активности, избытком высококалорийной пищи, а также эпигенетическими влияниями, что способствует формированию инсулинорезистентности и накоплению жира в печени и сопровождается системными нарушениями регуляции гормонов и цитокинов [12]. Формирование фиброза печени происходит за счет хронического подострого воспаления. При этом к ведущим механизмам повреждения гепатоцитов, определяющим прогрессирование печёночной патологии относят оксидативный стресс и пероксидное окисление липидов [13 – 18]. Важную роль играют эндо(ауто)токсикоз и иммунные нарушения, формирующиеся на разных уровнях биологической организации [5, 17].

Повреждение печени ксенобиотиками включает химический и патофизиологический механизмы. Первый связан с ковалентным связыванием токсикантов с белками гепатоцитов, снижением синтеза АТФ и нарушением структуры цитоскелета. Второй – с дисфункцией транспортных белков желчных канальцев и развитием холестаза [19]. Повреждение ворсинок и белков, таких как IGFBP-3, усиливает нарушение экскреции билирубина.

Связывание ксенобиотиков с белками цитохрома семейства Р450 через активацию иммунного ответа с участием Т-лимфоцитов и цитокинового каскада, включают апоптоз гепатоцитов [20]. Некоторые токсиканты могут ингибировать энергетический обмен, а токсичные метаболиты, выделяемые с желчью, повреждать эпителий желчных протоков [21].

Роль кишечной микробиоты в патогенезе НАЖБП признана всё более значимой. Пристеночная микробная ассоциация кишечника представляет собой консорциум более 35 000 видов бактерий, среди которых доминируют Firmicutes и Bacteroides (≈90% видов) [22, 23]. Современные методы микробиологического профилирования позволили выявить изменения микробиоты при стеатозе и стеатогепатите, а также связи между микробными сдвигами и нарушением обмена желчных кислот [11].

Несмотря на рост исследований, причинная роль микробиоты в развитии НАЖБП пока окончательно не доказана; её должны подтвердить крупные проспективные работы с тщательной фенотипизацией пациентов [24]. Первоначально считалось, что переход самой легкой формы НАЖБП неалкогольного стеатоза (жировой гепатоз) НАС в НАСГ обусловлен эндотоксемией вследствие повышенной кишечной проницаемости. Позднее было показано, что сама микробиота играет ключевую роль в его патогенезе [3, 9, 25].

Результаты исследований состава микробиоты у пациентов с НАС и НАСГ крайне разнородны. По данным qPCR выявлено снижение Bacteroidetes при НАСГ, тогда как методы секвенирования указывали на увеличение рода Bacteroides [26]. Для пациентов с НАСГ описано уменьшение Firmicutes, включая Lachnospiraceae и Ruminococcaceae [27], хотя в других работах Lachnospiraceae и Lactobacillaceae, наоборот, повышались [28]. Последовательных маркеров микробных нарушений не выявлено: например, у одних пациентов отмечалось увеличение Escherichia, у других – отсутствие отличий между НАС и НАСГ [29]. Несмотря на вариабельность данных, обсуждается роль бактерий-продуцентов этанола, способных повышать уровень эндогенного этанола и усиливать окислительный стресс [30, 31].

Будущие исследования должны дифференцировать влияние ожирения и самой НАЖБП, поскольку большинство пациентов имеют оба фактора. Включение пациентов с выраженным ожирением, но без НАЖБП, позволит уточнить независимую роль микробиоты [32].

Влияние микробиоты на фиброз печени изучено мало. Недавние данные показывают, что трансплантация микробиоты мышей с ускоренным фиброзом (на фоне высокожировой диеты) усиливает фиброз у реципиентов, что связано с ростом Proteobacteria и снижением Bifidobacterium [33, 34]. Proteobacteria и некоторые Firmicutes продуцируют ферменты, превращающие холин в метиламины, которые усиливают воспаление печени. Понижение уровня холина дополнительно связано с прогрессированием фиброза. Требуются дальнейшие исследования для оценки вклада этих изменений в метаболизм холина.

У пациентов с циррозом выявляется характерный дисбаланс кишечной микробиоты: увеличивается доля потенциально патогенных бактерий и снижается число автохтонных видов. Отмечается уменьшение семейств Lachnospiraceae и Ruminococcaceae, участвующих в превращении первичных желчных кислот во вторичные, а также чрезмерный рост Enterobacteriaceae – аналогично наблюдениям при НАСГ. Это подчёркивает роль желчных кислот и липополисахаридов как факторов, усиливающих эндотоксическое воздействие при циррозе. Дополнительно снижаются Clostridiales и увеличиваются Enterococcaceae, Staphylococcaeae и Veillonellaceae, что подтверждает выраженную перестройку микробиоты кишечника [35].

В другой когорте пациентов с циррозом отмечено уменьшение Bacteroides, Eubacterium и Alistipes и повышение Clostridium и Prevotella. Наиболее распространёнными родами оказались Streptococcus и Veillonella – преимущественно оральные бактерии, способные колонизировать кишечник, особенно при нарушении его кровоснабжения, что характерно для НАСГ и цирроза. Снижение микробного разнообразия и уменьшение числа бутират-продуцирующих противовоспалительных видов (F. prausnitzii, Coprococcus, Lachnospiraceae spp., Ruminoccaceae spp.) свидетельствуют о формировании неблагоприятного микробного профиля [35].

У пациентов с циррозом, развившимся как исход НАСГ, было выявлено снижение Veillonellaceae и увеличение представителей семей Бактериоицеи и Порфиромонад, тогда как уровень Enterobacteriaceae не отличался от других цирротических пациентов – вероятно, из-за уже высоких значений в цирротической когорте. Отмечено, что микробиом при стабильном течении цирроза остаётся относительно постоянным, что позволяет рассматривать его как потенциальный маркер прогрессирования заболевания. В целом различия состава микробиоты на разных стадиях НАЖБП подчёркивают необходимость её тщательной диагностической оценки [36].

По современным данным, кишечная микробиота влияет на ключевые звенья патогенеза НАЖБП, включая обмен желчных кислот, воспаление и регуляцию метаболизма [37]. Показана двусторонняя связь между желчными кислотами и микробиомом: бактерии регулируют деконъюгацию, 7-α-дегидроксилирование и превращение первичных желчных кислот во вторичные, а желчные кислоты, в свою очередь, модифицируют состав микробиоты [38]. У мышей без микробиоты наблюдают усиление синтеза желчных кислот и уменьшение их фекального выведения, что показывает взаимосвязь между микробным составом, печёночным синтезом и кишечной абсорбцией желчных кислот [39].

Важную роль играет кишечный фактор роста фибробластов FGF19 (у мышей – Fgf15), регулирующий экспрессию цитохром оксидазы Cyp7A1 и ограничивающий синтез желчных кислот. Активация фарнезоидного рецептора желчных кислот FXR-рецептора желчными кислотами в подвздошной кишке стимулирует секрецию FGF19, который снижает активность Cyp7A1 в печени [40].

Экспериментальные исследования, на животных продемонстрировали, что первичные желчные кислоты CDCA и CA являются агонистами FXR, тогда как тауро-α-мурихоликовая кислота (TαMCA) и TβMCA – антагонистами. У мышей с ожирением избыток TβMCA снижает Fgf15 и усиливает синтез первичных желчных кислот [41]. Антибиотики, изменяя соотношение TβMCA/CA, снижают Fgf15 и стимулируют Cyp7a1, что повышает синтез желчных кислот [42, 43, 44]. У людей же эти эффекты ограничены отсутствием образования TαMCA и TβMCA [45].

Желчные кислоты обладают прямым антимикробным действием. Введение CA повышает рост Clostridia, участвующих в образовании дезоксихолевой кислоты (DCA), что напоминает изменения при высокожировой диете. Лигирование желчных протоков у животных вызывает бактериальный рост, повреждение слизистой и транслокацию бактерий [46]. Возможная роль FXR-зависимого снижения синтеза антимикробного ангиогенина 1 требует дальнейшего изучения.

У пациентов с прогрессирующим циррозом снижается общий пул желчных кислот и возрастает доля первичных кислот. Одновременно увеличивается Enterobacteriaceae и уменьшается Clostridia, что отражает нарушенный круговорот желчных кислот и микробные сдвиги. Снижение активности FXR в подвздошной кишке при уменьшении желчных кислот усиливает транспорт желчных солей и уменьшает их поступление в слепую кишку, что подавляет активность 7-α-дегидроксилирующих Clostridia. Это ведёт к снижению образования вторичных желчных кислот – DCA и LCA [47].

Корректная интерпретация данных о микробиоте при жировой дегенерации печени требует учёта клинических характеристик пациентов, а также особенностей используемых аналитических методов. Даже небольшие различия в методике – от сбора проб до статистической обработки – способны существенно менять результаты, что объясняет неоднородность данных разных исследований [48].

Тип биоматериала имеет критическое значение: наиболее часто используют кал или биоптаты слизистой оболочки. Показано, что микробиота слизистой существенно отличается от состава стула, включая пациентов с циррозом. Современные методы также выявили неоднородность микробиоты вдоль кишечника [49]. Немедленное замораживание образцов считается оптимальным, однако условия хранения могут смещать показатели микробиоты. Так, фекальные тампоны в среде Кэри–Блэра приводят к увеличению Ruminococcus и Enterobacteriaceae по сравнению с материалом, хранящимся при –80°С [50].

В клинических исследованиях должны учитываться диета, использование антибиотиков, пробиотиков, пребиотиков, а также пол пациента, поскольку эти факторы значительно влияют на состав микробиоты [50].

Большинство строго анаэробных кишечных бактерий трудно культивировать, поэтому используются некультурные методы: qPCR, ПЦР-ДГЭ, FISH, ДНК-микрочипы [35]. Они позволяют быстро оценить микробное сообщество, но часто не обеспечивают глубокой таксономической детализации. Наиболее значимыми методами остаются технологии секвенирования нового поколения (NGS) с последующим анализом 16S рРНК, дающие высокий объём данных при приемлемой стоимости. Большую длину прочтений обеспечивает метод высокопроизводительного секвенирования ДНК «454-пиросеквенирование», тогда как Illumina sequencing – более широкий охват и низкую стоимость анализа [51].

Секвенирование 16S рРНК имеет ограничения: ошибки ПЦР, различия в числе копий гена, артефакты вставок и делеций, а также присутствие неклассифицируемых бактерий могут приводить к искажению результатов. Эти технологии дают представление о композиции микробиоты, но не отражают её функциональную активность. Частично эти ограничения решают метагеномные, метатранскриптомные и метаболомные подходы, включая 1H-ЯМР и масс-спектрометрию, позволяющие оценивать метаболиты и связывать микробные функции с фенотипом заболевания [52]. Для анализа 16S-данных рРНК широко применяются биоинформационнst платформы микробных сообществ QIIME (Quantitative Insights Into Microbial Ecology) и Mothur, которые определяют α- и β-разнообразие, создают кластеризацию операционных таксономических единиц OTU и позволяют сравнивать структуру образцов. Однако ограничения баз данных и сложность дискриминации близкородственных видов создают дополнительные методологические проблемы [53].

Несмотря на значительные достижения, результаты исследований микробиоты при НАЖБП остаются разнородными. Это связано с небольшими выборками, вариабельностью пациентов, разными методами отбора проб и анализа. Необходимы крупные проспективные исследования с унифицированным дизайном и подробным фенотипированием пациентов. Особое значение имеют функциональные методы – метагеномика, метаболомика – необходимые для понимания роли микроорганизмов в патогенезе НАЖБП и создания потенциальных неинвазивных биомаркеров. Перспективные программно-аппаратные комплексы, ориентированное на детекцию вариаций спейсерного участка, расположенного между генами 16S и 23S рРНК позволяют осуществлять межвидовую и внутривидовую дифференциацию штаммов, что может улучшить точность диагностики.

Таким образом, современные методологические ограничения не снимают факта, что микробиота кишечника является важным патогенетическим фактором прогрессирования НАЖБП и должна учитываться в будущих исследованиях [54].

Печень является ключевым органом детоксикации, поэтому её повреждения часто вызываются химическими веществами естественного и промышленного происхождения. Токсиканты, включая компоненты лекарств, естественные токсины, промышленные загрязнители, могут имитировать заболевания эндогенной природы, что затрудняет диагностику. Для точного определения этиологии и выбора терапии при диффузных поражениях печени необходим комплекс лабораторных и инструментальных методов [55 – 57].

Основой диагностической тактики является идентификация токсиканта, поскольку разные вещества вызывают схожие симптомы, но требуют различных этиопатогенетических подходов. Лечение должно включать не только устранение токсиканта, но и комплексную терапию, направленную на ключевые звенья патогенеза с обязательным гепатопротекторным эффектом.

Главным механизмом нейтрализации ксенобиотиков служат ферменты цитохрома P450 – семейство из 56 гемсодержащих ферментов, участвующих в первой фазе биотрансформации. На первой фазе детоксикации, включающей реакции окисления, восстановления, дегидрогенирования, вещества становятся более полярными, на второй – подвергаются конъюгации с участием глутатиона, аминокислот, метилированию, глюкуронированию и др. [57, 58]. Образующиеся метаболиты выводятся преимущественно с желчью [59]. При этом низкие запасы глутатиона повышают чувствительность к токсическим поражениям печени [60]. Промежуточные метаболиты могут быть более токсичными, чем исходные соединения, вызывая выраженное повреждение печени [59]Ю, а некоторые токсиканты сразу вступают в реакции второй фазы, минуя первую [61].

Гепатотоксиканты природного происхождения (афлатоксин, пирролизидины и др.), бактериальные токсины и промышленные химикаты вызывают спектр поражений: острый/хронический гепатоз, гепатит, цирроз [62]. Некоторые вещества нарушают секрецию желчи, другие вызывают некроз или повреждение сосудистой сети [63]. Большинство гепатотоксинов индуцирует перекисное окисление липидов и образование реактивных метаболитов, повреждающих клетки печени [64].

Одним из наиболее значимых токсикантов является этанол. При его метаболизме алкогольдегидрогеназа превращает этанол в ацетальдегид, который далее окисляется до ацетата. Альтернативный путь – микросомальная система окисления этанола (MEOS), связанная с монооксигеназой печени CYP2E1, – активно формирует АФК и способствует развитию оксидативного стресса [65 – 67]. Хронический оксидативный стресс вызывает некробиоз гепатоцитов, фиброз и активацию аутоиммунных механизмов [5, 13, 18]. Клинически алкогольная гепатотоксичность сопровождается повышением печёночных ферментов и снижением белков и липидов [67].

Метаболиты токсикантов, выделяемые с желчью, повреждают эпителий желчных протоков. Токсические вещества могут вызывать как прямое цитотоксическое действие, так и иммуноопосредованные реакции, при которых метаболиты действуют как гаптены и вызывают гиперчувствительность [68 – 70]. Стоит отметить детоксикационную функцию микробиома кишечника. Кишечная микробиота – динамичная экосистема 400–1000 видов, преимущественно семейств Firmicutes и Bacteroidaceae, обладающая защитными, ферментативными и иммунными функциями. Её метаболическая активность является важным фактором, влияющим на течение заболеваний печени, включая жировую дегенерацию [71].

На протяжении многих десятилетий известно, что микробиота желудочно-кишечного тракта участвует в биотрансформации ксенобиотиков. Ещё R.R. Scheline (1973) указал, что метаболический потенциал микробов по обработке чужеродных соединений сравним с печёночным [72]. Поступающие через ЖКТ ксенобиотики достигают дистальных отделов кишечника, где бактериальная концентрация максимальна; многие плохо всасывающиеся соединения оказываются именно там и подвергаются бактериальному метаболизму [73].

Большинство ксенобиотиков транспортируются портальной кровью в печень, где подвергаются окислению и конъюгации с глюкуроновой кислотой, сульфатами или глутатионом. Высокомолекулярные глюкурониды могут выводиться также с желчью [74].

Среди внешних токсикантов особенно значимы полициклические ароматические углеводороды (ПАУ), образующиеся при пожарах и неполном сгорании топлива. Многие ПАУ обладают генотоксическими и канцерогенными свойствами; часть из них в кишечнике может превращаться в эстрогеноподобные соединения [75]. Кишечная микробиота также способна восстанавливать бензо(а)пирен, увеличивая токсикологическое значение его метаболитов [76]. Активно метаболизируются с участием кишечных бактерий присутствующие в атмосферной пыли, нитрованные ПАУ (нитропахи), обладающие мутагенным и канцерогенным действием [66, 77].

Продолжающие попадать в среду из-за утечек и неправильной утилизации, полихлорированные бифенилы (ПХД) – стойкие органические загрязнители, связанны с риском рака, нарушениями репродукции, обмена веществ и иммунитета [78 – 82]. Метаболизм ПХД включает окисление посредством CYP450 с образованием оксидов аренов, дальнейшее гидроксилирование и путь меркаптуровой кислоты, при котором формируются MeSO₂-ПХД – метаболиты, способные накапливаться в тканях [69, 82].

Стойкие органические загрязнители устойчивы к деградации и биоаккумулируются в пищевых цепях. Они могут подавлять рост кишечных бактерий или вызывать дисбиоз [83]. Некоторые ксенобиотики токсичны не сами по себе, а за счет метаболитов, образованных микробиомом [84]. Диоксины и диоксиноподобные соединения, поступающие преимущественно с загрязнёнными продуктами, связаны с нарушением метаболизма [85, 86]. Экспериментальные данные показывают увеличение отношения Firmicutes/Bacteroides, повышение экспрессии CYP1a1 и воспалительных маркеров в кишечнике под действием диоксинов [87 – 90].

Диоксины активируют арил-гидрокарбоновые рецепторы (AhR), которые регулируют экспрессию генов детоксикации CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, GST-A1 и UGT1-06 [65; 91 – 94]. Наиболее индуцируемый ген монооксигеназы печени CYP1A1 после активации AhR, способен как детоксифицировать ПАУ, так и биоактивировать их в реакционноспособные метаболиты [95]. AhR-зависимая активация запускает процессы окислительного стресса и иммунные нарушения, включая индукцию регуляторных Т-клеток (TCDD-зависимых Treg-клеток), обеспечивающих иммуносупрессивный эффект [96].

Таким образом, устойчивые органические загрязнители воздействуют на микробиом через AhR-опосредованные пути, изменяют детоксикационные механизмы печени, вызывают воспаление и способствуют развитию метаболических нарушений.

 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Жировая дегенерация печени, возникающая под воздействием гепатотоксичных экотоксикантов, формируется как результат сложного взаимодействия между ксенобиотиками, печёночными ферментными системами, микробиотой кишечника и иммунными механизмами. Поступающие в организм химические соединения проходят метаболическую трансформацию, нередко приводящую к образованию более токсичных метаболитов, усиливающих повреждение гепатоцитов и провоцирующих окислительный стресс. Существенную роль в патогенезе играет кишечный микробиом, способный как детоксифицировать ксенобиотики, так и превращать их в реактивные соединения, изменяя метаболические и воспалительные процессы. Нарушения состава микробиоты и желчных кислот при хроническом воздействии токсикантов усугубляют воспаление, нарушают барьерную функцию кишечника и способствуют прогрессированию фиброза печени. Особую значимость имеют стойкие органические загрязнители, активирующие сигнальные пути AhR и изменяющие экспрессию ферментов цитохрома Р450. Комплексное влияние этих факторов формирует длительное токсическое повреждение печени и подчеркивает необходимость многоуровневой диагностики и патогенетически обоснованных подходов к лечению.

×

About the authors

Vera Yuryevna Gatsura

Federal State Budgetary Institution "Scientific and Clinical Center of Toxicology named after Academician S.N. Golikov of the Federal Medical and Biological Agency of Russia"

Email: veraga734@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4775-5772

junior research fellow

Russian Federation, 192019, Санкт-Петербург, ул. Бехтерева д.1

Larisa Evgenievna Deryagina

Moscow University of the Ministry of Internal Affairs of Russia named after V.Ya.Kikot

Author for correspondence.
Email: lderyagina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5522-5950
SPIN-code: 6606-6628
ResearcherId: N-5766-2015

Doctor of Medical Sciences, Professor of the Department of Psychology

Russian Federation, Moscow, Academician Volgina St., 12

Aleksandr Olegovich Pyatibrat

Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education "Saint Petersburg State Pediatric Medical University" of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: a5brat@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-6285-1132
SPIN-code: 9812-4780

Doctor of Medical Sciences, Professor of the Department of Extreme Medicine, Traumatology, Orthopedics and Military Field Surgery

Russian Federation, 194100, Russian Federation, St. Petersburg, st. Litovskaya, 2

Viktor Konstantinovich Kozlov

Federal State Budgetary Institution "Scientific and Clinical Center of Toxicology named after Academician S.N. Golikov of the Federal Medical and Biological Agency of Russia"

Email: institute@toxicology.ru
SPIN-code: 6676-6810
Scopus Author ID: 0000-0002-5751-2150

Doctor of Medical Sciences, Professor

Russian Federation, 192019, St. Petersburg, st. Bekhtereva 1

Victoria Valerievna Stelmakh

Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education "North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov of the Ministry of Health of the Russian Federation"

Email: Lednik-07@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7942-1227
SPIN-code: 5649-7930

Candidate of Medical Sciences, Associate Professor

Russian Federation, 195067, St. Petersburg, Piskarevsky Ave., 47

Elena Dmitrievna Pyatibrat

5FGBVOI VO "Military Medical Academy named after S.M. Kirov" of the Ministry of Defense of the Russian Federation

Email: e5brat@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-4070-5374
SPIN-code: 9463-7160

Doctor of Medical Sciences, Associate Professor

Russian Federation, 194044, Russian Federation, St. Petersburg, st. academician Lebedeva, 6

Valery Vladimirovich Romanov

Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education “Saint Petersburg State Pediatric Medical University” of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: doctor@airnet.ru
ORCID iD: 0009-0005-3210-6357
SPIN-code: 2686-3213

Candidate of Medical Sciences, Associate Professor

Russian Federation, 194100, Russian Federation, Saint Petersburg, Litovskaya St., 2

References

  1. Obesity / edited by N.A. Belyakov, V.I. Mazurov. – St. Petersburg: Publishing House SPbMAPO, 2003. – 520 p.
  2. Metabolic Syndrome / edited by V. Fonseca: translated from English. – Moscow: Praktika, 2011. – 272 p.
  3. Ivashkin, V.T. Clinical Variants of Metabolic Syndrome / V.T. Ivashkin, O.M. Drankina, O.N. Korneeva. – Moscow: OOO Izdatelstvo Medical Information Agency, 2011. – 220 p.
  4. Ivashkin V.T., Maevskaya M.V., Pavlov Ch.S., Tikhonov I.N., Shirokova E.N., Bueverov A.O., Drapkina O.M., Shulpekova Yu.O., Tsukanov V.V., Mammaev S.N., Maev I.V., Palgova L.K. Clinical guidelines for the diagnosis and treatment of non-alcoholic fatty liver disease of the Russian Society for the Study of the Liver and the Russian Gastroenterological Association. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Proctology. - 2016. - No. 26 (2). - P. 24-42. https://doi.org/10.22416/1382-4376-2016-26-2-24-42.
  5. Kozlov V.K., Stelmakh V.V. Metabolic syndrome and non-alcoholic fatty liver disease. Part 1. Pathogenesis, stage transformation, syndromic manifestations: A manual for physicians. – Saint Petersburg: Tactic Studio, 2018. – 88 p.
  6. Komar A.A., Shunkina D.A., Vulf M.A., Vu H.Q., Todosenko N.M., Zatolokin P.A., Kirienkova E.V., Gazatova N.D., Litvinova L.S. Hepatic SOD1 gene expression changes in the NAFLD pathogenesis in obesity // Medical Immunology (Russia). – 2021. – Vol. 23. – No. 4. – P. 761-766.
  7. Makarov I.O., Borovkova E.I., Shemanaeva T.V., Kazakov R.D. The modern concept of non-alcoholic fatty liver disease as a manifestation of metabolic syndrome // Postgraduate Doctor. 2012. Vol. 50, No. 1.5. Pp. 685–692.
  8. Lazebnik LB, Golovanova EV, Turkina SV, et al. Non-alcoholic fatty liver disease in adults: clinical presentation, diagnosis, treatment. Recommendations for therapists, third version. Experimental and clinical gastroenterology. – 2021. – No. 185(1). – Pp. 4–52. doi: 10.31146/1682-8658-ecg-185-1-4-52.
  9. Sinitsyna TA Clinical features and comorbidity in patients with non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) // Diary of the Kazan Medical School. – 2013. – No. 1 (1). – P. 130.
  10. Bueverov A.O. Clinical and pathogenetic parallels between NAFLD and cholelithiasis
  11. // Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Proctology. – 2019. – Vol. 29, No. 1. – P. 17-23.
  12. Mosina L.M., Korobkov D.M., Stepanov N.Yu. [et al.]. On the question of some correlation links between the metabolic syndrome and nonalcoholic fatty liver disease // International Research Journal. – 2019. – N 1-1 (79). – P. 132–134. doi: 10.23670/IRJ.2019.79.1.025.
  13. Balukova E.V., Uspensky Yu.P. Non-alcoholic fatty liver disease and metabolic syndrome // Poliklinika. - 2014. - Special issue No. 1. (Gastroenterology). - P. 45-48.
  14. Bueverov A.O. Oxidative stress and its role in liver damage // Rus. journal of gastroenterology, hepatology, proctology. - 2002. - No. 4. - P. 21-25.
  15. Bueverov A.O., Maevskaya M.V. Some pathogenetic and clinical issues of non-alcoholic steatohepatitis // Clin. prospects of gastroenterology, hepatology. - 2003. - No. 3. - P. 2-7.
  16. Fuchs, M., Sanyal A.J. Non-alcoholic fatty liver disease: a pathophysiological perspective // In: The liver: biology and pathobiology / Eds.: Arias I.M, [et al.]. – 5th. ed. – Wiley-Blackwell, 2009. – P. 719-741.
  17. Kozlov, V.K., Stelmakh V.V. Oxidative stress and immune dysfunction in non-alcoholic steatohepatitis // Preventive and clinical medicine. – 2010. – No. 3-4 (36-37). – P. 199.
  18. Kozlov V.K., Stelmakh V.V. Metabolic syndrome and non-alcoholic fatty liver disease: pathogenesis, stage transformation, syndromic manifestations // In the book: Fatty liver and ischemic heart disease. Geriatric aspects: monograph / ed. L.P. Khoroshinina. - Moscow: Publishing house OOO ≪Concept Design≫, 2014. - P. 97-153.
  19. Stelmakh, V.V., Kozlov V.K., Radchenko V.G., Nekrasova A.S. Pathogenetic therapy of metabolic syndrome at the stage of organ damage // Clinical medicine. - 2012. - No. 7. - P. 35-41.
  20. Rembovsky V.R., Mogilenkova L.A., Beltyukov P.P. Personalized approach in experimental toxicology
  21. // Medline.ru. Russian biomedical journal. - 2020. - Vol. 21. - P. 442-451.
  22. Kerkvliet N.I. TCDD: an environmental immunotoxicant reveals a novel pathway of immunoregulation – a 30-year odyssey // Toxicol. Pathol. – 2012. – N. 40(2). – P. 138-142. doi: 10.1177/0192623311427710.
  23. Le Roy T. et al. Intestinal microbiota determines the development of non-alcoholic fatty liver disease in mice // Gut. – 2012. – N 62. – P. 1787–1794.
  24. Sekirov I.B., Russell S.L., Antunes L.C.M, Finlay B.B. `Gut microbiota in health and disease // Physiol. Rev. – 2010. – Vol. 90, No. 3. – P. 859–904. doi: 10.1152/physrev.00045.2009.
  25. Mai V., Draganov P.V. Recent advances and remaining gaps in our knowledge of associations between gut microbiota and human health // World J. Gastroenterol. - 2009. - Vol. 15, No. 1. - P. 81–85.
  26. Ustinova M.N. Current issues in the pathophysiology of NAFLD P and CVD
  27. // International Journal of Medicine and Psychology. - 2021. - Vol. 4, No. 6. - P. 138-143.
  28. Usmanova U.I., Kozimzhonov A.A., Muidinzhonov R.B. Structure of liver fibrosis in patients with NAFLD in association with obesity and metabolic syndrome // Economy and Society. - 2019. - No. 12 (67). - P. 1060-1066.
  29. Mosina L., Korobkov D., Mokina E. [et al.]. Non-alcoholic fatty diseases of the liver: historical aspect of the formation of nosological unit, etiology and pathogenetic peculiarities of this pathology (literature review) // Bulletin of Science and Practice. - 2018. - Vol. 4, No. 12. – P. 182–189. doi: 10.5281/zenodo.2256509.
  30. Zhu L., Baker S.S., Gill C. et al. Characterization of gut microbiomes in nonalcoholic steatohepatitis (NASH) patients: a connection between endogenous alcohol and NASH // Hepatology. – 2013. – N. 57(2). – P. 601–609.
  31. Efremova N.A., Nikiforova A.O., Greshnyakova V.A. Changes in the composition of intestinal microbiota in patients with chronic hepatitis C, non-alcoholic fatty liver disease at different stages of liver disease // Marine Medicine. – 2023. – Vol. 9, No. 3. – P. 24–39.
  32. Venclovaite N.D., Goryacheva L.G., Gonchar N.V., Greshnyakova V.A., Efremova N.A. Pathogenetic relationship between the state of intestinal microbiota and liver diseases // Infectious diseases: news, opinions, training. - 2022. - Vol. 11, No. 2. - P. 97–105. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2022-11-2-97-105.
  33. Chesnokova L.V., Petrova Yu.A. Insulin resistance and p-fox inhibitor in patients with metabolic syndrome and NAFLD // Academic Journal of Western Siberia. - 2014. - Vol. 10, No. 5 (54). – P. 32.
  34. Shipovskaya A.A., Dudanova O.P., Kurbatova I.V., Larina N.A. Inflammation and insulin resistance in the progression of early forms of non-alcoholic fatty liver disease // Experimental and clinical gastroenterology. – 2019. – Vol. 168, No. 8. – P. 23–28. doi: 10.31146/1682-8658-ecg-168-8-23-28.
  35. Pirogova I.Yu., Neuimina T.V., Yakovleva S.V. A method for non-invasive diagnosis of liver fibrosis and steatosis in NAFLD // Gastroenterology of St. Petersburg. – 2019. – No. 2. – P. 35–35.1.
  36. Polunina, T.E. Microbiota and liver diseases // The attending physician 2018. - No. 8. - P. 7-14.
  37. Akhmedov V.A., Gaus O.V. Role of intestinal microbiota in the formation of non-alcoholic fatty liver disease // Therapeutic Archive. - 2019. - Voi. 91 (2). - P. 143-148. doi: 10.26442/00403660.2019.02.000051.
  38. Gimadiev R.R., Niyazov A.R., Mukhin V.E., Ogurtsov P.P. Diagnostic significance of circulating microRNAs in non-alcoholic fatty liver disease (literature review) // Clinical laboratory diagnostics. – 2019. – Vol. 64, No. 12. – P. 723-729.
  39. Kravchenko S.D., Kozlova N.M., Tirikova O.V. Methods for assessing oxidative stress as potential biomarkers in NAFLD // International Research Journal. – 2022. – No. 8 (122). – P. 22-27
  40. Schnabl B, Brenner DA. Interactions between the intestinal microbiome and liver diseases // Gastroenterology. – 2014. – N. 146. – P. 1513–1524.
  41. doi: 10.1053/j.gastro.2014.01.020.
  42. Lazebnik L.B., Radchenko V.G., Dzhadhav S.N., Sitkin S.I., Seliverstov P.V. Systemic inflammation and non-alcoholic fatty liver disease // Experimental and clinical gastroenterology. - 2019. - No. 5 (165). - P. 29-41.
  43. Kuznetsov, Yu.E., Lunegov A.M., Ponomarev V.S., Romashkova E.B. Bile acid pool, its predictor functions and influence on hepatobiliary system pathologies // Agrarian science of the Euro-North-East. - 2022. - No. 23 (5). - P. 587-599. DOI: https://doi.org/10.30766/2072-9081.2022.23.5.587-599.
  44. Shipovskaya A. A., Dudanova O. P., Larina N. A. The Importance of Risk Factors in Recognizing NAFLD // Gastroenterology of St. Petersburg. - 2017. - No. 1. - P. 114-114b.
  45. Ma J., Li M., Bao Y. et al. Gut microbiota-brain bile acid axis orchestrates aging-related neuroinflammation and behavioral impairment in mice // Pharmacol Res. - 2024. - Vol. 208. - P. 107361. doi: 10.1016/j.phrs.2024.107361.
  46. Sheptulina A.F., Shirokova E.N., Ivashkin V.T. Nuclear receptors in the regulation of bile acid transport and metabolism // RZHGGK. – 2013. – Vol. 23., No. 5. – P. 32–45.
  47. Miyata M., Takamatsu Y., Kuribayashi H., Yamazoe Y. Administration of ampicillin elevates hepatic primary bile acid synthesis through suppression of ileal fibroblast growth factor 15 expression // J. Pharmacol. Exp. Ther. – 2009. – Vol. 331(3). – P. 1079–1085. doi: 10.1124/jpet.109.160093.
  48. Hartmann P., Hochrath K., Horvath A. et al. Modulation of the intestinal bile acid/farnesoid X receptor/fibroblast growth factor 15 axis improves alcoholic liver disease in mice // Hepatology. - 2018. - Vol. 67(6). - P. 2150–2166. doi: 10.1002/hep.29676.
  49. Sall T.S., Shcherbakova E.S., Sitkin S.I., Vakhitov T.Ya., Bakulin I.G., Demyanova E.V. Molecular mechanisms of non-alcoholic fatty liver disease development // Preventive Medicine. - 2021. - Vol. 24, No. 4. - P. 120-131.
  50. Gronskaya S.A., Rusyaeva N.V., Belaya Zh.E., Melnichenko G.A. Nekl Associac hormones from the fibroblast growth factor family
  51. // Problems of Endocrinology. - 2024. - No. 70 (5). - P. 23-33. https://doi.org/10.14341/probl13441.
  52. Ardatskaya M.D., Garushyan G.V., Moisak R.P. Detection of microbiocenosis disorders in patients with non-alcoholic fatty liver disease of various stages and methods for their correction // Kremlin Medicine. Clinical Bulletin. - 2019. - No. 2. - P. 5-12.
  53. Korneeva O.N., Drapkina O.M. A new look at the problem of obesity: microflora, NAFLD and cardiovascular diseases // Moscow Medicine. - 2016. - No. S1 (12). – P. 135.
  54. Aitbaev K.A., Murkamilov I.T., Murkamilova Zh.A., Fomin V.V., Kudaibergenova I.O., Yusupov F.A. Non-alcoholic fatty liver disease: an epigenetic view of pathogenesis and new therapeutic possibilities
  55. // Experimental and clinical gastroenterology. – 2022. – No. 7 (203). – P. 171-176.
  56. Teplyuk D.A., Semenistaya M.Ch., Sorokoletov S.M., Lazebnik L.B., Pavlov Ch.S. Risk factors for the progression of non-alcoholic fatty liver disease // Experimental and clinical gastroenterology. – 2021. – No. 8 (192). – P. 167-174. 51. Krivosheev A.B., Gurazheva A.A., Boyko K.Yu., Levykina E.Yu., Maksimov V.N., Kondratova M.A. Molecular genetic studies in primary liver steatosis // Siberian Medical Bulletin. 2020. No. 3. P. 25-29.
  57. Peredela A.S., Afanasyeva E.A., Solovyova N.V. Non-alcoholic fatty liver disease in non-obese patients // Scientific Research of the XXI Century. - 2021. - No. 4 (12) - P. 119-123.
  58. Morozova O.A., Morozova A.V., Maltseva N.V., Bichan N.A. A New Approach to Differential Diagnosis of Non-Alcoholic and Alcoholic Liver Disease // Medicine in Kuzbass. - 2022. - Vol. 21. No. 3. - Pp. 30-35.
  59. Toktogulova N.A. Comparative Analysis and Systematic Review of Guidelines for the Diagnosis of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease // Avicenna Bulletin. - 2021. - Vol. 23. No. 1. - Pp. 107-112.
  60. Batskov S.S. Introduction to Non-Infectious Hepatology. - St. Petersburg: Christmas+, 2004. - 192 p.
  61. Mogilenkova L.A., Rembovsky V.R. The Role of Genetic Polymorphism and Differences in Chemical Detoxification in the Human Body
  62. // Hygiene and Sanitation. – 2016. – Vol. 95. No. 3. – P. 255-262.
  63. Rembovsky V.R., Mogilenkova L.A. Detoxification processes under the influence of chemicals on the body. – St. Petersburg: Publishing house of Polytechnic University, 2017. – 384 p.
  64. Kashuro V.A., Kozlov V.K., Batotsyrenova E.G. CHAPTER 2. Chemical homeostasis of the body and the system of xenobiotic biotransformation: biochemical and immunological aspects of the metabolism of toxicants and drugs // In the book: Kozlov V.K. et al. Fundamentals of immunotoxicology. Vol. 1. General immunotoxicology. Immunotoxicity of chemical compounds. Toxicant-induced immunopathological conditions and diseases / edited by V.K. Kozlova. – M.: Comment. – 2019. – P. 63-123.
  65. Kern P. A., Fishman R. B., Song W. et al. The effect of 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) on oxidative enzymes in adipocytes and liver // Toxicology. – 2002. – Vol. 171, N 2-3. – P. 117–125. doi: 10.1016/s0300-483x(01)00564-9.
  66. Viluksela M., Unkila M., Pohjanvirta R. et al. Effects of 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) on liver phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK) activity, glucose homeostasis and plasma amino acid concentrations in the most TCDD-susceptible and the most TCDD-resistant strains // Arch. Toxicol. – 1999. – Vol. 73, N 6. – P. 323–336. doi: 10.1007/s002040050626.
  67. Werck-Reichhart D., Feyereisen R. Cytochromes P450: a success story
  68. // Genome Biology. – 2000. – Vol. 1, N. 6. – P. 3003.1-3003.9. doi: 10.1186/gb-2000-1-6-reviews3003.
  69. Mrema E.J. et al. Persistent organochlorinated pesticides and mechanisms of their toxicity // Toxicology. – 2013. – N 307. – P. 74–88.
  70. Arsenescu V., Arsenescu R.I., King V., Swanson H., Cassis L.A. Polychlorinated biphenyl-77 induces adipocyte differentiation and proinflammatory adipokines and promotes obesity and atherosclerosis // Environ Health Perspect. – 2008. – N. 116. – P. 761–768.
  71. Akalaev R.N., Stopnitsky A.A., Ariphodzhaeva G.Z., Saidova M.K. Toxic liver damage in acute poisoning and endogenous intoxication (literature review) // Bulletin of emergency medicine. - 2020. - Vol. 13. No. 6. - P. 95-102.
  72. Chernyak Yu.I., Grassman D.A., Kolesnikov S.I. The effect of persistent organic pollutants on the biotransformation of xenobiotics. - Novosibirsk: Nauka, 2007. - 134 p.
  73. Uemura H., Arisawa K., Hiyoshi M., Kitayama A., Takami H., Sawachika F. et al. Prevalence of metabolic syndrome associated with body burden levels of dioxin and related compounds among Japan's general population // Environ Health Perspect. - 2009. - Vol. 117. - P. 568-573.
  74. Konoplya N.A., Dolgareva S.A., Sorokin A.V., Ryzhikova G.N. Immune reactivity in toxic liver damage of alcoholic etiology // Russian Journal of Immunology. - 2019. - Vol. 13. No. 2-2 (22). - P. 1051-1053.
  75. Romano K.A., Vivas E., Amador-Noguez D., Rey F. Intestinal microbiota composition modulates choline bioava ilability from diet and accumulation of the proatherogenic metabolite trimethylamine-N-oxide // mBio. – 2015. – Vol. 6, No. 2. – e02481. doi: 10.1128/mBio.02481-14.
  76. Meldekahnov T.T., Kuttybaev A.D., Imanbekova Zh.A., Terlikbaeva G.A. Toxic drug-induced liver injury // Bulletin of KazNMU. – 2019. – No. 1. – P. 63-66.
  77. Chernyak Yu.I., Grassman J.A. Impact of AhRR (565C>G) polymorphism on dioxin-dependent CYP1A2 induction // Toxicology Letters. – 2020. – Vol. 320. – P. 58–63. doi: 10.1016/j.toxlet.2019.12.002.
  78. Mouzaki M., Comelli E.M., Arendt B.M., Bonengel J., Fung S.K., Fischer S.E. et al. Intestinal microbiota in patients with nonalcoholic fatty liver disease // Hepatology. - 2013. - N. 58. - P. 120–127. doi: 10.1002/hep.26319.
  79. Scheline R.R. Metabolism of foreign compounds by gastrointestinal microorganisms // Pharmacol. Rev. - 1973. - N. 25. - P. 451–523.
  80. Grinevich V.B., Sas E.I., Efimov O.I., Denisov N.L. The role of the intestinal microbial-tissue complex in the development of chronic systemic inflammation and insulin resistance syndrome in patients with non-alcoholic fatty liver disease // Vestn. North-West state medical University named after I.I. Mechnikov. - 2010. - Vol. 2, No. 4. - P. 19-24.
  81. Khamroev H.N. Toxic liver damage in the acute phase of ethanol poisoning, and its experimental correction with a zinc compound // Novy den v meditsinke. - 2022. - No. 7 (45) . - P. 37-42.
  82. Abu-Shanab A., Quigley E.M. The role of the gut microbiota in nonalcoholic fatty liver disease // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. - 2010. - Vol. 7. – P. 691–701.
  83. Renwick A.G., Drasar, B.S. Environmental carcinogens and large bowel cancer. // Nature. – 1976. – N. 263. – P. 234–235.
  84. Kholov A.K., Razykova G.V., Raupova P., Azonov D.A. Effect of ferusinol on the antitoxic and excretory functions of the liver in toxic liver damage by CC14 // Health of Tajikistan. – 2011. – No. 3 (310). – P. 75–79.
  85. Park H.-Y. et al. Neurodevelopmental toxicity of prenatal polychlorinated biphenyls (PCBs) by chemical structure and activity: a birth cohort study. // Environ. Health. – 2010. – N. 9. – P. 51-57.
  86. Buck Louis, G. M. Persistent environmental pollutants and couple fecundity: an overview // Reproduction. – 2014. – N. 147. – P. 97–104.
  87. Hansen S. et al. Maternal concentrations of persistent organochlorine pollutants and the risk of asthma in offspring: results from a prospective cohort with 20 years of follow-up. Environ // Health Perspect. – 2014. – N. 122. – P.93–99.
  88. Kim K.-S. et al. Associations of organochlorine pesticides and polychlorinated biphenyls in visceral vs. subcutaneous adipose tissue with type 2 diabetes and insulin resistance // Chemosphere. – 2014. – N 94. – P. 151–157.
  89. Letcher, R. J., Klasson-Wehler, E. & Bergman, A. in New Types of Persistent Halogenated Compounds (ed. Paasivirta J.) // Springer-Verlag. – 2000. – P. 315–359.
  90. Mirzakarimova D.B., Abdukodirov Sh.T. Biochemical and morphological manifestations of liver damage in the treatment of toxic hepatitis // Economy and Society. – 2022. – No. 3-1 (94). – P. 363–366.
  91. Robles-Alonso V., Guarner F. From basic to applied research: lessons from the human microbiome projects // J Clin Gastroenterol. – 2014. – Vol. 48. S 1. – R. 3–4.
  92. Sycheva L.P., Zhurkov V.S., Rakhmanin Yu.A. Current problems of genetic toxicology // Genetics. – 2013. – T. 49, No. 3. – P. 293 -299.
  93. Nieuwdorp M., Gilijamse P.W., Pai N., Kaplan L.M. Role of the microbiome in energy regulation and metabolism // Gastroenterology. – 2014. – N. 146. – P. 1525–1533. doi: 10.1053/j.gastro.2014.02.008.
  94. Tang W.H., Wang Z., Levison B.S. et al. Intestinal microbial metabolism of phosphatidylcholine and cardiovascular risk // N. Engl. J. Med. – 2013. – N. 368(17). – P. 1575–1584.
  95. Batskov S.S., Rodionov G.G., Mullina E.V. State of the intestinal microbiota in rescuers of the Russian Emergencies Ministry suffering from functional diseases of the digestive organs // Med.-biol. i soc.-psych. probl. safety in emergency situations. – 2016. – No. 3. – P. 27–35. doi: 10.25016/2541-7487-2016-0-3-27-35.
  96. Wiest R., Lawson M., Geuking M. Pathological bacterial translocation in liver cirrhosis // J. Hepatol. – 2014. – N. 60(1). – P. 197–209.
  97. Gatsura V. Yu., Batskov S. S., Sannikov M. V., et al. The state of the resident intestinal microbial association and its relationship with the concentration of dioxins in blood lipids in firefighters // Med.-biol. i soc.-psych. probl. safety in emergency situations. – 2021. No. 3. – P. 77–82. doi: 10.25016/2541-7487-2021-0-3-77-82.
  98. Ilyushina N. A. Genetic toxicology in hygiene
  99. // Toxicological Bulletin. – 2022. – T. 30, No. 5. – P. 271-276.
  100. Fujii-Kuriyama Y., Mimura J. Molecular mechanisms of AhR functions in the regulation of cytochrome P450 genes. // Biochem Biophys Res Commun. – 2005. – N. 338. – P. 311-317.
  101. Walisser J.A., Glover E., Pande K., Liss A.L., Bradfield C.A. Aryl hydrocarbon receptor-dependent liver development and hepatotoxicity are mediated by differe nt cell types // Proc Natl Acad Sci USA. - 2005. - N. 102. - P. 17858-17863.
  102. Hu K., Bunce N.J. Metabolism of polychlorinated dibenzo-pdioxins and related dioxin-like compounds // J Toxicol Environ Health B Crit Rev. - 1999. - N. 2. - P. 183-210.
  103. Chernyak Yu.I., Shelepchikov A.A., Grassman D.A. Modification of the dioxin-signaling pathway in highly exposed firefighters // Bulletin of the East Siberian Scientific Center, Siberian Branch of the Russian Academy of Medical Sciences. - 2007. - No. 2 (54). – pp. 65-71
  104. Barouki R., Coumoul X., Fernandez-Salguero P. The aryl hydrocarbon receptor, more than a xenobiotic-interacting protein // FEBS Lett. – 2007. – N. 581. – P. 3608-3615.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) Eco-Vector

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 78166 от 20.03.2020.