Ekologiya cheloveka (Human Ecology)Ekologiya cheloveka (Human Ecology)Экология человека1728-08692949-1444Eco-Vector56869110.17816/humeco568691ORIGINAL STUDY ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯResearch ArticleExpression of cell cycle genes among the residents of settlements along the Techa River exposed to ionizing radiation in uteroЭкспрессия генов клеточного цикла у внутриутробно облучённых жителей прибрежных сёл реки Течиhttps://orcid.org/0000-0002-6685-18231073-1507NikiforovVladislav S.НикифоровВладислав Сергеевич
Russian Federation

Cand. Sci. (Biol.) research associate, associate professor

канд. биол. наук, научный сотрудник, доцент

nikiforovx@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2567-79458964-2316BlinovaEvgeniya A.БлиноваЕвгения Андреевна
Russian Federation

Cand. Sci. (Biol.), associate professor

канд. биол. наук, доцент

blinova@urcrm.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2583-58083419-6671AkleyevAlexander V.АклеевАлександр Васильевич
Russian Federation

MD, Dr. Sci. (Med.), professor

д-р мед. наук, профессор

akleyev@urcrm.ruUrals Research Center for Radiation MedicineУральский научно-практический центр радиационной медициныChelyabinsk state UniversityЧелябинский государственный университет07112023221220233085895992208202330102023Copyright ©; 2023, Eco-VectorCopyright ©; 2023, Эко-Вектор2023Eco-VectorЭко-Векторhttps://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0https://hum-ecol.ru/1728-0869/article/view/568691

BACKGROUND: The period of intrauterine development is highly susceptible to the effects of ionizing radiation. While the consequences of radiation exposure during pregnancy are not yet fully understood, it is believed that individuals exposed to ionizing radiation in utero are at a greater risk of long-term health consequences.

AIM: To analyze the expression of mRNA of cell cycle genes (TP53, MDM2, CDKN1A, ATM) in individuals exposed during intrauterine development to chronic radiation exposure after the Techa River accident.

MATERIAL AND METHODS: The study was conducted over 60–70 years after the onset of chronic radiation exposure in a group of 170 individuals. Among them, 54 individuals were exposed to radiation during both prenatal and postnatal periods of development, while 80 individuals were exposed to chronic radiation after birth. The comparison group consisted of 36 individuals living in similar socio-economic conditions, with a lifetime cumulative dose of red bone marrow radiation not exceeding 70 mGy.

RESULTS: Individuals residing in coastal villages along the Techa River, who were exposed to radiation during both the prenatal and postnatal stages of development, experience a reduction in the relative mRNA content of the MDM2 and CDKN1A genes compared to the control group and individuals who were exposed to chronic radiation after birth. The results of the correlation analysis indicate that there is no association between changes in mRNA expression of the studied genes and the accumulated absorbed dose of intrauterine and postnatal exposure of red bone marrow.

CONCLUSION: The reduced transcriptional activity of the MDM2 and CDKN1A genes in individuals exposed to chronic radiation in utero may play a role in the development of long-term effects of radiation exposure in humans.

Обоснование. Внутриутробный период развития организма является наиболее чувствительным к действию ионизирующего излучения. Хотя эффекты пренатального облучения остаются малоизученными, предполагается, что антенатально облучённые организмы составляют группу риска в отношении развития отдалённых соматико-стохастических последствий облучения.

Цель исследования. Проанализировать экспрессию мРНК генов клеточного цикла (TP53, MDM2, CDKN1A, ATM) в отдалённые сроки у лиц, подвергшихся хроническому радиационному облучению на реке Течи во время внутриутробного развития.

Материал и методы. Исследование проводилось спустя более 60–70 лет после начала хронического облучения у 170 человек. Из них 54 человека подверглись воздействию во внутриутробном и постнатальном периодах развития, 80 человек подверглись хроническому облучению после рождения. Группа сравнения включала 36 человек, проживающих в сходных социально-экономических условиях, с накопленной дозой облучения красного костного мозга, не превышающей 70 мГр за весь период жизни.

Результаты. В отдалённые сроки у жителей прибрежных сёл реки Течи, облучённых в периоды антенатального и постнатального развития, наблюдается снижение относительного содержания мРНК гена MDM2 и CDKN1A по сравнению с необлучёнными людьми и людьми, хроническое облучение которых происходило после рождения. Результаты корреляционного анализа свидетельствуют об отсутствии зависимости изменения экспрессии мРНК исследуемых генов от величины накопленной поглощённой дозы внутриутробного и постнатального облучения красного костного мозга у обследуемых людей.

Заключение. Снижение транскрипционной активности генов MDM2 и CDKN1A у лиц, подвергшихся хроническому радиационному воздействию во внутриутробном периоде, может оказывать роль в развитии отдалённых последствий облучения у человека.

gene expressionchronic radiation exposurein uteropostnatal exposureTecha Riverlow dosesэкспрессия геновхроническое облучениеin uteroпостнатальное облучениерека Течамалые дозыРабота выполнена при финансовой поддержке Федерального медико-биологического агентства России в ходе проведения прикладной научно-исследовательской работы «Модернизация высокотехнологичных методов, направленных на выявление медицинских последствий радиационных воздействий на персонал ПО «Маяк» и население Уральского региона» в рамках Федеральной целевой программы «Обеспечение ядерной и радиационной безопасности на 2016–2020 годы и на период до 2030 года».The study was carried out with the financial support of the Federal Medical and Biological Agency of Russia as a part of the research “Modernization of high-tech methods aimed at identifying the medical consequences of radiation effects on the personnel of the Mayak and the population of the Ural region” within the framework of the Federal Program “Ensuring nuclear and Radiation Safety in 2016–2020 and for the period up to 2030”.Howell EK, Gaschak SP, Griffith KD, Rodgers BE. Radioadaptive response following in utero low-dose irradiation. Radiation Research. 2013;179(1):29–37. doi: 10.1667/RR3029.1Howell E.K., Gaschak S.P., Griffith K.D., Rodgers B.E. Radioadaptive response following in utero low-dose irradiation // Radiation Research. 2013. Vol. 179, N 1. P. 29–37. doi: 10.1667/RR3029.1Doll R, Wakeford R. Risk of childhood cancer from fetal irradiation. The British Journal of Radiology. 1997;70:130–139. doi: 10.1259/bjr.70.830.9135438Doll R., Wakeford R. Risk of childhood cancer from fetal irradiation // The British Journal of Radiology. 1997. Vol. 70. P. 130–139. doi: 10.1259/bjr.70.830.9135438Miller RW. Effects of prenatal exposure to ionizing radiation. Health Physics. 1990;59(1): 57–61. doi: 10.1097/00004032-199007000-00006Miller R.W. Effects of prenatal exposure to ionizing radiation // Health physics. 1990. Vol. 59, N 1. P. 57–61. doi: 10.1097/00004032-199007000-00006Mikhailova GF. The comparative analysis of unstable and stable chromosomal aberrations in persons exposed in utero in the course of different prenatal periods as a result of Chernobyl Accident. Radiation & Risk. Bulletin of the National Radiation and Epidemiological Registry. 2006;15(3–4):157–163.Михайлова Г.Ф. Сравнительный анализ нестабильных и стабильных хромосомных аберраций в группах лиц, облучившихся внутриутробно во время аварии на ЧАЭС в различные периоды пренатального развития // Радиация и риск. Бюллетень Национального радиационно-эпидемиологического регистра. 2006. Т. 15, № 3–4. С. 157–163.Akhmadullina YuR, Vozilova AV, Akleyev AV. Study of The DNA Damage in Peripheral Blood Lymphocytes Using Micronucleus Test in Residents of The Techa Riverside Villages Who Were Chronically Exposed in Utero and Postnatally. Russian Journal of Genetics. 2020;56(4):481–487. doi: 10.1134/S102279542004002XАхмадуллина, Ю.Р., Возилова А.В., Аклеев А.В. Исследование повреждений ДНК лимфоцитов периферической крови методом микроядерного теста у жителей прибрежных сел реки Течи, подвергшихся хроническому облучению внутриутробно и постнатально // Генетика. 2020. Т. 56, № 4. С. 463–470. doi: 10.31857/S0016675820040025Kodintseva EA, Akleyev AA, Blinova ЕA, Akleyev AV. Cytokine Profile in The Subjects After Long-Term in Utero and Postnatal Exposure to Chronic Irradiation. Russian Journal of Immunology / Rossiyskiy Immunologicheskiy Zhurnal. 2021;24(2):275–282. doi: 10.46235/1028-7221-1005-CPIКодинцева Е.А., Аклеев А.А., Блинова Е.А., Аклеев А.В. Цитокиновый профиль людей, хронически облученных in utero и постнатально, в отдаленные сроки // Российский иммунологический журнал. 2021. Т. 24, № 2. С. 275–282. doi: 10.46235/1028-7221-1005-CPIBateson P, Barker D, Clutton-Brock T, et al. Developmental plasticity and human health. Nature. 2004;430(6998):419–421. doi: 10.1038/nature02725Bateson P., Barker D., Clutton-Brock T., et al. Developmental plasticity and human health // Nature. 2004. Vol. 430, N 6998. P. 419–421. doi: 10.1038/nature02725Bakshi MV, Azimzadeh O, Merl-Pham J, et al. In-Utero Low-Dose Irradiation Leads to Persistent Alterations in the Mouse Heart Proteome. PLOS One. 2016;11(6):e0156952. doi: 10.1371/journal.pone.0156952Bakshi M.V., Azimzadeh O., Merl-Pham J., et al. In-Utero Low-Dose Irradiation Leads to Persistent Alterations in the Mouse Heart Proteome // PLOS One. 2016. Vol. 11, N 6. P. e0156952. doi: 10.1371/journal.pone.0156952Virbasius JV, Czech MP. Map4k4 Signaling Nodes in Metabolic and Cardiovascular Diseases. Trends in Endocrinology & Metabolism. 2016;27(7):484–492. doi: 10.1016/j.tem.2016.04.006Virbasius J.V., Czech M.P. Map4k4 Signaling Nodes in Metabolic and Cardiovascular Diseases // Trends in Endocrinology & Metabolism. 2016. Vol. 27, N 7. P. 484–492. doi: 10.1016/j.tem.2016.04.006Gao X, Gao C, Liu G. Hu J. MAP4K4: an emerging therapeutic target in cancer. Cell & Bioscience. 2016;6:56. doi: 10.1186/s13578-016-0121-7Gao X., Gao C., Liu G. Hu J. MAP4K4: an emerging therapeutic target in cancer // Cell & Bioscience. 2016. Vol. 6. P. 6. doi: 10.1186/s13578-016-0121-7Bolaris S, Bozas E, Benekou A, et al. In utero radiation-induced apoptosis and p53 gene expression in the developing rat brain. International Journal of Radiation Biology. 2001;77(1):71–81. doi: 10.1080/095530001453131Bolaris S., Bozas E., Benekou A., et al. In utero radiation-induced apoptosis and p53 gene expression in the developing rat brain // International Journal of Radiation Biology. 2001. Vol. 77, N 1. P. 71–81. doi: 10.1080/095530001453131Ferrer I, Olive M, Blanco R, et al. Selective c-Jun overexpression is associated with ionizing radiation-induced apoptosis in the developing cerebellum of the rat. Brain research. Molecular brain research. 1996;38(1):91–100. doi: 10.1016/0169-328x(95)00334-oFerrer I., Olive M., Blanco R., et al. Selective c-Jun overexpression is associated with ionizing radiation-induced apoptosis in the developing cerebellum of the rat // Brain research. Molecular brain research. 1996. Vol. 38, N 1. P. 91–100. doi: 10.1016/0169-328x(95)00334-oDegteva MO, Napier BA, Tolstykh EI, et al. Individual Dose Distribution in Cohort of People Exposed as a Result of Radioactive Contamination of the Techa River. Medical Radiology and Radiation Safety. 2019;64(3):46–53. doi: 10.12737/article_5cf2364cb49523.98590475Degteva M.O., Napier B.A., Tolstykh E.I., et al. Individual Dose Distribution in Cohort of People Exposed as a Result of Radioactive Contamination of the Techa River // Medical Radiology and Radiation Safety. 2019. Vol. 64, N 3. P. 46–53. doi:10.12737/article_5cf2364cb49523.98590475Shagina NB, Fell TP, Tolstykh EI, et al. Strontium biokinetic model for the pregnant woman and fetus: application to Techa River studies. Journal of Radiological Protection. 2015;35(3):659–676. doi: 10.1088/0952-4746/35/3/659Shagina N.B, Fell T.P., Tolstykh E.I., et al. Strontium biokinetic model for the pregnant woman and fetus: application to Techa River studies // Journal of Radiological Protection. 2015, Vol. 35, N 3. P. 659–676. doi: 10.1088/0952-4746/35/3/659Maynard MR, Shagina NB, Tolstykh EI, et al. Fetal organ dosimetry for the Techa River and Ozyorsk offspring cohorts, part 1: Urals-based series of fetal computational phantoms. Radiation and Environmental Biophysics. 2015;54(1):37–46. doi: 10.1007/s00411-014-0571-4Maynard M.R., Shagina N.B., Tolstykh E.I., et al. Fetal organ dosimetry for the Techa River and Ozyorsk offspring cohorts, part 1: Urals-based series of fetal computational phantoms // Radiation and Environmental Biophysics. 2015. Vol. 54, N 1. P. 37–46. doi: 10.1007/s00411-014-0571-4Livak KJ, Schmittgen TD. Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2(-Delta Delta C(T)) Method. Methods. 2001;25(4):402–408. doi: 10.1006/meth.2001.1262Livak K.J., Schmittgen T.D. Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2(-Delta Delta C(T)) Method // Methods. 2001, Vol. 25, N 4. P. 402–408. doi: 10.1006/meth.2001.1262Zhao Y, Yu H, Hu W. The regulation of MDM2 oncogene and its impact on human cancers. Acta Biochimica et Biophysica Sinica. 2014;46(3):180–189. doi: 10.1093/abbs/gmt147Zhao Y., Yu H., Hu W. The regulation of MDM2 oncogene and its impact on human cancers // Acta Biochimica et Biophysica Sinica. 2014. Vol. 46, N 3. P. 180–189. doi: 10.1093/abbs/gmt147Zhang R, Wang H. MDM2 oncogene as a novel target for human cancer therapy. Current Pharmaceutical Design. 2000;6(4):393–416. doi: 10.2174/1381612003400911Zhang R., Wang H. MDM2 oncogene as a novel target for human cancer therapy // Current Pharmaceutical Design. 2000. Vol. 6, N 4. P. 393–416. doi: 10.2174/1381612003400911Cazzalini O, Scovassi AI, Savio M, et al. Multiple roles of the cell cycle inhibitor p21(CDKN1A) in the DNA damage response. Mutation Reserch. 2010;704(1–3):12–20. doi: 10.1016/j.mrrev.2010.01.009Cazzalini O., Scovassi A.I., Savio M., et al. Multiple roles of the cell cycle inhibitor p21(CDKN1A) in the DNA damage response // Mutation Research. 2010. Vol. 704, N 1–3. P. 12–20. doi: 10.1016/j.mrrev.2010.01.009Fisk HA, Thomas JL, Nguyen TB. Breaking Bad: Uncoupling of Modularity in Centriole Biogenesis and the Generation of Excess Centrioles in Cancer. Results and Problems in Cell Differentiation. 2019;67:391–411. doi: 10.1007/978-3-030-23173-6_17Fisk H.A., Thomas J.L., Nguyen T.B. Breaking Bad: Uncoupling of Modularity in Centriole Biogenesis and the Generation of Excess Centrioles in Cancer // Results and Problems in Cell Differentiation. 2019. Vol. 67. P. 391–411. doi: 10.1007/978-3-030-23173-6_17Kreis NN, Friemel A, Zimmer B, et al. Mitotic p21Cip1/CDKN1A is regulated by cyclin-dependent kinase 1 phosphorylation. Oncotarget. 2016;7(31):50215–50228. doi: 10.18632/oncotarget.10330Kreis N.N., Friemel A., Zimmer B., et al. Mitotic p21Cip1/CDKN1A is regulated by cyclin-dependent kinase 1 phosphorylation // Oncotarget. 2016. Vol. 7, N 31. P. 50215-50228. doi: 10.18632/oncotarget.10330Markina TN, Akleyev AV, Veremeyeva GA. Proliferative activity and cell cycle of peripheral blood lymphocytes (pbl) at late time after chronic radiation exposure in man. Radiation & Risk. Bulletin of the National Radiation and Epidemiological Registry. 2011;20(1):50–58.Маркина Т.Н., Аклеев А.В., Веремеева Г.А. Пролиферативная активность и клеточный цикл лимфоцитов периферической крови (ЛПК) человека в отдалённые сроки после хронического радиационного воздействия // Радиация и риск. Бюллетень Национального радиационно-эпидемиологического регистра. 2011. T. 20, № 1. C. 50–58.Besson A, Dowdy SF, Roberts JM. CDK inhibitors: cell cycle regulators and beyond. Developmental Cell. 2008;14(2):159–169. doi: 10.1016/j.devcel.2008.01.013Besson A., Dowdy S.F., Roberts J.M. CDK inhibitors: cell cycle regulators and beyond // Developmental Cell. 2008. Vol. 14, N 2. P. 159–169. doi: 10.1016/j.devcel.2008.01.013Spainhour JC, Lim HS, Yi SV, Qiu P. Correlation Patterns Between DNA Methylation and Gene Expression in The Cancer Genome Atlas. Cancer Informatics. 2019;18:1176935119828776. doi: 10.1177/1176935119828776Spainhour J.C., Lim H.S., Yi S.V., Qiu P. Correlation Patterns Between DNA Methylation and Gene Expression in The Cancer Genome Atlas // Cancer Informatics. 2019. Vol. 18. P. 1176935119828776. doi: 10.1177/1176935119828776Ignatieva EV, Matrosova EA. Disease-associated genetic variants in the regulatory regions of human genes: mechanisms of action on transcription and genomic resources for dissecting these mechanisms. Vavilov Journal of Genetics and Breeding. 2021;25(1):18–29. doi:10.18699/VJ21.003Игнатьева Е.В., Матросова Е.А. Геномная изменчивость в регуляторных районах генов, ассоциированная с заболеваниями человека: механизмы влияния на транскрипцию генов и полногеномные информационные ресурсы, обеспечивающие исследование этих механизмов // Вавиловский журнал генетики и селекции. 2021. Т. 25, № 1. С. 18–29. doi:10.18699/VJ21.003