Danio rerio как модель изучения репродуктивных рисков, связанных с воздействием полихлорированных бифенилов на людей (систематический обзор)

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

Полихлорированные бифенилы (ПХБ) — это группа синтетических веществ (209 конгенеров), представляющих угрозу для здоровья живых организмов и окружающей среды. В XX веке они широко использовались в основном в электротехнической промышленности в качестве теплоизолирующего компонента трансформаторных и моторных масел [1]. ПХБ классифицируются Международным агентством по изучению рака как весьма вероятный для человека канцероген (2А) [2]. Они обладают мутагенным, иммунотоксическим, генотоксическим, гормоноподобным эффектами и могут вызывать нарушения репродуктивных функций и морфофункционального развития потомства [3–6], а также имеют высокую устойчивость в окружающей среде и способны к биоаккумуляции и биомагнификации в пищевых цепях, что создаёт высокий риск вредного воздействия на здоровье людей [7].

В связи с наличием токсических и канцерогенных свойств ПХБ включены в глобальную Стокгольмскую конвенцию Организации объединённых наций о стойких органических загрязнителях (СОЗ), которая запрещает производство ПХБ и включает меры по сокращению или исключению их из производства [8]. Однако в течение многих лет эти стойкие экотоксиканты продолжают поступать в окружающую среду в результате разливов и утечек из необезвреженных источников в местах захоронения, что создаёт высокие риски их распространения в окружающей среде и связанных с ними нарушений здоровья живых организмов [9–13].

Как известно, ПХБ обладают потенциальным генотоксическим и эпигенетическим эффектами [14], что создаёт предпосылки для передачи риска нарушений здоровья потомству от родительских организмов, подвергшихся вредному воздействию. Недавними исследованиями подтверждено, что пренатальное воздействие конгенера ПХБ 118 в низких концентрациях на беременных самок мышей может вызвать нарушения созревания ооцитов у потомства женского пола [15], а также нарушения сперматогенеза у последующего поколения особей мужского пола [16].

В связи с этим важное значение приобретает экспериментальная оценка вероятностей возникновения подобных эффектов изучаемых токсикантов на репродуктивную систему человека и животных, а также на возможные нарушения морфофункционального развития их потомства. Такие исследования часто проводятся с использованием модельных организмов. В качестве моделирования онтогенеза человека при воздействиях ПХБ используют грызунов различных видов, а также аквариумных рыб Danio rerio, которые, помимо высокой генетической схожести с геномом человека, имеют короткую генерацию поколений (2–6 мес), что позволяет в отличие от грызунов существенно сократить время исследований феномена трансгенерационной передачи рисков [17].

Взрослые особи и эмбрионы Danio rerio широко используются для моделирования болезней человека, изучения фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств. Эти рыбы служат популярным модельным организмом для исследований классификации опасности химических загрязнителей. Данные, полученные в модельных экспериментах с Danio rerio, применяются для оценки риска нарушений здоровья в человеческой популяции [17–19], в том числе при изучении гендерных различий в ходе воздействия гормоноподобных токсикантов на репродуктивные функции. Так, например, установлено, что обработка рыб 17α- и 17β-эстрадиолами приводит к снижению жизнеспособности потомства, ухудшению фертильности и самцов, и самок, а также к значительному смещению соотношения полов в сторону самок [20, 21].

Проводились также исследования эмбриотоксического действия диоксино-подобного конгенера ПХБ 126, которое проявлялось снижением жизнеспособности Danio rerio и их выживаемости, вызывало уменьшение частоты сердечных сокращений, нарушения развития сердца [22], серьёзные отклонения в развитии (отсутствие плавательного пузыря, деформация позвоночника, образование перикардиального отёка, деформация и недоразвитость плавников) [23], отклонения в формировании поджелудочной железы, в частности нарушение развития островков Лангерганса [24]. Обработка эмбрионов Danio rerio смесью Арохлор-1254 оказывает выраженный эффект на развитие сетчатки [25], усиливает экспрессию микроРНК 21, что подавляет экспресиию гена BMPRII (bone morphogenetic protein receptor II, рецептор белка морфогенеза костной ткани II) и приводит к деформированию позвоночника в процессе развития и нарушению метаболизма кальция [26].

Цель систематического обзора. Поиск и обобщение ранее опубликованных данных об эффектах воздействия полихлорированных бифенилов на репродуктивную систему рыб Danio rerio, постэмбриональную выживаемость и морфофункциональное развитие их потомства.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Проведён систематический обзор на основе рекомендаций PRISMA 2020 [27, 28]. Поиск литературы осуществляли в базах данных eLIBRARY.RU, Web of Science, Scopus и PubMed. Были введены следующие поисковые запросы по названию, аннотации, ключевым словам и Keywords Plus: (PCB or PCBs or “polychlorinated biphenyl” or “polychlorinated biphenyls”) and (zebrafish or “Danio rerio”). Чтобы не упустить статьи, подходящие для систематического обзора, мы не включали в поисковые запросы ключевое слово «репродуктивное здоровье» (reproductive health) и аналогичные варианты этого ключевого слова. Поэтому, проведя поиск статей по базам данных с использованием поискового запроса, приведённого выше, мы охватили максимальное количество статей, которые связаны с данным исследовательским вопросом.

Всего идентифицировано 613 статей, соответствующих основному поисковому запросу. Среди них оказалось 28 обзорных статей, выявленных с помощью фильтра «review» в базах данных Web of Science и Scopus и фильтров «review», «systematic review», «meta-analysis» в базе данных PubMed. Проведённый анализ аннотаций обзорных статей на их соответствие целям рассматриваемого исследовательского вопроса показал, что такого соответствия не обнаружено, и эти статьи из дальнейшего рассмотрения исключили. После удаления дубликатов других публикаций по всем базам осталось 307 статей, аннотации которых были тщательно изучены на соответствие критериям включения и исключения. Рассматриваемые статьи отбирали, если они соответствовали всем критериям включения, либо отклоняли, если они соответствовали хотя бы одному критерию исключения (рис. 1).

 

Рис. 1. Блок-схема отбора статей. / Fig. 1. Flow chart of articles selection procedure.

 

Критерии включения статей:

• исследовательская статья;
• сроки публикации — с 1991 по июнь 2021 года в журнале, индексируемом в Web of Science, и с 1991 по июнь 2022 года в журнале, индексируемом в eLIBRARY.RU, Scopus и/или PubMed;
• предмет исследования — ПХБ, смеси ПХБ и смеси ПХБ с другими СОЗ;
• объект исследования — Danio rerio;
• в статье исследуются эффекты на репродуктивную систему рыб Danio rerio после воздействия ПХБ или смесей СОЗ с ПХБ и/или эффекты в развитии потомства рыб Danio rerio после воздействия ПХБ или смесей СОЗ с ПХБ на родительских особей.

Критерии исключения статей:

• статья является обзорной, но при этом не числится как обзор в научных базах данных;
• ПХБ, смеси ПХБ и смеси ПХБ с другими СОЗ не является предметом исследования;
• Danio rerio не являются объектом исследования;
• в статье не исследуются эффекты на репродуктивную систему рыб Danio rerio после воздействия ПХБ или смесей СОЗ с ПХБ и/или эффекты в развитии потомства рыб Danio rerio после воздействия ПХБ или смесей СОЗ с ПХБ на родительских особей.

После проверки с помощью критериев включения и исключения исключено 290 статей. В процессе детального изучения из оставшихся 18 статей было убрано 4 статьи по следующим причинам:

• нет полного текста в свободном доступе;
• нет результатов исследований эффектов на репродуктивную систему рыб Danio rerio после воздействия ПХБ или смесей СОЗ с ПХБ и/или исследований эффектов в развитии потомства рыб Danio rerio после воздействия ПХБ или смесей СОЗ с ПХБ на родительских особей.

В окружающей среде ПХБ часто встречаются в смеси с другими СОЗ. Поэтому в выборку включали исследования, в которых были использованы не только отдельные конгенеры ПХБ и их смеси, но и смеси ПХБ с другими СОЗ.

Таким образом, для качественного синтеза осталось 14 статей.

Эффекты от воздействия отдельных конгенеров ПХБ на репродуктивную систему Danio rerio обнаружены в четырёх статьях, от воздействия смеси конгенеров ПХБ — в трёх статьях, а от воздействия смеси СОЗ с ПХБ — в восьми статьях. Причём в одном из исследований испытана не только смесь ПХБ, но и смесь ПХБ с 4,4-дихлордифенилтрихлорметилметаном (ДДТ).

В выбранных для данного систематического обзора статьях нами обнаружено множество данных как по воздействию ПХБ (включая смеси СОЗ, содержащие ПХБ) на репродуктивную систему Danio rerio, так и по негативным эффектам на развитие их потомства после обработки ПХБ (включая смеси СОЗ, содержащие ПХБ) родительских особей, поэтому мы разделили полученные результаты на 2 большие группы в соответствии с задачами исследования.

В экспериментах по выбранным статьям использовали следующие смеси конгенеров ПХБ:

• смесь из 13 конгенеров ПХБ: № 28, 52, 101, 105, 118, 132, 138, 149, 153, 156, 170, 180, 194;
• смесь из 20 конгенеров ПХБ: № 41, 51, 58, 60, 68, 78, 91, 99, 104, 112, 115, 126, 143, 153, 169, 173, 184, 188, 190, 193;
• Арохлор 1254;
• смесь из 22 конгенеров ПХБ: № 8, 18, 28, 31, 44, 49, 52, 77, 101, 105, 110, 118, 128, 132, 138, 149, 153, 156, 170, 180, 187, 194 и 7 конгенеров ПБДЭ (полибромированных дифениловых эфиров): № 28, 47, 99, 100, 153, 183, 209;
• смесь Арохлор 1254 с ДДТ;
• смесь СОЗ, включая ПХБ, экстрагированная из печени налима (Lota lota) в озерах Мьёса (61°03' с.ш., 10°44' в.д.) и Лосна (61°41' с.ш. и 10°22' в.д.).

В экспериментах использовали смеси, для которых оценивали совокупный эффект без рассмотрения различий, которые связаны с воздействием отдельных групп соединений, отличающихся как по токсикокинетическим параметрам, так и по механизму токсического действия.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В табл. 1 представлены статьи, которые были выбраны для качественного синтеза согласно критериям включения и исключения [29–42].

 

Таблица 1. Статьи, выбранные для качественного синтеза / Table 1. Articles selected for qualitative synthesis

Изучаемые исходы и эффекты Studied outcomes and effects	Конгенеры ПХБ PCB congeners	Источник, год Reference, year
Смертность эмбрионов и мальков после воздействия ПХБ на самок Mortality of embryos and larvae after exposure of females to PCBs	ПХБ | PCB: 60, 104, 173, 190	[29] 1998
1. Изменение гонадосоматического индекса у самок поколения F0 Changes in the gonadosomatic index in F0 generation females 2. Изменения в гонадах, выявленных посредством гистологического исследования | Changes in the gonads revealed by histology 3. Влияние ПХБ на успешность нереста | Effect of PCBs on spawning success 4. Выживаемость поколения F1 после воздействия смеси ПХБ на поколение F0 | Survival of the F1 generation after exposure of the F0 generation to a mixture of PCBs	Смесь из 20 конгенеров ПХБ PCB congeners mix 20	[30] 1998
1. Смертность эмбрионов и мальков после воздействия ПХБ на самок Mortality of embryos and larvae after exposure to PCBs among females 2. Влияние ПХБ на сроки вылупления | Effect of PCBs on hatching timing 3. Экспрессия рецептора эстрогена мРНК | Expression of estrogen mRNA receptor 4. Изменения в гонадах, выявленных посредством гистологического исследования | Changes in the gonads revealed by a histologic study	ПХБ | PCB: 60, 104, 190	[31] 1999
Смертность эмбрионов и мальков после воздействия ПХБ на самок Mortality of embryos and larvae after exposure to PCBs among females	ПХБ | PCB: 60, 104, 173, 190, 112, 126, 143, 173, 184; 4’-OH-ПХБ30 | 4’-OH-PCB30, 3’-OH-ПХБ61 | 3’-OH-PCB61	[32] 2000
Изменение количества, активности и продолжительности жизни сперматозоидов Changes in the number, activity and lifespan of spermatozoa	Арохлор 1254, смесь Арохлор 1254 с ДДТ Arochlor 1254, mixture of Arochlor 1254 with DDT	[33] 2004
1. Влияние смеси СОЗ после обработки рыб на ранней стадии жизни на соотношение полов Effects of POPs mixture after treatment of fish at an early stage of life on the sex ratio 2. Влияние СОЗ на начало полового созревания Effect of POPs on the onset of puberty 3. Влияние СОЗ на экспрессию генов в гонадах самцов Effect of POPs on gene expression in male gonads	Смесь СОЗ, включая ПХБ, экстрагированная из печени налима (Lota lota) в озёрах Мьёса и Лосна Mixture of POPs, including PCBs, extracted from liver of burbot sampled from lakes Mjøsa and Losna	[34] 2009
Влияние СОЗ на экспрессию генов в гонадах самок Effect of POPs on gene expression in female gonads	Смесь СОЗ, включая ПХБ, экстрагированная из печени налима (Lota lota) в озёрах Мьёса и Лосна Mixture of POPs, including PCBs, extracted from liver of burbot sampled from lakes Mjøsa and Losna	[35] 2010
1. Смертность эмбрионов и мальков после воздействия ПХБ на родительские особи Mortality of embryos and larvae after parental exposure to PCBs 2. Влияние смеси СОЗ после обработки рыб на ранней стадии жизни на соотношение полов Effects of POPs mixture after treatment of fish on an early stage of life on the sex ratio 3. Влияние смеси СОЗ на соотношение полов в потомстве Effects of POPs mixture on the sex ratio in the offspring 4. Влияние СОЗ на начало полового созревания Effects of POPs on the onset of puberty 5. Влияние СОЗ на онтогенез потомства (масса, длина тела) Effects of POPs on the ontogeny of offspring (weight, body length)	Смесь СОЗ, включая ПХБ, экстрагированная из печени налима (Lota lota) в озёрах Мьёса и Лосна Mixture of POPs, including PCBs, extracted from liver of burbot sampled from lakes Mjøsa and Losna	[36] 2011
1. Влияние ПХБ на гонадосоматический индекс Effects of PCBs on the gonadosomatic index 2. Влияние ПХБ на параметры нереста Effects of PCBs on spawning parameters 3. Изменения в гонадах, выявленных посредством гистологического исследования Changes in the gonads revealed by a histologic study 4. Выживаемость поколения F1 после воздействия смеси ПХБ на поколение F0 Survival of the F1 generation after exposure of the F0 generation to a mixture of PCBs	Смесь из 13 конгенеров ПХБ PCB congeners mix 13	[37] 2011
1. Изменения в гонадах после воздействия СОЗ, найденные с помощью гистологического исследования Changes in gonads after exposure to POPs assessed using histology 2. Влияние СОЗ на развитие гонад, выявленные посредством иммуногистохимии, у поколения F0 Effects of POPs on gonadal development revealed by immunohistochemistry in the F0 generation 3. Влияние СОЗ на развитие гонад у поколения F1 Effects of POPs on the development of gonads in the F1 generation	Смесь СОЗ, включая ПХБ, экстрагированная из печени налима (Lota lota) в озёрах Мьёса и Лосна Mixture of POPs, including PCBs, extracted from liver of burbot sampled from lakes Mjøsa and Losna	[38] 2012
1. Влияние ПХБ на вероятность нереста, количество икры и нормы оплодотворения Effects of PCBs on spawning probability, egg quantity and fertilization rates 2. Выживаемость поколения F1 после воздействия смеси ПХБ на поколение F0 Survival of the F1 generation after exposure to a mixture of PCBs on the F0 generation	Смесь из 22 конгенеров ПХБ и 7 конгенеров ПБДЭ Mixture of 22 PCB congeners and 7 PBDE congeners	[39] 2018
1. Изменение гонадосоматического индекса у самок F0 Changes in the gonadosomatic index in F0 females 2. Изменение уровня вителлогенин-подобных белков в гонадах у самок F0 Changes in the level of vitellogenin-like proteins in the gonads of F0 females	ПХБ | PCB 77	[40] 2019
1. Влияние смеси на поведение потомства Behavioral effects of the mixture on the offspring 2. Влияние смеси на развитие габенулы в мозге у потомства Effects of the mixture on the development of habenula in the offspring brain 3. Влияние смеси на экспрессию генов в потомстве Effects of mixture on gene expression in offspring	Смесь из 22 конгенеров ПХБ и 7 конгенеров ПБДЭ Mixture of 22 PCB congeners and 7 PBDE congeners	[41] 2019
Влияние смеси ПХБ и ПБДЭ на изменение метаболизма липидов, нарушение функции митохондрий и нейротрансмиссию в мозге рыб F2 после обработки рыб F0 Effects of PCB/PBDE mixture on lipid metabolism alteration, mitochondrial dysfunction and neurotransmission in F2 fish brain after F0 fish treatment	Смесь из 22 конгенеров ПХБ и 7 конгенеров ПБДЭ Mixture of 22 PCB congeners and 7 PBDE congeners	[42] 2021

Примечание: ПХБ — полихлорированные бифенилы, СОЗ — стойкие органические загрязнители, ПБДЭ — полибромированные дифениловые эфиры, ДДТ — 4,4-дихлордифенилтрихлорметилметан.

Note: PCB — polychlorinated biphenyls, POP — persistent organic pollutants, PBDE — polybrominated diphenyl ethers, DDT — 4,4-dichlorodiphenyltrichloromethylmethane.

 

В выборку для синтеза качественных доказательств включены публикации, в которых данные ограничены только результатом воздействия ПХБ и/или смесей ПХБ с СОЗ на репродуктивную систему рыб Danio rerio без выведения их потомства.

Негативное воздействие на репродуктивную систему исследовали после применения отдельных конгенеров ПХБ, смесей конгенеров ПХБ либо смесей ПХБ с другими СОЗ в качестве моделирования воздействия экологически значимых смесей СОЗ. Обнаружено 11 эффектов от воздействия ПХБ на репродуктивную систему Danio rerio, которые описаны в 10 из 14 анализируемых статей, в том числе:

• изменения в гонадах, выявленных посредством гистологии;
• уменьшение гонадосоматического индекса;
• ухудшение параметров нереста;
• изменение начала полового созревания;
• изменение в соотношении полов при обработке рыб с ранней стадии жизни;
• снижение количества, активности и продолжительности жизни сперматозоидов;
• экспрессия рецептора эстрогена мРНК;
• изменение уровня вителлогенин-подобных белков в гонадах у самок;
• изменение экспрессии генов в гонадах самцов;
• изменение экспрессии генов в гонадах самок;
• нарушение развития гонад у самок (выявлено посредством иммуногистохимии).

Эффекты от воздействия отдельных конгенеров ПХБ на репродуктивную систему рыб обнаружены в двух статьях, от воздействия смеси конгенеров ПХБ — в трёх статьях, а от воздействия смеси СОЗ с ПХБ — в шести статьях.

Из 11 вышеуказанных эффектов ПХБ на репродуктивную систему самцов обнаружено только 4, а на репродуктивную систему самок — 9 из 11. Установлено, что эффекты воздействия ПХБ, их смесей и смесей СОЗ с ПХБ на репродуктивную систему самцов Danio rerio изучены гораздо меньше, чем на женских особей. При этом нами замечено, что самцы намного реже являются объектом исследования по данной тематике, чем самки.

Помимо 11 обнаруженных эффектов, в трёх исследованиях изучали также трансмиссию ПХБ от материнской особи потомству. Во всех трёх случаях показано, что концентрация конгенеров ПХБ у самок, участвовавших в нересте после обработки токсиканта, оказалась ниже, чем у самок, не участвовавших в нересте при обработке идентичной концентрацией ПХБ. Кроме того, самки, получившие наиболее высокую концентрацию ПХБ, производили икру с повышенной их концентрацией по сравнению с самками, обработанными наиболее низкой дозой ПХБ [37, 41, 43].

Обнаружено 8 исследуемых эффектов ПХБ (которые были описаны в 10 из анализируемых 14 статей) на выживание и развитие потомства обработанных родительских особей рыб:

• смертность эмбрионов и мальков после воздействия ПХБ на родительские особи;
• изменение сроков вылупления;
• нарушения в развитии мозга (изменение метаболизма липидов, нейротрансмиссии, нарушение функции митохондрий, развития габенулы);
• изменение поведения потомства;
• изменение экспрессии генов в потомстве;
• изменение соотношения полов в потомстве;
• нарушения онтогенеза потомства (масса, длина тела);
• нарушение развития гонад.

Эффекты от воздействия отдельных конгенеров ПХБ на развитие потомства Danio rerio после обработки родительских особей обнаружены в трёх статьях, от воздействия смеси конгенеров ПХБ — в двух статьях, а от воздействия смеси СОЗ с ПХБ — в пяти статьях.

В целом воздействие ПХБ на выживаемость и развитие потомства обработанных Danio rerio мало изучено: из 8 эффектов воздействия ПХБ — только 2:

• смертность эмбрионов и мальков после воздействия ПХБ на родительские особи;
• изменение сроков вылупления.

Остальные эффекты были изучены только для воздействия смесей СОЗ с ПХБ, что не позволяет сделать выводы, характеризующие специфическое влияние ПХБ на морфофункциональное развитие потомства и вероятность наследования рисков нарушений в последующих поколениях.

В настоящем обзоре мы не смогли представить полученные результаты в виде количественных данных, так как абсолютное большинство данных оформлено в виде графических материалов с подробным описанием. Поэтому полученные результаты представлены в виде качественных данных с частотой встречаемости в статьях, чтобы произвести оценку риска их предвзятости и достоверности.

ОБСУЖДЕНИЕ

Применение результатов выполненного синтеза качественных доказательств по оценке вредного влияния ПХБ на репродуктивную систему и морфофункциональное развитие потомства с использованием модельного вида рыб Danio rerio имеет ряд ограничений.

По результатам синтеза качественных доказательств, представленных в опубликованных к настоящему времени исследованиях вредного влияния ПХБ на репродуктивную функцию Danio rerio, установлено, что эта группа экотоксикантов способна нарушать развитие и созревание ооцитов, что проявляется в замедлении увеличения доли зрелых и вителлогенных фолликулов и уменьшения доли кортикальных альвеолярных и перинуклеолярных фолликулов в сопровождении фолликулярной атрезии и апоптоза [30, 31, 37, 38]. Вероятно, это служит основными причинами снижения гонадосоматического индекса у самок за счёт уменьшения массы гонад [30, 37, 40]. Очевидно, что этот эффект может проявляться в сокращении количества икры при нересте и оплодотворённой икры [30, 37, 39], что также подтверждено в вышеупомянутых исследованиях. Вредное влияние ПХБ проявляется и в снижении содержания вителлогенин-подобных белков, необходимых для развития гонад у самок, и в задержке их полового созревания [40]. У самцов вредные эффекты ПХБ обнаруживаются в виде нарушения развития гонад, что может повлиять на процесс сперматогенеза, в частности снижение концентрации сперматозоидов в период нереста, их активности и жизнеспособности [33]. Возможно, это могло быть вызвано задержкой развития сперматогоний и возникновением некротических клеток в молоках, что было обнаружено гистологическими исследованиями [31]. При наличии достаточных доказательств нарушений созревания и развития ооцитов и функциональности гонад у самок в результате воздействия ПХБ имеется недостаточно научных данных о репродуктивных нарушениях у самцов. В доступной литературе обнаружены лишь единичные исследования нарушений сперматогенеза.

По результатам синтеза данных, представленных в виде доказанных эффектов ПХБ на развитие потомства после обработки родительских особей, установлено следующее. Обработка родительских особей ПХБ путём микроинъекции приводит к значительному увеличению смертности эмбрионов и личинок [29, 31, 32]. Этот эффект многократно подтверждён в выборке исследований, включённых в систематический обзор. Поэтому риск предвзятости таких данных оценивается низко, а достоверность — достаточно высока. Нарушение жизнеспособности потомства особенно ярко выражено при влиянии конгенеров ПХБ, которые обладают гормоноподобным действием, являясь агонистами эстрогена [29]. В то же время обработка родительских особей смесями ПХБ, а также смесями СОЗ с ПХБ не приводит к острому эмбриотоксическому эффекту [30, 37, 39]. Таким образом, есть вероятность, что парентеральная экспозиция к ПХБ путём микроинъекции вызывает наиболее выраженный эффект по сравнению с экспонированием пероральным путём. Микроинъекционный способ воздействия является по своей сути сильным травмирующим фактором и может вызвать не связанные с токсическими свойствами ПХБ нарушения целостности эмбрионов, особенно при внутрибрюшинном введении, в то время как пероральная экспозиция физиологически наиболее релевантна и менее опасна [44]. Нельзя исключить, что применение травмирующего способа введения ПХБ могло быть одной из причин отмеченной в ряде исследований задержки вылупления потомства, поскольку смесь ПХБ, введённая перорально в родительские особи, такого эффекта не вызвала. Общим недостатком изучения репродуктивной токсичности ПХБ с использованием экспериментальных животных является отсутствие публикаций по количественной оценке рисков морфофункциональных нарушений у потомства, передающихся через несколько поколений после воздействия ПХБ на организм прародителей. В рамках данного обзора обнаружено крайне мало данных об онтогенезе потомства, протекающем после воздействия ПХБ на прародителей, где риск предвзятости оценивается очень высоко, а достоверность вызывает сомнения. Исследования подобного рода в дефиците во многом из-за их высокой длительности, поэтому есть немалый риск получения недостоверных данных. Результаты исследований по оценке кумулятивных эффектов на развитие потомства с учётом экспозиции отдельно самцов также не обнаружены.

В результатах отобранных исследований не найдено каких-либо данных о механизме воздействия ПХБ на репродуктивную систему у Danio rerio. Эти данные могли бы наглядно показать риски, связанные с вредным воздействием ПХБ на репродуктивную систему человека. В отчётах программы мониторинга AMAP (Arctic Monitoring and Assessment Programme) за 2015 год упоминаются исследования, где связывали концентрацию ПХБ в пробах крови матерей с неблагоприятными исходами родов [45].

Известно, что в период с 2001 по 2007 год в Чукотском автономном округе проводились исследования концентраций ПХБ в крови у матерей и пуповинной крови их детей. В ходе исследований отбирали образцы крови у 17 матерей и 17 образцов пуповинной крови их младенцев, которые родились в прибрежном районе Чукотки в 2001–2002 гг. Затем спустя 5 лет были отобраны образцы крови тех же самых женщин и их пятилетних детей. Результаты показали, что в крови женщин в 2001–2002 гг. концентрация ряда конгенеров ПХБ была выше, чем в крови тех же женщин спустя 5 лет. В то же время концентрация конгенеров ПХБ в пуповинной крови новорождённых оказалась ниже, чем в крови у тех же детей через пять лет при той же композиции конгенеров ПХБ для всех образцов крови, что, по-видимому, связано с ускоренным выведением этих жирорастворимых экотоксикантов из материнского организма с молоком и накоплением их в организме детей при грудном вскармливании [45, 46]. В 2001–2002 гг. проводили анкетирование 126 беременных женщин, а также отбирали у них пробы крови. Почти у четверти опрошенных женщин отмечены беременности с неблагоприятными исходами, в том числе преждевременные роды, мертворождение и врождённые пороки развития у новорождённых детей. Обнаружено, что в крови у матерей, у которых были неблагоприятные исходы родов, концентрация ПХБ оказалась выше, чем у матерей с нормально перенесёнными родами. Кроме того, матери с наиболее высокими уровнями ПХБ в крови чаще рожали девочек, чем мальчиков. Отмечено, что матери мальчиков в среднем имели более низкие уровни ПХБ и СОЗ в крови, чем матери, у которых преобладали рождения девочек [47].

Обсуждение результатов этих наблюдений не позволило авторам определить исследования, имеющие доказательную силу при отсутствии информации о механизмах воздействия ПХБ на репродуктивную систему живых организмов. При наличии таких данных было бы гораздо легче проводить оценку наследуемых рисков, которая имеет огромное значение для достижения устойчивого демографического развития населения, проживающего на экологически неблагоприятных территориях, а также для работников, занятых в производствах с вредными для репродуктивного здоровья условиями труда. А на основе оценки наследуемых рисков возможно разработать новые гендерно-специфичные и научно-обоснованные подходы по управлению этими рисками, что позволит, в частности, принимать эффективные и целенаправленные меры по уменьшению количества неблагоприятных исходов беременностей, снижению перинатальной и младенческой смертности, а также отказаться от формального запрета на «вредные» профессии для женщин в случаях доказанной передачи подобных рисков исключительно или преимущественно через мужской организм. Кроме того, подобные результаты могут быть полезны в сельскохозяйственном животноводстве и рыбоводстве при планировании управляемого соотношения в потомстве особей мужского и женского полов для достижения оптимальной продуктивности выращиваемых популяций.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В процессе детального анализа статей, отобранных для систематического обзора, изучены различные виды негативных эффектов полихлорированных бифенилов на Danio rerio. При этом имеющиеся доказательства вредных эффектов полихлорированных бифенилов на репродуктивную систему самцов не позволяют в полной мере оценить риски нарушений постэмбриональной жизнеспособности и морфофункционального развития потомства, а также количественно оценить кумулятивные эффекты при разной экспозиции самцов и самок, что необходимо учитывать при использовании результатов экспериментальных исследований для оценки и управления этими рисками для человеческой популяции. Доступные для систематического анализа публикации не содержат корректных экспериментальных оценок феномена наследования рисков, связанных с известными генетическими и эпигенетическими эффектами от воздействия полихлорированных бифенилов и других стойких органических загрязнителей на женские и мужские родительские особи.

Результаты выполненного систематического анализа могут быть полезны для разработки рекомендаций по экспериментальной количественной оценке, прогнозированию и управлению рисками нарушений репродуктивного здоровья человека и здоровья будущих поколений.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО / ADDITIONAL INFORMATION

Вклад авторов: Д.А. Коцур — постановка исследовательского вопроса обзора, сбор материала, сортировка и анализ данных, написание и редактирование рукописи; Т.Ю. Сорокина, А.С. Аксенов, В.П. Чащин — сортировка и анализ данных, редактирование рукописи. Все авторы прочитали текст и согласились с опубликованной версией рукописи.

Authors’ contributions: D.A. Kotsur — formulation of the research question of the review, collection of material, sorting and analysis of data, writing and editing the manuscript, T.Yu. Sorokina, A.S. Aksenov, V.P. Chashchin — data sorting and analysis, manuscript editing. All authors have read and agreed with the published version of the manuscript.

Финансирование. Данная работа выполнена при финансовой поддержке Российского научного фонда (проект № 22-15-20076).

Funding sources. This work was carried out with the financial support of the Russian Science Foundation (project N 22-15-20076).

Конфликт интересов. Авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов, который мог бы повлиять на написание данной статьи.

Competing interests. The authors report no conflicts of interest that could affect the writing of this article.

Об авторах

Дмитрий Александрович Коцур

Северный (Арктический) федеральный университет имени М.В. Ломоносова; Федеральный исследовательский центр комплексного изучения Арктики им. Н.П. Лаверова

Автор, ответственный за переписку.
Email: mitia.kotsur@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-1216-9335
SPIN-код: 8124-3660
Scopus Author ID: 57210162204
ResearcherId: ABF-3591-2020

инженер

Россия, 163002, Архангельск, набережная Северной Двины, д. 17; Архангельск

Татьяна Юрьевна Сорокина

Северный (Арктический) федеральный университет имени М.В. Ломоносова

Email: t.sorokina@narfu.ru
ORCID iD: 0000-0002-4873-8747
SPIN-код: 1813-7323

к.ю.н.

Россия, 163002, Архангельск, набережная Северной Двины, д. 17

Андрей Сергеевич Аксенов

Северный (Арктический) федеральный университет имени М.В. Ломоносова

Email: a.s.aksenov@narfu.ru
ORCID iD: 0000-0003-1013-1357
SPIN-код: 2267-4560

к.т.н., доцент

Россия, 163002, Архангельск, набережная Северной Двины, д. 17

Валерий Петрович Чащин

Северный (Арктический) федеральный университет имени М.В. Ломоносова; Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова; Национальный исследовательский университет «Высшая школа экономики»; Северо-Западный научный центр гигиены и общественного здоровья

Email: valerych05@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2600-0522
SPIN-код: 6989-1648

д.м.н., профессор, главный научный сотрудник, институт экологии

Россия, 163002, Архангельск, набережная Северной Двины, д. 17; Санкт-Петербург; Москва; Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы