Взаимосвязь метеорологических факторов с показателями гипофизарно-тиреоидной оси у здоровых мужчин, проживающих в Субарктике

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

Умеренно континентальный климат субарктического пояса Российской Федерации является типичным для северных областей с продолжительной зимой и коротким прохладным летом. Средняя температура июля в Архангельске составляет 15,6 °С, на той же широте в Якутии — 18 °С. Высокоширотным расположением объясняются значительные изменения в продолжительности дня и ночи зимой и летом. Так, 22 декабря продолжительность дня на широте Архангельска лишь около четырёх часов, а с 22 июня солнце не заходит и наступает период белых ночей. В среднем ежегодно на данной широте около 5 мес. не бывает солнца (из-за закрытости облаками и короткой продолжительности дня) [1].

Известно об активизирующем влиянии низких температур на выработку тиролиберина гипоталамусом с последующим увеличением синтеза тиреотропного гормона (ТТГ) гипофиза, что повышает активность щитовидной железы, регулирующей обмен веществ и поддержание основной температуры тела [2, 3]. Однако большинство исследований изменений со стороны гипоталамо-тиреоидной системы человека привело к противоречивым результатам. Так, у 56 здоровых мужчин Японии, живущих в неотапливаемых помещениях, содержание общего трийодтиронина (Т3) в сыворотке зимой было выше, чем летом, но у лиц, которые жили в комнатах с кондиционерами, таких сезонных колебаний обнаружено не было [4]. У 20 здоровых мужчин Финляндии содержание свободного Т3 (св. Т3) в сыворотке было ниже в феврале, чем в августе, а содержание ТТГ выше в декабре, чем в другие месяцы, в то же время не изменились концентрации общего и свободного тироксина (Т4 и св. Т4), общего Т3 [5]. Некоторые исследователи придерживаются мнения, что длительное воздействие холода не активирует гипофизарно-тиреоидную ось, а ускоряет элиминацию йодтиронинов, что может приводить к низким концентрациям гормонов щитовидной железы в сыворотке крови, а недостаток активных гормонов щитовидной железы в холодное время года стимулирует секрецию ТТГ [6]. У коренных якутов северо-восточной Сибири наблюдалось значительное снижение свободных фракций йодтиронинов и увеличение ТТГ от лета к зиме [7]. Аналогичные изменения были продемонстрированы в исследованиях, проведённых в Антарктике [8], когда длительное пребывание там было связано с повышением содержания ТТГ в сыворотке крови, снижением содержания св. Т4 и увеличением продукции и клиренса Т3.

Продолжительность светового дня определяет суточные и сезонные ритмы эндокринных показателей, а при проживании на северных территориях из-за контрастных изменений продолжительности светового дня возникает дисбаланс эндокринных функций [9]. Кроме того, продолжительность светового дня является относительно постоянным показателем, его величина одинаково повторяется каждый год в одно и то же время, что позволяет рассматривать его в качестве ключевого фактора, влияющего на циркануальную активность гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы.

Цель исследования. Анализ природно-климатических условий Архангельска с дальнейшей оценкой взаимосвязи метеорологических факторов с показателями системы «гипоталамус – гипофиз – щитовидная железа» у здоровых мужчин. Для реализации этой цели использованы данные метеорологических наблюдений за температурой, атмосферным давлением и влажностью воздуха, также учитывали продолжительность светового дня.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Проведено аналитическое проспективное неконтролируемое исследование с участием 20 практически здоровых мужчин Архангельска (64°32´24.4˝ с.ш.). Средний возраст обследованных лиц составил 33,3±5,3 года (среднее±стандартное отклонение от среднего). Обследование одних и тех же мужчин проводили четырёхкратно (март, июнь, сентябрь, декабрь) в течение одного года (2018 г.). Все участники исследования предоставили добровольное информированное согласие. Критериями включения являлись возраст от 25 до 44 лет, индекс массы тела от 18,5 до 25 кг/м², отсутствие эндокринной патологии, проживание на севере европейской территории России на протяжении двух и более поколений. Все обследуемые на момент сдачи крови не имели в анамнезе обострения хронических заболеваний и перенесённой острой респираторной вирусной инфекции за 2–3 недели до исследования. По результатам лабораторного обследования испытуемые не являлись носителями антител к тиреопероксидазе и тиреоглобулину. Исследование проводили в соответствии с этическими принципами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (1964 г., ред. 2013 г.), оно было одобрено Комитетом по биомедицинской этике ФГБУН ФИЦКИА УрО РАН (протокол № 1 от 15.03.2018, г. Архангельск). Забор крови осуществлял медицинский персонал центра профессиональной диагностики «Биолам» в утренние часы, между 8:00 и 10:00, после 12–14-часового голодания обследуемого. Концентрацию ТТГ, тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ), общих и свободных фракций йодтиронинов определяли в образцах сыворотки с использованием стандартных наборов ООО «Компания Алкор Био» (Россия) методом иммуноферментного анализа на автоматизированном планшетном анализаторе ELISYS Uno (Human GmbH, Германия). Аналитическая чувствительность для ТТГ составила 0,05 мкМЕ/мл, для Т4 — 10,0 нмоль/л, для Т3 — 0,25 нмоль/л, для св. Т4 — 1,0 пмоль/л, для св. Т3 — 0,5 пмоль/л. Референсные диапазоны производителя представлены в разделе «Результаты».

Статистическую обработку данных выполняли с помощью программ STATISTICA v.10.0. и SPSS v. 22.0. Для проверки нормальности эндокринологических данных использовали тест Шапиро–Уилка, по результатам которого применяли непараметрические методы анализа. Провели непараметрический дисперсионный анализ повторных измерений Фридмана с последующим попарным сравнением с помощью критерия Вилкоксона с коррекцией множественных сравнений по Бонферрони, при этом значения p <0,05 считали значимыми. Корреляцию между значениями выборок определяли с помощью критерия ранговой корреляции Спирмена (ρ).

Метеорологические показатели по данным асимметрии и эксцесса подчинялись закону нормального распределения. Провели однофакторный дисперсионный анализ, по результатам которого сделали вывод о различии средних значений. Чтобы проверить однородность дисперсии, использовали тест Левена. При отсутствии однородности дисперсии для идентификации пар выборок, отличающихся средними значениями, проводили апостериорные сравнения по критерию Тамхейна.

Климатические факторы оценивали по семи показателям, включающим среднемесячные и фактические данные на 9 ч утра по температуре, влажности, атмосферному давлению воздуха, а также продолжительности светового дня. Климатические данные и их условные обозначения были получены из архива погоды на сайте https://rp5.ru/Архив_погоды_в_Архангельске.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Сезонные колебания значений тиреоидных гормонов и ТСГ сыворотки крови представлены в табл. 1. Сезонная динамика гормонов щитовидной железы описана нами ранее [10]. Содержание ТТГ было максимальным зимой и минимальным осенью, но разница не была статистически значимой. В осенне-зимний период концентрация общих фракций йодтиронинов была низкой. Мы не выявили выраженной сезонной динамики концентрации свободных фракций йодтиронинов. Концентрации ТСГ статистически значимо понижаются зимой по сравнению с летом, что может являться одним из объяснений пониженных концентраций общих фракций йодтиронинов зимой, так как ТСГ является белком-переносчиком йодтиронинов, его содержание прямо коррелирует с содержанием тиреоидных гормонов [11].

 

Таблица 1. Содержание тиреоидных гормонов и тироксинсвязывающего глобулина у мужчин Архангельска в различные фотопериоды года

Table 1. Levels of thyroid hormones and thyroxin-binding globulin in men in Arkhangelsk across the photoperiods of the year

Показатель (норма) Parameter (normal range)	Месяц | Month	Ме	Q1–Q3	Min–max	р
ТТГ, мкМЕ/мл (0,23–3,4) TTH, μME/ml (0.23–3.4)	Март (1) | March (1)	2,43	1,73–2,96	0,83–4,79	>0,05
	Июнь (2) | June (2)	2,17	1,63–3,07	0,45–6,28
	Сентябрь (3) | September (3)	1,81	0,64–5,34	1,35–2,64
	Декабрь (4) | December (4)	2,64	1,96–3,41	0,46–5,43
Т3, нмоль/л (1,0–2,8) T3, nmol/l (1.0–2.8)	Март (1) | March (1)	1,04	0,98–1,20	0,59–1,46	р1–3=0,004 р2–3=0,004 р2–4=0,003
	Июнь (2) | June (2)	1,09	0,93–1,18	0,75–1,72
	Сентябрь (3) | September (3)	0,92	0,83–1,01	0,66–1,30
	Декабрь (4) | December (4)	0,94	0,86–1,10	0,62–1,52
Т4, нмоль/л (53–158) T4, nmol/l (53–158)	Март (1) | March (1)	111,91	106,55–123,80	89,59–170,43	р1–4=0,002 р2–4=0,0002 р3–4=0,014
	Июнь (2) | June (2)	113,45	106,70–121,66	95,57–132,24
	Сентябрь (3) | September (3)	111,07	97,57–119,89	79,47–130,09
	Декабрь (4) | December (4)	99,03	93,20–110,00	59,91–131,17
Св. Т3, пмоль/л (2,5–7,5) fT3, pmol/l (2.5–7.5)	Март (1) | March (1)	5,09	4,76–5,41	3,81–5,80	>0,05
	Июнь (2) | June (2)	5,21	4,93–5,62	4,65–7,00
	Сентябрь (3) | September (3)	5,35	4,83–5,67	2,95–8,00
	Декабрь (4) | December (4)	5,23	4,62–5,64	3,54–6,90
Св. Т4, пмоль/л (10,0–23,2) fT4, pmol/l (10.0–23.2)	Март (1) | March (1)	12,55	12,00–13,95	11,00–15,60	>0,05
	Июнь (2) | June (2)	13,05	12,60–14,20	11,30–15,30
	Сентябрь (3) | September (3)	12,90	11,00–14,20	9,20–16,20
	Декабрь (4) | December (4)	12,90	12,10–13,85	10,50–16,20
ТСГ, мкг/мл (12–26) TSH, µg/ml (12–26)	Март (1) | March (1)	13,98	12,50–15,71	8,39–21,37	p2–4=0,013
	Июнь (2) | June (2)	15,09	13,55–16,62	8,86–19,92
	Сентябрь (3) | September (3)	14,62	12,15–15,97	7,62–25,06
	Декабрь (4) | December (4)	12,20	10,21–15,50	7,53–18,97

Примечание. ТТГ — тиреотропный гормон; Т3 — трийодтиронин; Т4 — тироксин; св. Т3 — свободный трийодтиронин; св. Т4 — свободный тироксин; ТСГ — тироксинсвязывающий глобулин.

Note. TTH, thyrotropic hormone; T3, triiodothyronine; T4, thyroxine; sv. T3, free triiodothyronine; sv. T4, free thyroxine; TSG, thyroxine-binding globulin.

 

Климатические характеристики, регистрируемые в Архангельске в период обследования мужчин, представлены в табл. 2. Показана выраженная динамика среднемесячного атмосферного давления и относительной влажности воздуха, чьи показатели существенно выше зимой, чем летом, в то время как температура воздуха и длина светового дня ниже зимой и выше летом.

 

Таблица 2. Средние и стандартные отклонения для метеорологических факторов в Архангельске в разные фотопериоды года

Table 2. Means and standard deviations for the meteorological factors recorded in Arkhangelsk across the photoperiods of the years

Метеорологический фактор Meteorological factor	Март March	Июнь June	Сентябрь September	Декабрь December
Среднемесячная температура воздуха, °С Average monthly air temperature, °С	-9,4±5,2	14,0±6,5	12,1±4,8	-8,2±5,2
Среднемесячное атмосферное давление, мм рт.ст. Average monthly atmospheric pressure, mm Hg	756,8±7,1	754,9±6,7	757,1±10,6	763,4±8,3
Среднемесячная относительная влажность воздуха, % Average monthly relative air humidity, %	80,5±12,0	71,4±20,1	88,6±11,5	89,1±6,7
Среднемесячная длина светового дня, мин Average monthly length of daylight hours, min	704,32±60,6	1270,1±22,0	784,2±57,8	248,0±18,2

Примечание. Апостериорные сравнения, проводившиеся с использованием критерия Тамхейна для нахождения разницы между компонентами климата во всех четырёх сезонах года, показали значимость p <0,05 во всех компонентах, кроме среднемесячного атмосферного давления между мартом и сентябрём (p=0,89) и среднемесячной относительной влажности воздуха между сентябрём и декабрём (p=0,99).

Note: Post-hoc comparisons with Tamhane’s test showed significant circannual variations for all climatic factors except the association between atmospheric pressure in March and September (p=0.89) and humidity between September and December (p=0.99).

 

Для исследования влияния климатических факторов на показатели гипофизарно-тиреоидной системы провели корреляционный анализ взаимосвязей между изучаемыми параметрами (рис. 1). Концентрация Т4 имеет положительную корреляционную связь с фактической температурой воздуха в день обследования (ρ=0,29; p=0,009) и с длиной светового дня (ρ=0,35; p=0,001) и отрицательную корреляционную взаимосвязь с атмосферным давлением на момент сдачи крови (ρ=–0,23; p=0,04), среднемесячным атмосферным давлением (ρ=–0,31; p=0,005), среднемесячной влажностью атмосферного воздуха (ρ=–0,34; p=0,002). Концентрация Т3 имеет положительную корреляционную взаимосвязь с длиной светового дня (ρ=0,22; p=0,045) и отрицательную — со среднемесячным атмосферным давлением (ρ=–0,24; p=0,03). Концентрация ТСГ имеет положительную корреляционную взаимосвязь с фактической температурой воздуха в день обследования (ρ=0,24; p=0,033) и длиной светового дня (ρ=0,32; p=0,004) и отрицательную корреляционную взаимосвязь с атмосферным давлением на момент сдачи крови (ρ=–0,35; p=0,001), среднемесячной влажностью атмосферного воздуха (ρ=-0,31; p=0,005). Корреляционных связей между климатическими параметрами и концентрацией других изучаемых показателей не выявлено.

 

Рис. 1. Корреляционные связи между эндокринными показателями у здоровых мужчин и метеорологическими факторами субарктики: N — длина светового дня; Т — температура воздуха в день обследования; P₁ — атмосферное давление в день обследования; P₂ — среднемесячное атмосферное давление; U — среднемесячная влажность атмосферного воздуха; сплошной линией обозначены положительные взаимосвязи, пунктирной линией — отрицательные взаимосвязи; Т3 — трийодтиронин; Т4 — тироксин; ТСГ — тироксинсвязывающий глобулин; уровень значимости для всех представленных взаимосвязей p <0,05.

Fig. 1. Correlations between endocrine parameters and meteorological factors of the subarctic region in healthy men: N — duration of daylight; T —air temperature; P₁ — atmospheric pressure; P₂ — average monthly atmospheric pressure; U — average monthly air humidity; the solid line indicates positive associations, the dotted line indicates inverse associations, T3 — triiodothyronine; T4 — thyroxine; TSG — thyroxine-binding globulin; All correlations were significant at p <0.05.

 

ОБСУЖДЕНИЕ

В исследовании мы наблюдали устойчивые значения ТТГ и свободных фракций тиреоидных гормонов у лиц с эутиреозом в течение года, на фоне небольшого, но статистически значимого снижения концентрации ТСГ, Т3 и Т4 в декабре. Вариации таких климатических факторов, как температура воздуха, длина светового дня, атмосферное давление и влажность воздуха были связаны с концентрацией общих фракций йодтиронинов и ТСГ. Статистически значимое снижение концентрации Т3 в осенне-зимний период, а Т4 и ТСГ в зимний период согласуются с данными J. Hassi и соавт., которые предположили, что снижение температуры окружающей среды постепенно увеличивает утилизацию гормонов щитовидной железы зимой, что приводит к их низкому содержанию в сыворотке и высокой экскреции с мочой [5]. Возможно, температура не единственный фактор, влияющий на синтез, секрецию и метаболизм тиреоидных гормонов, так как и в более ранних работах мы показывали, что на концентрацию тиреоидных гормонов оказывают влияние такие климатические факторы, как атмосферное давление и влажность воздуха [1].

Ретроспективное исследование, проведённое на базе нашей лаборатории в 1983–2006 гг. и включавшее 719 мужчин, постоянных жителей 64−65° с.ш. (города Архангельск, Северодвинск, Новодвинск), показало повышение активности щитовидной железы в холодный период года [12]. В настоящем исследовании, напротив, концентрация Т4 положительно коррелировала со значением температуры окружающей среды и демонстрировала свои минимальные значения зимой. Возможно, эта разница обусловлена различным подходом к исследованию. Так, упомянутое исследование было кросс-секционным многовыборочным, то есть проводилось не на одной и той же группе людей. Известно, что на основании кросс-секционных исследований можно делать лишь гипотетические выводы, которые затем проверяются с помощью лонгитюдинального исследования, примером которого и служит настоящее исследование.

Среди климатогеографических условий района проведения исследования, влияющих на гипоталамо-гипофизарно-тиреоидную систему, наиболее значимым можно считать контрастный фотопериодизм. Так, существует значительная разница продолжительности светового дня в противоположные периоды года, которая достигает 17 ч между июнем и декабрём. Продолжительность светового дня демонстрирует большее число корреляционных взаимосвязей с гормональными показателями, она положительно коррелирует с Т4, Т3 и ТСГ. Возможно, короткий световой день, как и низкая температура, способствует понижению содержания тиреоидных гормонов и ТСГ зимой, в то время как длинный световой день связан с повышением содержания тиреоидных гормонов летом. Сезонные изменения содержания тиреоидных гормонов могут быть обусловлены изменением их метаболизма. Известно, что активность дейодиназы 3-го типа, участвующей в превращении Т4 в реверсивный Т3, повышается в период минимальной продолжительности светового дня, способствуя тем самым снижению концентрации Т4 [13]. И, наоборот, длинный световой день вызывает увеличение активности дейодиназы 2-го типа, катализирующей конверсию Т4 в Т3, что согласуется с максимальными значениями Т3 летом [13]. В то же время снижение количества основного транспортёра тиреоидных гормонов — ТСГ зимой может вызывать изменения содержания общего Т4, но количество св. Т4 не зависит от ТСГ и остаётся неизменным, поэтому дефицит ТСГ не приводит к неблагоприятным метаболическим эффектам [14].

Следует отметить, что у здоровых молодых людей, проживающих в Субарктике, содержание св. Т3 сохраняется в верхнем диапазоне референсных значений вне зависимости от сезона и метеорологической обстановки, что также было отмечено у молодых спортсменов в природно-климатических условиях Среднего Приобья [15] и коренных жителей Ханты-Мансийского автономного округа [16], в то время как исследования тиреоидного профиля жителей Японии и Ирака не выявили медианных или средних значений св. Т3 выше 3,5 пг/мл в разные сезоны года [17, 18]. Отсутствие сезонной динамики и корреляционных взаимосвязей свободных фракций йодтиронинов с показателями климата может указывать на то, что потребность тканей в энергетических и пластических ресурсах не изменяется при воздействии низких температур или при смене сезонов года. Это подтверждают данные итальянских исследователей, сообщавших об отсутствии сезонных гормональных изменений у эутиреоидных субъектов в большой когорте испытуемых (n=11806) [19]. В нашем исследовании сезонные колебания климатических факторов не оказали заметного влияния на концентрацию ТТГ, что может быть связано с четырёхкратным забором крови, чего оказалось недостаточно для выявления динамики концентрации ТТГ. Возможно, для данного гормона характерны более узкие или широкие диапазоны колебаний концентрации. Так, в исследовании здоровых добровольцев в Бельгии были показаны годовые, четырёхмесячные и двухгодичные ритмы изменений концентрации ТТГ [20].

В этом исследовании есть некоторые ограничения, заставляющие нас с осторожностью интерпретировать данные. Мы были ограничены в получении последовательных данных с месячными интервалами и небольшим числом подходящих участников исследования, кроме того, тестировались только мужчины. В будущих исследованиях необходимо привлекать женщин, чтобы определить, могут ли выявленные эффекты быть общими или они зависят от пола.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Настоящие данные указывают на то, что комплексное влияние температуры воздуха, продолжительности светового дня, влажности и атмосферного давления воздуха приводит к небольшой вариации концентрации общих фракций гормонов щитовидной железы и ТСГ в разные сезоны, что приводит к несколько более высокому содержанию ТТГ и снижению содержания Т4, Т3 и ТСГ зимой. Эти данные свидетельствуют о том, что снижение циркулирующих тиреоидных гормонов зимой частично связано с понижением значений температуры и солнечного света, а также с увеличением влажности и атмосферного давления воздуха.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. И.Н. Молодовская — обзор литературы, сбор и анализ литературных источников, написание текста и редактирование статьи, статистическая обработка; Е.В. Типисова — концепция и дизайн исследования, редактирование статьи; А.Э. Елфимова — сбор и анализ литературных источников, сбор и обработка материала; В.А. Аликина — сбор и анализ литературных источников, сбор и обработка материала; В.Н. Зябишева — редактирование статьи, И.Н. Типисов — сбор литературных источников. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

Источник финансирования. Работа выполнена в рамках программы ФНИР ФГБУН ФИЦКИА УрО РАН (номер гос. регистрации 122011800392-3) с использованием оборудования ЦКП КТ РФ-Арктика (ФИЦКИА УрО РАН).

Информированное согласие на участие в исследовании. Все участники до включения в исследование добровольно подписали форму информированного согласия, утвержденную в составе протокола исследования этическим комитетом.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

ADDITIONAL INFORMATION

Author contribution. I.N. Molodovskaya — literature review, collection and analysis of literary sources, text writing and article editing, statistical processing; E.V. Tipisova — study concept and design, article editing; A.E. Elfimova — collection and analysis of literary sources; V.A. Alikina — collection and analysis of literary sources, collection and processing of material; V.N. Zyabisheva — editing the article, I.N. Tipisov — collection of literary sources.

Funding source. The work was carried out within the framework of the program of fundamental scientific research of FCIAR UrB RAS according to the research project № 122011800392-3.

Patients’ consent. Written consent was obtained from all the study participants. The study protocol was approved by the local ethic committee.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Об авторах

Ирина Николаевна Молодовская

Федеральный исследовательский центр комплексного изучения Арктики им. акад. Н.П. Лавёрова

Автор, ответственный за переписку.
Email: pushistiy-86@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3097-9427
SPIN-код: 2220-1377
Scopus Author ID: 57140775500

канд. биол. наук

Россия, Архангельск

Елена Васильевна Типисова

Федеральный исследовательский центр комплексного изучения Арктики им. акад. Н.П. Лавёрова

Email: tipisova@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0003-2097-3806
SPIN-код: 9490-2026
Scopus Author ID: 8704657200
ResearcherId: J-5064-2018

д-р биол. наук

Россия, Архангельск

Александра Эдуардовна Елфимова

Федеральный исследовательский центр комплексного изучения Арктики им. акад. Н.П. Лавёрова

Email: a.elfimova86@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2519-1600
SPIN-код: 2725-3295
Scopus Author ID: 57140827000

канд. биол. наук

Россия, Архангельск

Виктория Анатольевна Аликина

Федеральный исследовательский центр комплексного изучения Арктики им. акад. Н.П. Лавёрова

Email: victoria-popcova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0818-7274
SPIN-код: 2351-1080
Scopus Author ID: 57140412000

канд. биол. наук

Россия, Архангельск

Валентина Николаевна Зябишева

Федеральный исследовательский центр комплексного изучения Арктики им. акад. Н.П. Лавёрова

Email: razvalush@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-6133-8249
SPIN-код: 4062-8845
Россия, Архангельск

Иван Николаевич Типисов

Северный (Арктический) федеральный университет им. М.В. Ломоносова

Email: mr.tipisov@mail.ru
ORCID iD: 0009-0000-7702-1385
SPIN-код: 3701-5716

Студент САФУ им. М.В. Ломоносова

Россия, Архангельск

Список литературы

Дополнительные файлы