FETAL HYPOXIA AS A CAUSE OF UNVAFOURABLE PREGNANCY OUTCOMES: A SYSTEMATIC REVIEW OF ASSESSMENT METHODS

Full Text

По данным первой в истории совместной оценки показателей мертворождаемости, опубликованной ЮНИСЕФ, Всемирной организацией здравоохранения и Отделом народонаселения Департамента Организации Объединенных Наций по экономическим и социальным вопросам в 2020 году, почти 2 млн младенцев в год рождаются мертвыми, что соответствует одному мертворождению каждые 16 секунд [44]. Одной из самых важных причин мертворождений и другой акушерской патологии является гипоксия плода. Значительное нарушение транспорта кислорода к плоду подвергает его риску смерти или длительному нарушению функций. Гипоксия является одной из самых серьезных опасностей, с которыми сталкивается плод. По данным международных исследований, за 4 Ekologiya cheloveka (Human Ecology) 2021, 7, pp. 4-11 Reviews период 2010-2015 годов мертворождения в развитых странах составляли от 1,3 до 8,8 случая на 1 000 родов [17], тогда как в развивающихся странах этот показатель за период 2010 - 2018 годов в среднем был 28,2 случая на 1 000 родов [31]. Наиболее частой установленной причиной является гипоксия плода, которая в различных популяциях составляла до 44 % всех причин [31]. Во всем мире от асфиксии во время родов ежегодно умирают более миллиона детей [25]. Еще 800 000 умирают в раннем неонатальном периоде в результате гипоксического стресса во время родов [25]. Среди выживших с тяжелой гипоксической травмой, полученной внутриутробно, наиболее частой патологией являются неврологические нарушения, в частности церебральный паралич. И в настоящее время частота регистрируемых случаев неонатальной энцефалопатии составляет 3,0 на 1 000 всех родов [16]. Острая гипоксия может возникнуть в периоде беременности на фоне ее осложнений, например преждевременной отслойки плаценты, но также и во время родов, когда патологические сокращения матки потенциально могут нарушать кровоснабжение плода [6]. Хроническая гипоксия плода, обусловленная плацентарной недостаточностью, клинически проявляется синдромом задержки роста плода (СЗРП). Таким образом, хроническая и острая гипоксия являются одной из основных причин неблагоприятных исходов беременности, и в настоящее время основные надежды на снижение этого показателя связаны со своевременным выявлением плодов с высоким риском неблагоприятных исходов для выбора оптимального времени и метода родоразрешения [13]. Следует отметить, что на сегодняшний день не существует методов коррекции внутриутробной гипоксии плода, но есть множество методов диагностики, каждый имеет свои достоинства и недостатки, но главная их цель - своевременная диагностика для определения дальнейшей тактики ведения беременности и родо-разрешения. Целью данного систематического обзора является анализ методов диагностики и прогнозирования исхода беременностей при острой и прогрессирующей гипоксии плода. В исследование включались полнотекстовые публикации на русском и английском языках, описывающие методы оценки состояния гипоксии плода при беременности и в родах, а также их валидность. Написание систематического обзора осуществлялось согласно требованиям Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and MetaAnalyses: The PRISMA Statement. Поиск проводился в базах данных PubMed, eLIBRARY.RU, SCOPUS. Запрашивались следующие ключевые слова и их комбинации: “fetal hypoxia”, “intrauterine grow restriction”, “doppler”, “cardiotocography”, “microRNA”. Было идентифицировано 548 статей, из них 52 включены в исследование. Дизайн отбора статей представлен следующей схемой (рисунок). Блок-схема отбора публикаций для систематического обзора Физиологические аспекты гипоксии плода Во время беременности обеспечение газообмена (O2 и CO2) осуществляется в плаценте. Дезоксигени-рованная кровь перекачивается сердцем плода через две пупочные артерии в плаценту, в то время как оксигенированная кровь транспортируется обратно в кровеносную систему плода через пупочную вену. На фоне повышенного тонуса миометрия перфузия в плаценте может быть ограничена, что потенциально может приводить к дефициту кислорода и двум различным вариантам ацидоза - респираторному и метаболическому [18]. Респираторный ацидоз обусловлен накоплением углекислого газа, образующегося в результате нормального обмена веществ. Несмотря на то, что концентрация ионов H+ увеличивается, респираторный ацидоз сам по себе не связан с неблагоприятными неврологическими последствиями, поскольку плод использует компенсаторные механизмы [18]. Метаболический ацидоз возникает, когда плод не получает достаточного количества кислорода для поддержания нормального метаболизма, что вызывает переход к анаэробному обмену. Это приводит к образованию молочной кислоты и при истощении буферной способности тканей - к снижению рН. Поскольку недостаток кислорода в конечном итоге приводит к гибели клеток, длительное воздействие гипоксии может привести к постнатальным неврологическим осложнениям, таким как кратковременная гипоксически-ишемическая энцефалопатия, или 5 Обзоры Экология человека 2021, № 7, с. 4-11 долговременным нарушениям функций, таким как спастическая квадриплегия [7, 18]. Тяжелая интрана-тальная асфиксия может привести к мертворождению или ранней неонатальной смерти [18]. Этиология и патофизиология гипоксических повреждений В современной перинатологии особое внимание уделяется профилактике гипоксического повреждения органов, в частности головного мозга. Наиболее значимыми причинами гипоксии плода являются плацентарная недостаточность, пороки развития плода, компрессия пуповины и гипоксия матери [3]. Гипоксия и гипоксические поражения встречаются пренатально примерно в 80 % случаев, а перинатально - в 10-20 % [4]. Гипоксия индуцирует клеточные и субклеточные реакции в мозге плода. Некоторые из них - мембранные процессы, такие как активация калиевых каналов, усиленное выделение эксайтотоксичных аминокислот, активация рецепторов NMDA, трансмембранный приток кальция и перекисное окисление липидов в мембране. Внутриклеточные процессы включают образование свободных радикалов кислорода, выброс эйкозаноидов, простагландинов, лейкотриенов и ци-токинов, активацию ферментов и индукцию генов [21]. У плода есть компенсаторные механизмы для преходящей гипоксии во время родов, но продолжительная непрерывная гипоксия плода может прогрессивно привести к ацидозу с гибелью клеток, повреждению тканей, недостаточности функции органов и, возможно, смерти. В условиях прогрессирующей гипоксии плод переживает три стадии: преходящую гипоксию без метаболического ацидоза, гипоксию тканей с риском метаболического ацидоза и гипоксию с метаболическим ацидозом [30]. При этом реакция плода на кислородное голодание, как и в остром случае, регулируется вегетативной нервной системой через парасимпатические и симпатические механизмы. Эти механизмы реализуются через следующие компенсаторные реакции: 1) снижение частоты сердечных сокращений; 2) снижение потребления кислорода за счет замедления вторичных процессов, таких как большие движения = двигательная активность; 3) перераспределение сердечного выброса в пользу приоритетных органов, таких как сердце, мозг (brain sparing) и надпочечники; 4) переход к анаэробному клеточному метаболизму [15]. Допплерометрия Ультразвуковое допплеровское исследование играет фундаментальную роль в диагностике плодов с задержкой роста (ЗРП), выявлении плодов с угрожающей степенью анемии и другой внутриутробной патологии. Сочетание допплеровского исследования пупочной, средней мозговой артерии и биометрии является лучшим инструментом для выявления плодов с задержкой роста с высоким риском неблагоприятного исхода и может сыграть важную роль в выборе оптимального времени для родоразрешения при данной патологии [1]. Плоды с задержкой роста реагируют на недоста точное потребление питательных веществ и кислорода нарушением работы эндокринной, сердечно-сосудистой, гематологической и нервной систем. У плода могут возникнуть многочисленные осложнения в неонатальном периоде - некротический энтероколит, неонатальная асфиксия, аспирация мекония, гипогликемия и другие метаболические нарушения [51]. Среди этих осложнений нарушение когнитивной функции является наиболее важным из-за его опасного воздействия на жизнь новорожденного. Кроме того, нарушение функций сердечно-сосудистой системы в антенатальном периоде является значительным фактором риска хронической гипертонии и ишемической болезни сердца для последующей жизни [32]. Следовательно, для прогнозирования и предотвращения этих осложнений приоритет в исследовании должен быть у маркеров нарушения функции центральной нервной системы (ЦНС) и сердечно-сосудистой системы. Помимо стандартных уже расчетных индексов кровотока - систоло-диастолического соотношения и пульсационного индекса новые оцениваемые параметры могут иметь значение для прогнозирования исходов в отношении поражения ЦНС, например увеличения пиковой систолической скорости в средней мозговой артерии у плодов с ЗРП без анемии [20], определения А-волны в ductus arteriosus и церебро-плацентарного соотношения [27], признаков церебральной вазодилатации и перераспределения кровотока при brain-sparing эффекте [20]. Кроме того, исследуются и в настоящий момент известны характерные для плодов с задержкой роста признаки повышения сосудистого сопротивления в плаценте, сокращение длины систолических пиковых скоростей в аорте и легких, увеличение длины пиковой скорости в аорте [51]. Также у плодов с задержкой роста может формироваться cardiac-sparing эффект, характеризующийся уменьшением фракции выброса обоих желудочков, гипертрофией миокарда без дила-тации желудочков, что связано с тяжелым ацидозом плода и является прогностически неблагоприятным. У плодов с асфиксией cardiac-sparing эффект может включать ишемию и некроз миокарда [14]. Помимо многочисленных достоинств метод доп-плерометрии имеет свои недостатки. Во-первых, для его использования и адекватной оценки результатов необходима соответствующая квалификация врача, что бывает проблематично в условиях первого уровня оказания акушерско-гинекологической помощи в Архангельской области. Во-вторых, частое использование данного метода в динамике способно привести к ложным результатам и искаженной оценке состояния плода [11]. В-третьих, данный метод обладает высокой гетерогенностью показателей в мире, что также осложняет диагностику [34]. Обнаружение гипоксически индуцированной РНК плода в крови матери В то время как наиболее широко используемые тесты либо регистрируют частоту сердечных сокращений плода (для выявления паттернов, связанных с 6 Ekologiya cheloveka (Human Ecology) 2021, 7, pp. 4-11 Reviews низким уровнем кислорода у плода), либо основаны на допплерометрических параметрах кровотока (например, признаках повышенного сосудистого сопротивления в пупочной артерии) и позволяют определить наличие значительной гипоксии плода, ни один из них не является абсолютно достоверным при определении уровня тяжести гипоксии, не может оценить ацидемический статус плода в количественном выражении (например, pH крови плода). Кроме того, возможное объяснение того, почему результаты этих исследований недостаточно точны, заключается в том, что они сообщают о физиологических реакциях плода на гипоксию. И вероятно, значительная гетерогенность будет наблюдаться между плодами в ответ на разные уровни гипоксии. Поэтому поиск неинвазивных способов определения биохимического/молекулярного выхода при гипоксии плода особенно актуален. Обнаружение РНК, ассоциированных с различной акушерской или плодовой патологией, может стать новой стратегией для мониторинга состояния плода при беременностях с высоким риском и повысить точность существующих клинических тестов. РНК выделяются из многих органов, включая плаценту, и попадают в кровообращение матери, где их можно измерить [22]. Концентрации циркулирующих РНК некоторых генов изменяются с такой предсказуемостью в течение всей беременности, что по их материнской сигнатуре можно определить гестационный возраст с точностью, сравнимой с ультразвуковыми измерениями плода [50]. Также циркулирующие РНК могут быть использованы в качестве новых клинических биомаркеров акушерских заболеваний. В настоящее время изучается возможность их использования для диагностики или прогнозирования таких осложнений беременности, как преэклампсия [50] и спонтанные преждевременные роды [50]. Из всех идентифицированных к настоящему времени циркулирующих молекул мРНК EMP1 представляется наиболее многообещающим маркером плацентарной недостаточности. Даже в качестве одиночного маркера он, по-видимому, обладает сильной дискриминационной способностью идентифицировать наличие ранней задержки роста плода - и поэтому был включен в шестилетнее проспективное мульти-центровое европейское исследование EVERREST [42]. Планируется, что данный метод будет иметь максимальную чувствительность и специфичность при его широком использовании микроРНК в качестве предиктора развития неблагоприятных исходов беременности в будущем. Но на сегодняшний день данный метод является дорогостоящим, требуется хорошо оборудованная лаборатория для генетических исследований и квалифицированный персонал. МРТ в диагностике плацентарной недостаточности В настоящее время золотым стандартом для диагностики гипоксии и прогнозирования ЗРП остаются УЗИ биометрия и допплерография маточных и пупочных сосудов. Эти методы являются косвенной и вторичной оценкой, потому что основная причина задержки роста плода - плацентарная недостаточность, исследуется незначительно. Хорошо известные разнообразные макроскопические и гистологические изменения плаценты, особенности ее структуры, а также некоторые параметры ее физиологии (перфузия) могут быть исследованы при МРТ антенатально. При этом измерение перфузии плаценты является наиболее многообещающим. Магнитно-резонансная томография с диффузионным взвешиванием (DWI или DW-MRI) или диффузно-тензорная МРТ (DTI) могут предоставить дополнительную функциональную информацию о плаценте [19]. Изображение DWI с измеряемым коэффициентом диффузии (ИКД) (ADC - Apparent Diffusion Coefficient) показывает изменения диффузии и перфузии из-за диффузионного движения молекул воды [10]. Известно, что значения ИКД быстро снижаются в ответ на острые ишемические события без реперфузии [12]. Основываясь на этом принципе, недавние исследования показывают, что DWI как часть МРТ плода является дополнительным инструментом для выявления любых ишемических изменений плаценты для прогнозирования тяжести ЗРП и выбора тактики их ведения. Кроме изучения структуры и функциональности плаценты МРТ диагностика плода также имеет большую перспективу в исследовании плодов. В сравнительном исследовании Serafina Perrone et al. показателей МРТ легких плодов с задержкой роста было выявлено несколько потен -циальных маркеров зрелости легочной ткани, что в дальнейшем может способствовать принятию решения об оптимальном времени родоразрешения [37]. Тем не менее метод не нашел широкого применения на сегодняшний день. Нет очевидных доказательств абсолютной безопасности данного метода для плода, особенно при динамическом наблюдении, а проведение МРТ с контрастированием противопоказано при беременности [9]. Для выполнения МРТ также необходимо специальное дорогостоящее оборудование и квалифицированный персонал, что также осложняет его использование в повсеместной практике врача акушера-гинеколога. Методы исследования, рассмотренные нами выше, описывали период беременности и в основном были направлены на выявление плодов из группы риска и мониторингу их дальнейшего состояния. Гипоксия, выявляемая у плодов с задержкой роста в периоде беременности, считается хронической. В то время как появление острой гипоксии чаще всего происходит в процессе родов. В абсолютном большинстве случаев роды протекают без каких-либо событий, но в любой момент могут возникнуть осложнения или условия, которые потенциально угрожают здоровью плода. Далее мы рассмотрим методы объективного измерения метаболического состояния плода в родах. Кардиотокография Изменения кровотока и содержания кислорода в материнской, маточно-плацентарной или фетальной циркуляции могут привести к нарушению оксигенации 7 Обзоры Экология человека 2021, № 7, с. 4-11 плода. Определенные модели сердечного ритма плода характерны для различных механизмов нарушения оксигенации плода. Эти модели оцениваются при кардиотокографии. Кардиотокография (КТГ) является наиболее распространенным методом исследования в настоящее время. Методика неинвазивна, обеспечивает быстрый ответ, но нередко дает ложноположительный результат. Тем не менее в большом количестве исследований, включая метаанализ Кокрейн [33], было установлено, что длительная КТГ в родах увеличивает долю инструментальных пособий, в том числе и количество операций кесарева сечения, имея незначительное уменьшение количества случаев неонатальных судорог [40]. ЭКГ STan Недавнее дополнение к методам интранатального мониторинга ЧСС включает оценку показателей электрокардиограммы плода в качестве дополнения к традиционному мониторингу ЧСС. При этом проводится оценка сегмента ST плода, так как известно, что при ацидозе функции проводимости и сократимости сердечной мышцы нарушаются. Обзор Кокрейн семи рандомизированных контролируемых исследований, в которых участвовали в общей сложности 27 403 женщины, показал, что наблюдение за ребенком с использованием ЭКГ плюс КТГ в родах сопровождалось меньшим количеством заборов крови из кожи предлежащей головки ребенка (RR 0.61, 95 % CI 0.41-0.91) и меньшим количеством акушерских пособий (RR 0.92, 95 % CI 0.86-0.99), чем при использовании только КТГ [46]. Но не отмечено разницы в частоте кесарева сечения и состоянии новорожденных при рождении. Как резюмируют авторы метаанализа, скромные преимущества меньшего количества травматизации кожи головки плода нивелировались необходимостью проведения амниотомии и установкой электрода для проведения данного исследования. Несмотря на распространненость метода КТГ, в современной литературе нет доказательств, подтверждающих способность врачей, ведущих роды, прогнозировать неврологические повреждения новорожденных, церебральный паралич или мертворождение [14]. Дополнительные системы стратификации риска для плодов с паттернами, основанными на таких компонентах, как децелерации, аномалии базального ритма и минимальная вариабельность, кажутся наиболее необходимыми, учитывая высокую частоту этих паттернов у плодов с показателями рН, консенсусно принятыми как патологические (<7.10) [14]. Таким образом, хотя будущие направления исследований в области КТГ включают определение того, какие паттерны КТГ связаны со значимыми неонатальными исходами, методика и сейчас уже может быть улучшена за счет унификации проведения процедуры, обучения персонала использованию визуальной и компьютерной интерпретации, а также принятия единой номенклатуры. Параметры кислотно-основного состояния в пуповинной крови Определение pH, газов крови и дефицита оснований в пуповинной крови обычно проводится для оценки метаболического статуса новорожденного в сочетании с оценками по шкале Апгар и клинической картиной. Гипоксия является наиболее частым проявлением стресса для плода во время родов и в зависимости от степени и продолжительности может привести к значительному метаболическому ацидозу. Хотя все новорожденные имеют умеренную степень метаболического ацидоза, именно метаболические кислоты, вырабатываемые в ответ на анаэробный метаболизм во время гипоксии-ишемии, в тяжелых случаях коррелируют с риском стойких неврологических нарушений у некоторых новорожденных. Примечательно, что подавляющее большинство случаев церебрального паралича не связано с осложнениями во время родов, и, таким образом, большинство плодов, у которых развивается церебральный паралич, не имеют тяжелого ацидоза при рождении. Кроме того, у большинства новорожденных с тяжелым ацидозом церебральный паралич не развивается [5]. Тем не менее измерение кислотно-щелочного баланса пуповинной крови является важным показателем статуса новорожденного. Предполагается, что анализ пуповинной крови дает картину кислотно-щелочного баланса плода в момент рождения, когда пуповинное кровообращение было остановлено пережатием пуповины. Однако с этого момента пуповинная кровь, если она остается связанной с плацентой, будет демонстрировать прогрессивное изменение кислотно-щелочного статуса из-за продолжающегося плацентарного метаболизма и газообмена. Небольшие изменения pH пуповины происходят в течение 60 секунд после родов, через 60 минут pH артериальной или венозной крови пуповины может упасть более чем на 0,2 единицы pH [47]. Аналогичные изменения происходят в крови, взятой из сосудов на поверхности плаценты, за исключением того, что они больше и менее предсказуемы. Эти изменения не наблюдаются, если пуповина дважды пережата при рождении, изолируя сегмент пуповинной крови как от плаценты, так и от окружающей среды [47]. После этого pH крови остается относительно постоянным при комнатной температуре в течение часа. Кроме того, поскольку pH представляет собой обратный логарифм концентрации ионов водорода, он не изменяется линейно с концентрацией ионов водорода. Во время периодов гипоперфузии в органах клеточные реакции на гипоксию и ишемию приводят к накоплению молочной кислоты пропорционально степени и продолжительности гипоксического стресса; но pH, являющийся экспоненциальной функцией, на которую влияют изменения углекислого газа и лактата, имеет ограниченное применение для количественной оценки степени накопленного метаболического ацидоза и ишемии тканей. Напротив, дефицит оснований (ВЕ - base excess) - расчетный параметр, полученный 8 из измеренных значений pH и Pco2 в крови, действительно имеет линейную зависимость от накопления молочной кислоты и, таким образом, коррелирует с риском неврологического повреждения новорожденного, особенно когда он становится высоким (ВЕ более 12 ммоль/л). К сожалению, отсутствует единый стандартный алгоритм расчета и определения базового дефицита в анализаторах газов крови. Поскольку молочная кислота (лактат) - конечный продукт анаэробного метаболизма и в отличие от дефицита оснований является измеряемым продуктом, а не оценкой, она может обеспечить повышенную точность в прогнозировании исходов для новорожденных. К преимуществам метода оценки лактата следует отнести и то, что забор материала производится из кожи головки плода во время родов и требует только 5 микролитров крови плода, что увеличивает возможности акушерской тактики и позволяет избежать задержек [24]. Однако крупных исследований уровней лактата в пуповинной крови мало, а разброс средних значений удивительно велик - от 2,55 до 4,63 ммоль/л, так же как и предельных (клинически значимых) уровней от 3,21 до 6,4 ммоль/л [39]. Большой разброс средних значений может быть связан с различиями в калибровке газомеров крови. Следовательно, использование молочной кислоты пуповинной крови в качестве показателя метаболического статуса плода в настоящий момент не носит повсеместного характера, тем не менее активно внедрен в практику в акушерских стационарах третьего уровня в России. Фетальная пульсоксиметрия Одним из методов оценки функционального состояния плода в родах является фетальная церебральная пульсоксиметрия (ФЦП). Данный метод исследуется с 80-х годов прошлого века [36] и позволяет измерять ЧСС и сатурацию кислорода у плода по принципу спектрофотометрии. Метод неинвазивен, применяются два способа измерения сатурации кислорода плода - трансабдоминальный и вагинальный (датчик фиксируется на палец исследующего). Общепринятым показателем гипоксии плода считается фетальная сатурация ниже 30 %. Опубликованный в 2015 году метаанализ Кокрейн, включающий семь исследований с участием 8 013 женщин, обнаружил в исследованиях, где учитывались показания к кесареву сечению, уменьшение количества оперативных родоразрешений по показаниям со стороны плода (прогрессирующая гипоксия) в группе пульсоксиметрии плода плюс КТГ по сравнению с группой только КТГ (RR 0.65, 95 % CI 0.46-0.90, n = 4 008). Не было доказательств различий между группами при проведении кесарева сечения по другим срочным показаниям. [13]. В то же время в других исследованиях общее количество срочных кесаревых сечений было выше в группе пуль-соксиметрии (n = 180, RR 1.56, 95 % CI 1.06-2.29). Авторы метаанализа заключают, что метод пока не может быть рекомендован для оценки состояния плода в родах. Тем не менее исследования продолжаются, и свои положительные результаты применения этого метода публикуют как отечественные [2], так и зарубежные авторы [45]. Заключение Адекватная оценка функционального состояния плода, своевременная диагностика гипоксических состояний плода в родах остается нерешенной проблемой акушерства. На сегодняшний день существуют разные методы оценки функционального состояния плода в антенатальном и интранатальном периодах. К сожалению, у каждого из них существуют свои ограничения и недостатки, и это не позволяет достаточно точно прогнозировать тяжелые исходы для новорожденных или мертворождение. При этом следует признать, что отсутствие единых подходов к диагностике гипоксии плода и алгоритмов действий при наличии современных средств диагностики требует от современного акушерства дальнейших исследований в этом направлении. Наиболее перспективными исследованиями в антенатальном периоде остаются допплерометрическая оценка кровотоков, МРТ диагностика плацентарной недостаточности и функционального состояния плода, анализ плодовых РНК в крови матери как маркеров акушерской или плодовой патологии. В отношении методов исследования состояния плода в родах необходимы исследования по совершенствованию оценки паттернов КТГ, связанных со значимыми клиническими исходами с дальнейшей возможностью их прогнозирования. Необходима разработка и оценка новых технологий для интранатального мониторинга плода для улучшения интерпретации КТГ и принятия клинических решений у постели больного, из которых наиболее перспективными на данный момент представляются оценка лактата и пульсоксиметрия.

About the authors

E. A. Makarovskaia

Northern State Medical University

Arkhangelsk, Russia

A. N. Baranov

Northern State Medical University

Email: a.n.baranov2011@yandex.ru
Arkhangelsk, Russia

N. G. Istomina

Northern State Medical University

Arkhangelsk, Russia

P. P. Revaco

Northern State Medical University

Arkhangelsk, Russia

References

Supplementary files