THYROID HORMONES AND ANTIBODY LEVEL IN HEALTHY RESIDENTS OF THE ARKHANGELSK REGION

全文:

Thyroid peroxidase antibodies, thyroglobulin antibodies, thyroid hormones, triiodthyronine to thyroxine ratio, integral thyroid index Библиографическая ссылка: Горенко И.Н., Киприянова К.Е., Типисова Е.В. Тиреоидные гормоны и уровень антител у здоровых жителей Архангельской области // Экология человека. 2018. № 9. С. 36-41. Gorenko I.N., Kipriyanova K.E., Tipisova E.V. Thyroid Hormones and Antibody Level in Healthy Residents of the Arkhangelsk Region. Ekologiya cheloveka [Human Ecology]. 2018, 9, pp. 36-41. Щитовидная железа синтезирует тироксин (Т4) и трийодтиронин (Т3), которые действуют почти на каждую клетку организма, и оба этих гормона интенсивно увеличивают скорость метаболизма. Гормоны щитовидной железы метаболизируются в периферических тканях, и изменения в этих процессах могут существенно влиять на их биологическую активность и регулировать их физиологические эффекты. У здоровых людей около 90 % Т4 выделяется из щитовидной железы. Трийодтиронин также выделяется из щитовидной железы, но приблизительно 80 % его образуется в периферических тканях путем фер 36 Экология человека 2018.09 Экологическая физиология ментативного удаления одного единственного атома йода из Т4 [16]. Трийодтиронин представляет собой активную форму гормонов щитовидной железы; он увеличивает сердечный выброс, сократимость миокарда и частоту сердечных сокращений, уменьшает системное сосудистое сопротивление [13]. Тиреоидная пероксидаза (ТПО) является ключевым ферментом в образовании гормонов щитовидной железы и основным аутоантигеном при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы [20]. Для диагностики аутоиммунных заболеваний щитовидной железы и оценки их клинического течения проводят определение антител к тиреоидной пероксидазе (АнтиТПО) [14]. При этом АнтиТПО часто обнаруживают и в крови эутиреоидных субъектов (распространенность 12-26 %) [20]. Неблагоприятные климатогеографические условия Севера влияют на увеличение концентраций и многообразие продуктов тканевого обмена со свойствами аутоантигенов [2, 3]. Анализы на сывороточные АнтиТПО стали намного более чувствительными, и очень низкие титры можно обнаружить практически у всех пациентов. Тем не менее, титры выше границы нормы являются явным фактором недостаточности функции щитовидной железы [20]. Измерение антител к ТПО у эутиреоидных субъектов может быть использовано для идентификации лиц с повышенным риском развития гипотиреоза. Отношение Т3/Т4 является показателем, отражающим функцию щитовидной железы и действие гормонов на ткани [19], поэтому представляет интерес для диагностики пограничного тиреотоксикоза, синдрома эутироидной слабости [15], эффективности заместительной терапии, действия различных препаратов на функцию щитовидной железы и/или уровни гормонов, а также при дефиците йода [10]. Из-за более высокой секреции Т3 соотношение T3/ T4 увеличивается при гипертиреозе, но также увеличивается и при гипотиреозе из-за более высокого синтеза биологически активной фракции гормонов, увеличенной деиодиназной активности тканей и снижения уровня Т4 [19]. Для характеристики функционального состояния щитовидной железы определённый интерес представляет величина интегрального тиреоидного индекса (ИТИ) - отношение уровней самих гормонов щитовидной железы к их гипофизарному регулятору. Повышение данного индекса - наиболее ранний признак гипертиреоза, тогда как снижение ИТИ отражает начальные стадии гипотиреоза [4]. Присутствие высоких концентраций аутоантител является признаком аутосенсибилизации и рассматривается в основном как маркёр аутоиммунных патологических процессов [8]. Так, для дифференциальной диагностики расстройств щитовидной железы используют анализ крови на уровень антител к тиреоидной пероксидазе и антител к тиреглобулину (АнтиТГ). В исследованиях Национальной программы проверки здоровья и питания США показано, что АнтиТГ были положительными у 10,4 %, а АнтиТПО - у 11,3 % лиц, не страдающих болезнями щитовидной железы, кроме того, АнтиТПО были в значительной степени связаны с гипо- или гипертиреозом [12]. В эпидемиологическом исследовании мужчин и женщин Новосибирска было установлено, что повышенные уровни АнтиТПО были ассоциированы с высокими уровнями ТТГ, однако отсутствовала корреляционная взаимосвязь между данными показателями [9], при этом такая связь была обнаружена у пациентов с заболеванием щитовидной железы [11]. Роль аутоантител в механизмах функциональной регуляции активности тиреоидных гормонов у практически здоровых людей Европейского Севера изучена мало, в основном она касалась определения спектра и концентраций антител в зависимости от фотопериодики [6, 7], определения тиреоидных индексов (ИТИ и индекса периферической конверсии йодтиронинов - ИПК) в зависимости от уровня антител не проводилось. В связи с этим целью нашего исследования было сравнение отношений T3/T4, св.Ц/свЩ и ИТИ у эутиреоидных субъектов, в крови у которых присутствуют высокие уровни антител (антитела к ТПО и/или тиреоглобулину), и эутиреоидных субъектов, у которых антитела в норме или отсутствуют. Методы Проведено аналитическое поперечное неконтролируемое исследование, в котором приняли участие 95 клинически здоровых людей, жителей Архангельской области (г. Архангельск и пос. Пинега), в возрасте от 22 до 60 лет, разделенные на две группы. Группу А (n = 72) составили лица с нормальными значениями тиреоидных гормонов и отрицательными значениями антител, то есть АнтиТПО < 50 МЕ/мл и / или АнтиТГ < 100 МЕ/мл. В группу B (n = 23) вошли лица с нормальными значениями тиреоидных гормонов и положительными антителами, то есть АнтиТПО > 50 МЕ/мл и/или АнтиТГ > 100 МЕ/мл. Средний возраст и половой состав в анализируемых группах статистически не различались (p > 0,05). Письменное согласие было получено от всех участников исследования. В ходе обследования проводились анкетирование, забор крови из локтевой вены и осмотр врача, на основании заключения которого делался вывод о состоянии здоровья испытуемых. Для измерения уровней гормонов и антител пробы крови брали утром, между 7:00 и 10:00, после 12-14 часов голодания. Образцы крови центрифугировали в течение 15-20 минут при 1 500-2 000 об/мин. Собранную сыворотку хранили при -20 °С до определения в ней концентраций гормонов. При анализе анкетных данных из обследования исключались лица, состоящие на диспансерном учете у эндокринолога, имеющие в анамнезе заболевания сердечно-сосудистой системы, низкий (<17 кг/м2) или высокий индекс массы тела (>25 кг/м2), злоупотребляющие 37 Экологическая физиология Экология человека 2018.09 алкоголем. В анализируемую выборку вошли лица, проживающие на исследуемой территории на протяжении трёх и более поколений, относящиеся к группе местного европеоидного населения. Уровни гормонов и антител определяли методом иммуноферментного анализа (ИФА) на планшетном автоматическом анализаторе для ИФА (ELISYS Uno) (Германия). В сыворотке крови определяли уровни тиреотропного гормона - ТТГ, общего трийодти-ронина - Т3, общего тироксина - Т4, свободного трийодтиронина - св. Т3, свободного тироксина - св. Т4 с использованием наборов фирмы Human GmbH (Германия), антител к тиреопероксидазе - АнтиТПО, антител к тиреоглобулину - АнтиТГ с использованием наборов фирмы Euroimmun (Германия). За норму принимались предлагаемые нормативы для соответствующих коммерческих тест-наборов. Для оценки функционального состояния щитовидной железы определяли ИТИ и ИПК двумя способами, как отношение общих, так и отношение свободных фракций йодтиронинов, по следующим формулам: ИТИ = (св. Т3 + св. Т4)/ТТГ ИПК1 = Т3/Т4 ИПК2 = сії. Т3 /св. Т4 В норме ИТИ составляет 7,04-27,21 [5], норма для ИПК, рассчитанная исходя из референтных значений йодтиронинов, представленных в используемых тест-наборах, находилась в диапазоне 0,01-0,06 для ИПК1 и 0,08-0,63 для ИПК2. Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета прикладных программ Statistica 10.0. В связи с тем, что большинство полученных выборок не имели нормального распределения (оценка по критерию Шапиро - Уилка), были использованы непараметрические методы анализа. Пороговое значение уровня значимости принимали равным 0,05, тенденцией считали значения более 0,05, но менее 0,1. Значимость различий между группами оценивали с помощью U-критерия Манна - Уитни. Наряду с этим проводили вычисление медианы и перцентилей с интервалом 10-90 % для того, чтобы исключить более редкие и выпадающие из общей массы значения концентраций гормонов. Корреляции между значениями выборок определялась с помощью рангового коэффициента корреляции Спирмена. Результаты В результате проведённого исследования установлено, что в группе В статистически значимо ниже уровни св. Т3 и на уровне тенденции выше содержание Т4 по сравнению с группой А (таблица). Также в группе лиц с положительными аутоантителами (группа В) статистически значимо ниже ИТИ и значения соотношений как общих (Т3/Т4), так и свободных фракций йодтиронинов (св. Т3/св. Т4), чем в группе с отрицательными аутоантителами. Анализ корреляционных взаимосвязей между изучаемыми параметрами в группах А и В выявил ряд сходств и различий. Так, в обеих группах наблюдались корреляционные взаимосвязи ИТИ с уровнями ТТГ (r = -0,65; p < 0,001 и r = -0,55; p < 0,01 в группах А и В соответственно), соотношения Т3/ Т4 с уровнями Т3 (r = 0,49; p < 0,001 и r = 0,54; p < 0,01 в группах А и В соответственно) и Т4 (r = -0,48; p < 0,001 и r = -0,49; p = 0,02 в группах А и В соответственно), а также соотношения св. Т3/св. Т4 с уровнями св. Т3 (r = 0,85; p < 0,001 и r = 0,92; p < 0,001 в группах А и В соответственно) (рисунок). В группе В, в отличие от группы А, показана положительная корреляционная взаимосвязь значений Т3 с соотношением св. Т3/св. Т4 (r = 0,44; p = 0,04). Уровни тиреоидных гормонов и их соотношения у клинически здоровых жителей Архангельской области в зависимости от уровня аутоантител Параметр Іруппа А Группа В p-уровень ТТГ 0,3 - 6,2 мМЕ/л 1,1 (0,6; 2,3) 1,5 (0,6; 2,8) >0,1 Т3 1,06-3,1 нмоль/л 1,4 (1,1; 2,1) 1,4 (1,1; 1,9) >0,1 Т4 56-139 нмоль/л 88,0 (61,9; 108,6) 97,1 (68,1; 113,6) 0,05 св. Т3 2,15- 6,45 пмоль/л 4,7 (3,4; 6,5) 3,9 (2,2; 5,3) 0,02 св. Т4 10,2 - 25,7 пмоль/л 17,3 (14,1; 20,0) 17,1 (14,9; 19,9) >0,1 Т /Т 34 0,017 (0,014; 0,026) 0,015 (0,012; 0,02) 0,02 св. Т3/св. Т4 0,27 (0,19; 0,36) 0,24 (0,14; 0,32) 0,03 (св. Т3+св. 4)/ ТТГ 15,7 (8,8; 30,9) 12,9 (8,66; 19,46) 0,01 Примечания: результаты представлены в виде медианы и 10/90 процентилей. Группа А имела отрицательные значения антител. Группа B имела положительные значения антител. В группе А установлены положительные корреляции между Т3 и Т4 (r = 0,43; p < 0,001), а также св. Т3 со св. T4 (r = 0,44; p < 0,001); в то же время в группе B на фоне положительной корреляционной связи св. Т3 и св. T4 (r = 0,43; p = 0,04) отсутствует корреляционная взаимосвязь между общими фракциями йодтиронинов, однако показана взаимосвязь между Т3 и св. T3 (r = 0,44; p = 0,03). Следует отметить наличие корреляционных взаимосвязей между значениями изучаемых антител и гормонов системы гипофиз - щитовидная железа, которые отличаются в зависимости от уровня антител. Так, в группе с нормальными уровнями антител (группа А) присутствуют отрицательные корреляционные взаимосвязи АнтиТПО с уровнями св. T3 (r = -0,3; p = 0,02) и ИТИ (r = -0,3; p = 0,01). А в группе с повышенными значениями антител (группа В) АнтиТПО отрицательно коррелирует с соотношением Т3/Т4 (r = -0,43; p = 0,03) и положительно - с уровнем ТТГ (r = 0,45; p = 0,02), кроме того, показана отрицательная корреляционная взаимосвязь между уровнями АнтиТГ и св. Т3 (r = -0,42; p = 0,04). 3 38 Экология человека 2018.09 Экологическая физиология Корреляционные взаимосвязи между уровнями гормонов системы гипофиз - щитовидная железа, антителами к тиреоидной пероксидазе, антителами к тироглобулину, индексом периферической конверсии и интегральным тиреоидным индексом у клинически здоровых жителей Архангельской области в зависимости от уровня аутоантител Примечания: сплошные линии - положительные корреляционные связи, пунктирные - отрицательные корреляционные связи; группа А имела отрицательные значения антител, группа B имела положительные значения антител. ИТИ = (св. Т3+св. Т4)/ТТГ; ИПК1 = Т3/Т4; ИПК2 = св. Т3/св. Т4. Обсуждение результатов Наше исследование показывает, что для эутиреоидных субъектов с положительными антителами характерны более низкие значения ИТИ, отношений св. Т3/св. Т4 и Т3/Т4, чем у лиц с отрицательными антителами, что может свидетельствовать о снижении периферической конверсии йодтиронинов в тканях лиц с повышенными значениями антител в сравнении с группой лиц с референтными уровнями антител. Анализ содержания тиреоидных гормонов у взрослого населения Архангельской области в зависимости от уровня антител показал, что выделенные группы отличаются по уровню св. Т3. Так, на фоне сходного уровня Т3 содержание св. Т3. было статистически значимо ниже в группе В, чем в группе А. Снижение значений св. T3 может быть следствием изменений метаболизма тиреоидных гормонов в результате изменения экспрессии дейоденаз или снижения дейодиназной активности ткани [18]. Кроме того, более низкие уровни св. T3 в группе субъектов с положительными антителами говорят в пользу новых подходов комбинированной терапии тироксином и трийодтиронином, поскольку некоторые пациенты не могут воспользоваться монотерапией из-за нарушения активности ферментов, превращающих Т4 в Т3 [17]. На сегодняшний день стандартное лечение гипотиреоза состоит только из введения Т4 [1]. Следует отметить также, что значения Т4 на уровне тенденции выше в группе В, чем в группе А, что может указывать на более высокую активность щитовидной железы у лиц с повышенными уровнями антител. Корреляционный анализ показал, что абсолютное большинство представленных взаимосвязей между уровнями самих тиреоидных гормонов, а также между изучаемыми индексами (ИТИ, ИПК1, ИПК2) и гормонами системы гипофиз - щитовидная железа не отличается в анализируемых группах, что связано с природой синтеза данных гормонов и структурой формул, используемых для расчета индексов. Интерес представляют корреляционные взаимосвязи между уровнями антител (АнтиТГ и АнтиТПО) и изучаемыми индексами и гормонами в группах с различными уровнями антител. Известно, что АнтиТПО повышают риск развития гипотиреоза [20], а в популяционных исследованиях повышение уровня АнтиТПО в крови ассоциировалось с нарастанием значений ТТГ [8, 12]. Так, в нашем исследовании в группе В более высокие уровни АнтиТПО положительно коррелируют с уровнем ТТГ и отрицательно - с уровнем ИПК1, а высокие уровни АнтиТГ отрицательно коррелируют с более низкими значениями св. Т3, что демонстрирует возможный ингибирующий эффект присутствия антител в крови на периферическую конверсию гормонов щитовидной железы. Кроме того, в группе А отмечены отрицательные корреляционные взаимосвязи референтных значений АнтиТПО с более высокими уровнями св. Т3 и ИТИ. Результаты нашего исследования показывают, что ИТИ, св. Т3, а также отношения св. Т3/св. Т4 и Т3/Т4 могут быть дополнительными параметрами в раннем распознавании состояний гипо- или гипертиреоза у субъектов с повышенными уровнями антител (АнтиТПО и/или АнтиТГ). Целый ряд популяционных исследований показал, что значительное число жителей имеют недиагно- 39 Экологическая физиология Экология человека 2018.09 стированную дисфункцию щитовидной железы, а также положительный АнтиТПО [8, 9, 12, 18], что подтверждает полезность скрининга для раннего выявления. Присутствие антител в крови повышает риск развития гипотиреоза в будущем [20]. Дизайн нашего исследования показывает, что отношение T3/ T4 и ИТИ могут быть целесообразными параметрами для определения гомеостаза щитовидной железы и являться инструментом клинических исследований. Таким образом, результаты нашего исследования показывают, что для лиц с повышенными уровнями антител характерна более низкая периферическая конверсия йодтиронинов на фоне более высокой активности щитовидной железы, что подтверждают более высокие уровни Т4, хотя и только на уровне тенденции.

作者简介

I Gorenko

N. Laverov Federal Center for Integrated Arctic Research

Email: pushistiy-86@mail.ru

K Kipriyanova

State budgetary institution of culture «Arkhangel'skii kraevedcheskii muzei»

E Tipisova

N. Laverov Federal Center for Integrated Arctic Research

参考

补充文件