RETINOL CONTENT AND REPRODUCTIVE DISORDERS IN RESIDENTS OF EASTERN SIBERIA (LITERATURE REVIEW)

Full Text

По данным многочисленных исследований, снижение обеспеченности организма биоэлементами и витаминами в северных регионах может быть связано с низкой минерализацией питьевых источников водоснабжения, геохимической обедненностью, а также напряженностью метаболических процессов в результате воздействия на организм низких температур [3, 12, 35]. Условия проживания жителей Восточной Сибири можно отнести к «гипокомфортным», что связано с климатогеографическими, экологическими и экономическими факторами [34, 35]. Кроме того, наблюдается устойчивое снижение численности населения в регионе, обусловленное миграционным оттоком, низкой рождаемостью, снижением репродуктивного 51 Медицинская экология Экология человека 2018.04 здоровья подростков, ростом бесплодия в браке в Иркутской области и Республике Бурятия как у коренного населения - бурят (20,9 %), так и у пришлого - русских (18,6 %) [33]. Исследования Научного центра проблем здоровья семьи и репродукции человека по изучению репродуктивного здоровья населения Восточной Сибири, в том числе эндоэкологии биохимических процессов, начались в 1996 году. За 20 лет накоплен большой научный материал. Обобщая результаты проведенных исследований, можно утверждать, что снижение показателей концентрации ретинола в сыворотке крови характерно для различных гендерных, возрастных и этнических групп с репродуктивными нарушениями [13-16, 21, 31, 32, 45]. Считается, что витамин А (ретинол) обладает гормоноподобным действием и принимает участие в синтезе кортикостероидных и половых гормонов [8-10, 20, 23, 38]. В настоящее время ретиноевую кислоту (метаболически активная форма витамина А) рассматривают в качестве липофильного гормона, который подобно стероидам взаимодействует с рецептором в ядре клеток-мишеней. Образовавшийся при этом комплекс связывается с определенными участками ДНК и стимулирует транскрипцию генов. Белки, образующиеся в результате стимуляции генов под действием ретиноевой кислоты, влияют на рост, дифференцировку и регенерацию тканей, что необходимо для реализации репродуктивной функции [36]. Ретинол участвует в формировании скелета плода, обеспечивает нормальное существование клеток эпителия кожи и слизистых оболочек глаз, дыхательных, мочевыводящих путей и пищеварительного тракта, повышает устойчивость организма к инфекционным заболеваниям [8, 38]. Витамин А необходим как для сперматогенеза у мужчин, так и для нормальных репродуктивных циклов у женщин [38, 42]. Существуют доказательства необходимости ретинола для нормального начала мейоза в профазе овариальных зародышевых клеток [42]. Наличие в его молекуле сопряженных двойных связей, обеспечивающих сохранение функциональной стабильности клеточных мембран и блокаду процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ), позволяет ему проявлять антиокси-дантные свойства [29]. Кроме того, ретинол является синергистом а-токоферола, который кроме антиоксидантного действия влияет на различные звенья репродуктивной системы, стимулируя стероидогенез в яичниках, биосинтез белка в эндометрии, а также молекулярным синергистом йода, интенсивность метаболизма которого зависит от обеспеченности организма цинком и железом [8, 14, 36]. Сочетанный дефицит ретинола и йода, встречающийся у 30 % населения земного шара, протекает более тяжело, чем просто дефицит йода [8, 40]. Ретинол поступает в организм человека с пищей. Являясь жирорастворимым витамином, он накапливается в печени, и при прекращении поступления витамина или его предшественников с пищей сывороточная концентрация ретинола может некоторое время поддерживаться за счет его запасов [1, 38]. Дефицит ретинола возникает как при недостаточном его поступлении с пищей при несбалансированном питании, особенно в зимне-весенний период [8], так и при нарушенной кишечной абсорбции ретинола или каротиноидов [38]. По данным ВОЗ (2004), в мире 21,1 % детей дошкольного возраста и 5,6 % беременных женщин испытывают дефицит ретинола [40], суточная потребность в витамине А особенно увеличивается при многоплодной беременности [1]. Около 800 000 смертей в мире от инфекционных заболеваний и 20 % материнской смертности связаны с дефицитом витамина А (концентрация менее 0,7 ммоль/л в сыворотке крови), преимущественно в странах Африки и Юго-Восточной Азии. При дефиците витамина А значительно повышается риск как материнской, так и младенческой смертности [43]. В связи с этим в некоторых странах проводится профилактическое введение этого витамина младенцам и кормящим матерям, что способствует снижению их смертности [44]. Существуют известные проявления дефицита ретинола, такие как замедление развития плода, замедление процессов репарации и роста тканей, поражение эмали зубов у беременных, поражение эпителия слизистых оболочек, усиление процессов ороговения, ксерофтальмия [8]. Однако сведений о распространенности дефицита витамина А, его тяжести или потенциальных последствиях для здоровья среди небеременных женщин репродуктивного возраста в литературе недостаточно [44]. По данным M. Clagett-Dame, D. Knutson (2011), выраженность влияния дефицита витамина А на репродуктивную функцию женщин зависит от времени его проявления и тяжести. Если тяжелый дефицит витамина имел место до оплодотворения, не происходит имплантации из-за увеличения количества ороговевших клеток эпителия репродуктивного тракта. Менее тяжелый дефицит витамина А у матери позволяет произойти оплодотворению и имплантации, но часто приводит к неразвивающейся беременности. Доказано, что число зародышевых клеток яичников плода не зависит от дефицита витамина А, однако зародышевые клетки эмбрионов с наиболее тяжелой его недостаточностью не вступают в мейоз [45]. Выявлено увеличение частоты дисбиотических состояний нижних отделов репродуктивного тракта и нарушений менструальной функции при дефиците витаминов А, Е, С [5]. На базе нашего научного центра были обследованы более 2 600 человек, в том числе 2 200 пациентов с бесплодием и более 400 подростков, русской и бурятской этнических групп, проживающих в сельской местности и городах Восточной Сибири, а также эвенков и тофаларов, относящихся к малым народам Севера. При обследовании женщин с бесплодием установлено сниженное содержание ретинола в сыворотке крови у 34,4 % женщин с миомой матки, 28,6 % - с эндометриозом, 26,8 % - с дисфункцией яичников, 52 Экология человека 2018.04 Медицинская экология 21,8 % - с гиперпролактинемией, 20,0 % - при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ) [20, 28]. У женщин с бесплодием и гиперпролактинеми-ей обнаружено снижение содержания ретинола в 1,4-2,5 раза [17, 29, 30, 36], у женщин с СПКЯ и дисфункцией яичников - в 2,4-2,7 раза, миомой матки и эндометриозом - в 2,8-3,6 раза [19, 30], гипергонадотропным гипогонадизмом - в 3,1 раза [36], врожденной дисфункцией коры надпочечников (ВДКН) - в 2,1 раза, дисгормональными заболеваниями молочных желез (ДЗМЖ) - в 1,36 раза по сравнению со здоровыми женщинами [7]. Установлено, что при наружном генитальном эндометриозе (НГЭ) и сниженном уровнем ретинола сопутствующая миома матки встречалась чаще (38,5 %), чем у пациенток с НГЭ и нормальным содержанием ретинола (10,8 %) [19]. При обследовании женщин с дисгормональными заболеваниями молочных желез было также выявлено значимое снижение уровней ретинола и а-токоферола, особенно при высоких концентрациях пролактина [7]. Проведено изучение комплексного влияния нескольких факторов и определены наиболее значимые показатели, характерные для различных форм эндокринного бесплодия. Для группы бесплодных женщин при гиперпролактинемии это повышение пролактина, кортизола, снижение ретинола, а-токоферола, три-йодтиронина (Т3), тироксина (Т4); для группы с СПКЯ - повышение лютеинизирующего гормона (ЛГ), снижение ретинола и аскорбата; с дисфункцией яичников - снижение ретинола, 17-ОН-прогестерона, эстради-ола; для группы с миомой матки - снижение ретинола и Т4; при эндометриозе - снижение ретинола и Т3; при ВДКН - снижение ретинола, а-токоферола, Т3, Т4; для группы с ДЗМЖ - повышение пролактина, снижение ретинола, а-токоферола, Т3, Т4; при гипоталамическом синдроме (ГС) - повышение пролактина, снижение ретинола, токоферола, Т3, Т4. Таким образом, по данным наших исследований, снижение концентрации ретинола в сыворотке крови - признак, являющийся характерным показателем для всех групп женщин с бесплодием [4, 7, 27]. Недостаточная обеспеченность организма ретинолом может привести к снижению синтеза гормонов щитовидной железы за счет аномального функционирования эпителия [38]. По данным наших исследований, у женщин с бесплодием помимо снижения концентрации ретинола установлено изменение уровня тиреоидных гормонов, что может привести к формированию репродуктивных нарушений [7, 33]. Опубликованы исследования, которые свидетельствуют о важной роли в развитии патологии щитовидной железы не только дефицита йода, но и недостатка витаминов А и С, дисбаланса биогенных элементов: селена, меди, марганца, кобальта, кальция, магния и других, влияния ряда техногенных факторов [6, 8, 37]. По данным наших исследований, у обследованных женщин с бесплодием было выявлено снижение содержания не только ретинола, но и некоторых био элементов крови: цинка на 8,5 %, магния на 7,1 %, меди на 14,8 % по сравнению с женщинами без репродуктивных нарушений. Наиболее выраженный дефицит микроэлементов наблюдался у женщин с миомой матки: дефицит меди у 33,3 %, цинка - у 14,7 %, магния - у 11,1 %. Снижение уровня железа отмечено у женщин с миомой матки и дисфункцией яичников [30]. Экологически обусловленный дефицит эссенциальных элементов способствуют долгосрочному ухудшению состояния здоровья населения [12]. Роль ретинола как синергиста а-токоферола, который также влияет на различные звенья репродуктивной системы, подтверждается работами нашего научного центра. По данным наших исследований, низкий по сравнению с контрольной группой уровень ретинола сопровождается и низкой концентраций а-токоферола: у женщин с СПКЯ и бесплодием на 10 % [30], с ВДКН - на 12 % [7], гипергонадо-тропной аменореей - на 28 % [36], ДЗМЖ - на 26 % [7] ниже уровня контроля. Было высказано предположение, что возможной причиной является увеличение его расхода на ограничение ПОЛ и обеспечение физиологического уровня а-токоферола [18, 29, 36]. Ретинол участвует в механизме сигнализации инициирования мейоза в мужских половых железах постнатально, в первом раунде сперматогенеза [42]. При недостаточности витамина А эпителий придатка, простаты и семенных пузырьков заменяется многослойным плоским ороговевающим эпителием, что блокирует сперматогенез [42]. По данным Rune Blomhoff (1994), одним из ранних проявлений дефицита витамина А может быть задержка сперматогенеза, которая проявляется после 50-дневной диеты с ограничением поступления в организм витамина А [39, 43]. Поскольку сперматогенез является сложным и крайне чувствительным процессом, нарушения в любом из звеньев процесса семяобразования могут приводить к различным патологическим последствиям, в том числе развитию бесплодия. В последнее время публикуется много исследований о роли окислительного стресса в развитии патологических состояний. Избыточная продукция активных форм кислорода (АФК) при дефиците компонентов антиоксидантной защиты приводит к окислительному стрессу, что отрицательно влияет на качество эякулята и репродуктивную функцию. Работами наших авторов подтверждается предположение, что достоверно низкое содержание ретинола ассоциируется с разными формами репродуктивных нарушений у мужчин [11, 25, 26]. По данным исследований нашего центра, у муж-чин-европеоидов с бесплодием установлено снижение ретинола на 26 % и а-токоферола на 25 % по сравнению с фертильными мужчинами. Наряду с низким содержанием ретинола отмечалось повышение пролактина и фолликулостимулирующего гормона, снижение ЛГ и тестостерона, при этом тестостерон положительно коррелировал с а-токоферолом и ретинолом [22]. 53 Медицинская экология Экология человека 2018.04 Выявлены достоверные этнические отличия по содержанию ретинола у мужчин русских и бурят [31]. У фертильных мужчин бурятской этнической группы с нормальной массой тела этот показатель в 1,4 раза ниже, чем у русских. У русских мужчин с бесплодием и ожирением по сравнению с фертильными мужчинами содержание ретинола ниже в 1,4 -1,5 раза при отсутствии значимых различий в аналогичных группах бурят [2, 11, 21]. Таким образом, у мужчин-бурят отмечается более низкий уровень ретинола независимо от статуса фертильности [11], что может быть связано с национальными особенностями пищевого поведения и недостатком растительной пищи в рационе [34]. В подростковом периоде происходит становление репродуктивной системы, однако этот период характеризуется недостаточностью адаптационных механизмов и в большей степени подвержен влиянию факторов окружающей среды [3]. Роль ретинола в подростковом периоде сложно переоценить, так как он участвует в синтезе стероидных гормонов. Известны данные о прямой зависимости содержания в крови половых стероидов и гонадотропинов от концентрации ретинола, а также о том, что при дефиците ретинола у детей отмечается задержка полового развития [41]. При изучении жирорастворимых витаминов-антиоксидантов у подростков разных этносов, проживающих в Восточной Сибири, выявлено более низкое содержание ретинола в 1,3 раза у девушек-тофаларок и в 2,1 раза у юно-шей-тофаларов по сравнению с европеоидами [9, 17]. Исследование метаболического статуса коренных народов Таймыра, проведенное Т. А. Колодяжной и соавт. [28], показало более низкий уровень ретинола в мембранах эритроцитов по сравнению с детьми-ев-ропеоидами, что является физиологическим для существования организма в условиях Крайнего Севера. При обследовании подростков-европеоидов с патологией эндокринной системы, проживающих в крупном промышленном городе Восточной Сибири, выявлено снижение уровня ретинола у 30 % мальчиков по сравнению с контролем, что сопровождалось гиперпролактинемией, снижением концентрации гонадотропинов и тестостерона. Однако у девочек при установленных нарушениях репродуктивного здоровья в 48,9 % случаев, гиперпролактинемии в 49 % и снижении уровня ЛГ в 35 % содержание ретинола оставалось нормальным [24, 27]. По данным наших исследований, наряду с низким содержанием ретинола установлено уменьшение уровня а-токоферола в 1,3-1,4 раза у тофаларок и буряток по сравнению с девушками-европеоидами [9, 17], снижение концентрации а-токоферола у мальчиков с гормональными нарушениями, проживающих в крупном промышленном городе [24]. Напротив, повышение концентрации а-токоферола установлено у девушек-европеоидов, проживающих в крупном промышленном городе, при нормальном содержании ретинола [24], а также у эвенкиек (в 1,3 раза) по сравнению с девушками-европеоидами [9, 17]. У детей коренных народов Севера также установлено снижение концентрации а-токоферола, обусловленное высоким уровнем пероксидации. Авторы считают, что при адаптированном к условиям Севера питании у детей снижается потребность в а-токофероле и ретиноле [28]. Приведенный в данном обзоре анализ научно-исследовательских работ нашего научного центра по изучению репродуктивного здоровья населения Восточной Сибири подтвердил высокую частоту пониженного содержания ретинола у женщин и мужчин-европео-идов с бесплодием, а также более высокий уровень сочетанных гормонозависимых заболеваний при более низком содержании ретинола у женщин по сравнению с группой контроля. Выявлена этническая особенность коренного населения (бурят и тофаларов) - сниженное содержание ретинола в сыворотке крови, характерное для подростков и взрослых мужчин, фертильных и бесплодных. Отмечено снижение концентрации ретинола у мальчиков-европеоидов с гормональными нарушениями, проживающих в промышленных городах. Обнаружена взаимосвязь между уровнями ретинола, а-токоферола, тиреоидных гормонов и некоторых биоэлементов крови у женщин с бесплодием. Таким образом, ретинол можно рассматривать не только как антиоксидант прямого действия, но и как фактор, оказывающий опосредованный эффект через гормональную регуляцию метаболизма на формирование и функционирование репродуктивной системы. Снижение уровня ретинола у жителей Восточной Сибири, на наш взгляд, может играть существенную роль в развитии репродуктивных нарушений, что требует более детального изучения и проведения профилактических мероприятий уже в подростковом периоде.

About the authors

A V Labygina

Scientific Oentre for Family Health and Human Reproduction Problems

Email: albinalab2212@mail.ru
Irkutsk, Russia

L I Kolesnikova

Scientific Oentre for Family Health and Human Reproduction Problems

Irkutsk, Russia

L A Grebenkina

Scientific Oentre for Family Health and Human Reproduction Problems

Irkutsk, Russia

M A Darenskaya

Scientific Oentre for Family Health and Human Reproduction Problems

Irkutsk, Russia

N A Kurashova

Scientific Oentre for Family Health and Human Reproduction Problems

Irkutsk, Russia

M I Dolgih

Scientific Oentre for Family Health and Human Reproduction Problems

Irkutsk, Russia

N V Semenova

Scientific Oentre for Family Health and Human Reproduction Problems

Irkutsk, Russia

L V Natyaganova

Scientific Oentre for Family Health and Human Reproduction Problems

Irkutsk, Russia

E B Druzhinina

Irkutsk State Medical Academy of Continuing Education

Irkutsk, Russia

References

Supplementary files