Role of microelements in the development of endocrine pathology

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время значимой проблемой здравоохранения становится прогрессирующий рост числа пациентов с эндокринной патологией. Актуальны проблемы профилактики и лечения этой группы заболеваний. Болезням эндокринной системы часто сопутствуют другие патологии и осложнения, и это отрицательно сказывается на качестве жизни и выживаемости пациентов.

В последние годы активно изучаются особенности микроэлементного статуса у пациентов с различными заболеваниями, влияние баланса микроэлементов на этиологию и патогенез сахарного диабета, ожирения и некоторых болезней щитовидной железы, в том числе аутоиммунных.

ИЗМЕНЕНИЕ БАЛАНСА МИКРОЭЛЕМЕНТОВ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ

Наиболее распространённым эндокринным заболеванием является сахарный диабет [1]. Так, в 2017 году было диагностировано 424,9 млн больных сахарным диабетом, что составило 8,8% мирового населения. Предполагается, что к 2045 году число пациентов с этой патологией увеличится до 628,6 млн — это 9,9% населения Земли [2]. Кроме того, сахарный диабет наряду с другими неинфекционными заболеваниями является наиболее частой причиной смерти. По данным ВОЗ, каждый год от него умирает 1,6 млн человек [3].

У пациентов с сахарным диабетом нередко развиваются осложнения, к которым относятся почечная недостаточность, ретинопатия, нарушения в работе нервной системы и сердечно-сосудистая патология [4, 5], что увеличивает общую заболеваемость и соответственно — экономические затраты, а также негативно влияет на качество жизни пациентов [6].

Существует несколько патогенетических механизмов сахарного диабета, одним из них является повышенное образование активных форм кислорода в связи с высоким уровнем глюкозы, что приводит к развитию метаболических нарушений и осложнений [7]. Кроме того, оксидативный стресс влияет на β-клетки поджелудочной железы, способствуя развитию инсулинорезистентности, а в дальнейшем — сахарного диабета и ожирения [7, 8].

По данным многочисленных когортных исследований, при сахарном диабете происходит изменение баланса микроэлементов. При этом установлено, что микроэлементозы играют значимую роль в нарушении метаболизма инсулина. Доказано, что кобальт, бор, хром, медь, сера, йод, цинк и молибден усиливают действие инсулина за счет активации инсулиновых рецепторов и играют определённую роль в патогенезе и прогрессировании сахарного диабета 2-го типа (СД2) [9], который составляет около 90% случаев диабета [2]. Также у пациентов с диабетом по сравнению со здоровыми индивидами чаще выявляются повышенные уровни меди, марганца, железа и селена [9].

Селен — эссенциальный микроэлемент, обладающий выраженным антиоксидантным эффектом. Одни из основных механизмов повреждения β-клеток, приводящего к прогрессированию сахарного диабета, — вызванный повышенным содержанием глюкозы в крови окислительный стресс [7] и образование активных форм кислорода. Глутатионпероксидаза, в состав которой входит селен, является важным компонентом клеточной защиты от свободных радикалов [9]; соответственно, адекватная концентрация этого микроэлемента способствует нормальной работе поджелудочной железы. Однако сверхэкспрессия или длительная активация глутатионпероскидазы может приводить к нарушению регуляции передачи сигналов инсулина и вызывать инсулинорезистентность.

Следует отметить, что данные о роли селена в патогенезе сахарного диабета, полученные в результате многочисленных исследований, противоречивы: так, в некоторых работах подтверждается взаимосвязь между концентрацией селена в организме и нарушением метаболизма глюкозы [10], в то время как другие авторы не выявили доказательств влияния селена на заболеваемость СД2 у взрослого населения [11]. В исследовании [12] получено подтверждение гипотезы, что как дефицит, так и максимальная экспрессия селенопротеинов способны приводить к развитию диабета.

Противоречивые результаты получены также о связи между уровнем другого эссенциального микроэлемента — марганца — и СД2: в исследованиях отмечается повышение, снижение и даже отсутствие изменения содержания марганца у пациентов с СД2 по сравнению со здоровыми индивидами. При этом у экспериментальных животных с диабетом и ожирением были выявлены более высокие уровни марганца, что привело к усилению окислительного стресса, а коррекция содержания этого микроэлемента позволила повысить секрецию инсулина, снизить окислительный стресс и уменьшить риск эндотелиальной дисфункции при диабете [8].

В последние десятилетия активно изучается роль цинка в патогенезе сахарного диабета [2]. Цинк относится к эссенциальным микроэлементам и обладает антиоксидантным и иммуномодулирующим эффектами [13], участвует в синтезе, хранении и секреции инсулина, а также снижает выработку активных форм кислорода при оксидативном стрессе, предотвращая разрушение β-клеток поджелудочной железы [5]. Уменьшение содержания цинка ассоциировано с развитием инсулинорезистентности и диабета [9].

Повышенное содержание меди, которая обладает прооксидантными свойствами, стимулирует продукцию пероксида водорода, что приводит к разрушению β-клеток и развитию гипергликемии, инсулинорезистентности и СД2 [13].

Хром повышает активность связывания инсулина, количество инсулиновых рецепторов и улучшает толерантность к глюкозе за счёт снижения инсулинорезистентности [9]. Установлено, что у пациентов с сахарным диабетом часто выявляется сниженный уровень хрома, так как увеличение содержания глюкозы в крови приводит к повышенному выведению этого микроэлемента из организма [4]; в то время как назначение хрома в виде добавок у пациентов с СД2 позволяет улучшить липидный профиль крови и скорректировать уровень инсулина.

Влияние йода на развитие сахарного диабета связано в большей степени с ролью этого микроэлемента в синтезе и регуляции гормонов щитовидной железы, так как нарушение тиреоидной функции приводит к нарушению энергетического обмена в организме и в первую очередь — уровня глюкозы. Для пациентов с диабетом характерен повышенный риск развития тиреоидной патологии [9], которая в структуре заболеваний эндокринной системы занимает второе место после сахарного диабета [1].

РОЛЬ МИКРОЭЛЕМЕНТОЗОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ ГИПОТИРЕОЗА

Болезни щитовидной железы оказывают выраженное влияние на другие органы и системы организма: так, тиреотоксикоз и гипертиреоз ассоциированы с более высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний и остеопороза, а гипотиреоз — с дислипидемией, атеросклерозом и повышенным риском развития патологии сердечно-сосудистой системы [14].

Доказано, что для обеспечения оптимального функционирования щитовидной железы необходимо достаточное содержание в организме таких микронутриентов, как йод, селен, железо, цинк, медь и кальций; установлена роль микроэлементозов в патогенезе тиреоидной патологии [15].

Одним из самых распространённых заболеваний щитовидной железы является гипотиреоз, характеризующийся нарушением синтеза и секреции йодсодержащих гормонов [16]. В результате эпидемиологических исследований установлено, что манифестный гипотиреоз встречается у 0,2–2% населения, а субклинический — у 7–10% женщин и 2–3% мужчин [17]. По данным разных авторов, распространённость манифестного гипотиреоза достигает 7% в США, 5% — в Европе. В группе риска развития этой патологии находятся женщины, лица старше 65 лет, а также пациенты с аутоиммунными заболеваниями. Доказано, что чаще всего первичный гипотиреоз возникает вследствие аутоиммунного тиреоидита (АИТ) [17, 18].

Дисбаланс содержания йода оказывает значимое влияние на распространённость гипотиреоза, причём частота встречаемости этой патологии увеличивается как при дефиците, так и при избытке йода в организме [17]. При дефиците йода происходит уменьшение синтеза йодсодержащих гормонов, что приводит к повышению секреции тиреотропного гормона [9]. Повышенное содержание йода в организме, связанное с приёмом йодсодержащих препаратов, также может снижать выработку тиреоидных гормонов (эффект Вольфа–Чайкоффа) [18].

АУТОИММУННЫЙ ТИРЕОИДИТ

Аутоиммунные заболевания щитовидной железы, к которым относятся тиреоидит Хашимото и болезнь Грейвса, также связаны с дисбалансом микроэлементов [19].

Тиреоидит Хашимото (аутоиммунный тиреоидит) — хроническое аутоиммунное заболевание щитовидной железы, часто сопровождающееся гипотиреозом и появлением в крови аутоантител к тиреопероксидазе и тиреоглобулину. В структуре тиреоидной патологии он составляет 20–50% от всех диагностированных заболеваний; по данным разных авторов, АИТ страдает 3–20% мирового населения и 3–4% населения Российской Федерации [20]. АИТ встречается в основном у женщин 30–50 лет [21], причём с увеличением возраста повышается риск развития этой патологии [22].

Следует отметить также широкий спектр заболеваний, сопутствующих АИТ: В12-дефицитная анемия, целиакия, витилиго, болезнь Аддисона, сахарный диабет 1-го типа, ревматоидный артрит, системная красная волчанка и другие, что делает актуальной проблему поиска средств профилактики и лечения этого заболевания [23].

В литературе описаны взаимосвязи дисбаланса некоторых микроэлементов и развития АИТ. Так, по данным зарубежных авторов, длительное поступление избыточного количества йода вызывает АИТ [19], причём даже незначительное увеличение потребления йода связано с повышением распространённости аутоиммунных заболеваний щитовидной железы [23].

ВЛИЯНИЕ МИКРОЭЛЕМЕНТОВ НА ФУНКЦИОНИРОВАНИЕ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Селен играет значимую роль в функционировании щитовидной железы, причем именно в этом органе содержится его максимальное количество в виде селенопротеинов [21]: при участии селена происходит преобразование Т4 в Т3, также он обладает антиоксидантным и противовоспалительным действием. Селенопротеины необходимы для нормальной работы щитовидной железы: в частности, глутатионпероксидазы удаляют избыток перекиси водорода, образующейся при йодировании тиреоглобулина, необходимого для образования гормонов щитовидной железы. Согласно данным некоторых исследований, селен в виде селенопротеинов может снижать концентрацию антител к тиреопероксидазе и уменьшать проявления гипотиреоза и послеродового тиреоидита [19].

Еще одним эффектом селена является его взаимосвязь с другим важным для функционирования щитовидной железы микроэлементом — йодом. Установлено, что избыточный приём селена может усугубить последствия дефицита йода в эндемичных районах, а назначение корректной дозировки микроэлемента экспериментальным животным с избытком йода позволило предотвратить деструктивно-воспалительные поражения щитовидной железы [24]. В другом исследовании, проведённом в Заире [15], показано, что назначение селена в виде добавок без предварительной компенсации дефицита йода может привести к ухудшению работы щитовидной железы. Эти данные обусловливают необходимость анализов на содержание йода и коррекции его уровня до назначения добавок с селеном.

На обеспечение нормального функционирования щитовидной железы влияет также уровень цинка. Установлено, что дефицит этого эссенциального микроэлемента приводит к нарушению выработки тиреоидных гормонов и повышению уровня антитиреоидных антител. Приём цинка пациентами с АИТ приводит к восстановлению функции щитовидной железы [22].

Среди сопутствующих АИТ заболеваний целиакия и аутоиммунный гастрит характеризуются нарушением всасывания питательных веществ и способны привести к дефициту железа, что нарушает продукцию тиреоидных гормонов, так как тиреопероксидаза, участвующая в синтезе йодсодержащих гормонов, относится к гем-содержащим ферментам, которые становятся активными только после связывания гема [19].

РОЛЬ МИКРОЭЛЕМЕНТОВ В РАЗВИТИИ ОЖИРЕНИЯ

Дефицит железа связан с другим эндокринным заболеванием — ожирением [25], которое влияет на каждый этап метаболизма железа. Ожирение относится к хроническим неинфекционным заболеваниям и наряду с диабетом и сердечно-сосудистыми патологиями является одной из основных проблем общественного здравоохранения в 21 веке [26].

Установлено, что в 2016 году 1,9 млрд взрослых (40% мирового населения на тот момент) имели избыточный вес со значением индекса массы тела (ИМТ) не менее 25 кг/м²; из них 600 млн человек страдали ожирением (ИМТ ≥30 кг/м²). Прогноз роста распространённости этой патологии неутешителен: предположительно половина взрослого населения мира будет иметь избыточный вес или ожирение к 2030 году.

Избыточная масса тела ассоциирована с нарушением обмена веществ и развитием сопутствующей патологии: СД2, сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний, неалкогольной жировой болезни печени [27]. Установлено, что с избыточным весом и ожирением связано 44% случаев сахарного диабета, 23% случаев ишемической болезни сердца, а также 7–14% случаев некоторых видов онкологических заболеваний среди мировой популяции [28]. В настоящее время ожирение занимает пятое место среди причин смерти во всем мире.

Помимо негативного влияния ожирения на здоровье и качество жизни пациентов, значимым является и экономический фактор: выявлено, что расходы на здравоохранение у этой группы больных выше на 44%, чем у людей с нормальной массой тела. Так, в США затраты, связанные с лечением ожирения, составляют два миллиарда долларов в год [27].

Всё вышеперечисленное подчёркивает необходимость поиска новых подходов в лечении и профилактике ожирения, включая современные данные об этиологии и патогенезе этого заболевания.

Исследования последних лет посвящены роли ряда минеральных веществ, таких как железо, кальций, магний, цинк, медь, селен, йод и хром, в развитии ожирения [27]. Показано, что дефицит некоторых микроэлементов может быть связан с ожирением и увеличением жировых отложений. Установлена взаимосвязь между уровнем цинка, меди, марганца и ртути в сыворотке крови и ожирением у детей и подростков [28].

Ожирение сопровождается нарушением баланса меди в организме. S. Omar и соавт. [29] установили более высокое содержание меди у пациентов с ожирением, чем у группы контроля. Сходные данные о том, что у пациенток с ожирением концентрация меди значительно выше, чем у здоровых добровольцев, были получены и другими авторами: к примеру, H. Yang с соавт. [30] обнаружена сильная корреляционная связь между уровнем меди в сыворотке крови и ИМТ. При этом есть работы, в которых выявлено снижение уровня меди у детей с избыточным весом и ожирением. Дефицит меди способствует развитию сердечно-сосудистых заболеваний, часто возникающих у пациентов с ожирением, чем, возможно, и обусловлены данные изменения [31].

Нарушение метаболизма меди может способствовать развитию гиперхолестеринемии за счёт увеличения продукции активных форм кислорода, оксидативного стресса и окисления липопротеинов низкой плотности. Показано, что у коморбидных пациентов с избыточным весом и ожирением изменение уровня меди в сыворотке крови служит фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, диабета и онкологии [27].

При ожирении происходит изменение содержания цинка в организме; избыточная масса тела отрицательно коррелирует с уровнем цинка. При этом приём цинка пациентами с ожирением приводит к снижению ИМТ, концентрации холестерина и липопротеинов низкой плотности в сыворотке крови [27, 31].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В последние годы активно изучается роль микроэлементов в развитии и прогрессировании эндокринных заболеваний. Полученные разными авторами результаты иногда противоречивы, что может быть связано с особенностями дизайна исследований. Многие работы сосредоточены на одном или нескольких микроэлементах, в то время как изменения микроэлементного статуса носят множественный характер за счёт взаимных влияний минеральных веществ друг на друга. Более того, часто у пациентов присутствует не одна, а несколько патологий, в том числе эндокринной системы, что также сказывается на балансе минеральных веществ. Необходимо дальнейшее, более подробное изучение влияния содержания микроэлементов на развитие заболеваний эндокринной системы.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ / ADDITIONAL INFORMATION

Вклад авторов. Все авторы участвовали в разработке концепции, анализе литературы, написании статьи. М.М. Шарипова подготовила первый вариант рукописи; М.В. Ивкина, А.Н. Архангельская, К.Г. Гуревич критически рецензировали и редактировали рукопись. Все авторы прочли и одобрили окончательную версию рукописи и согласились с представлением ее к публикации.

Author contributions. All authors participated in the development of the concept, analysis of the literature, and writing of the article. M.M. Sharipova prepared the first version of the manuscript; M.V. Ivkina, A.N. Arkhangelskaya, K.G. Gurevich critically reviewed and edited the manuscript. All authors read and approved the final version of the manuscript and agreed to submit it for publication.

Финансирование. Авторы заявляют об отсутствии финансирования при проведении исследования.

Funding sources. The study had no external funding.

Конфликт интересов. Авторы статьи заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Competing interests. The authors confirm that there is no conflict of interest.

About the authors

Maisiyat M. Sharipova

A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Email: maisiyat@bk.ru
ORCID iD: 0000-0001-7452-1122
SPIN-code: 8438-6386
Russian Federation, 20/1, Delegatskaja street, Moscow, 127473

Mariia V. Ivkina

A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Author for correspondence.
Email: terekhova_m@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5261-3552

MD, Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, 20/1, Delegatskaja street, Moscow, 127473

Anna N. Arkhangelskaya

A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Email: cattiva@list.ru
ORCID iD: 0000-0002-0792-6194
SPIN-code: 4434-5712
Russian Federation, 20/1, Delegatskaja street, Moscow, 127473

Konstantin G. Gurevich

A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Email: kgurevich@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7603-6064
SPIN-code: 4344-3045
Russian Federation, 20/1, Delegatskaja street, Moscow, 127473

References

Supplementary files