THE REVIEW OF STUDIES ON ASSOCIATION OF ALCOHOL CONSUMPTION WITH TELOMERE LENGTH IN HUMANS



Cite item

Abstract

Telomeres are complex nucleoprotein structures with specific proteins of noncoding terminal regions of linear chromosomes of eukaryotic cells. Telomere DNA consists of a large number of short sequence repeats (TTAGGG in vertebrates). Telomeres protect chromosomes from their fusion and degradation, limit the proliferative potential of the cell, participate in the segregation of chromosomes during cell division, etc. Reduction of telomeres length is an important factor with significant impact on cell viability and function, aging, and leads to the development of various diseases including cancer. Alcohol abuse has a significant impact on a person's health. Ethanol consumption by a human may affect the length of chromosome telomeres on the cellular level. Current review presents an analysis of clinical and epidemiological studies on the effect of alcohol consumption on telomere length. Methods for telomere length determination and their applicability for clinical use with impact on research results are discussed. An association of alcohol consumption with shortening of telomeres has been shown in some studies with certain populations, including individuals with alcohol abuse, alcohol dependence and some genetic variants of alcohol metabolism enzymes but not in the general population. The analysis of reviewed studies allows to conclude that they are ambiguous and that there is further need to study the effect of alcohol on telomere length using modern methods of it determination.

Full Text

Введение

Теломеры – представляют собой сложные нуклеопротеиновые структуры, которые включают терминальные участки линейных хромосом эукариотических клеток в комплексе со специфичными белками. ДНК теломер состоит из большого числа повторов коротких последовательностей (TTAGGG у позвоночных). Теломерные участки ДНК не кодируют белки, а важнейшими функциями теломер считаются защита хромосом от их слияния и деградации, т.е. поддержание общей геномной устойчивости, а также ограничение пролиферативного потенциала клетки, участие в расхождении хромосом при делении клетки, защита кодирующих участков ДНК от концевой недорепликации и др. [1–3]. Генетические нарушения в теломерах приводят к ряду наследственных заболеваний [3].

Одной из проблем биологии клетки является уменьшение длины теломер, в частности в процессе клеточного деления, проблем репарации. Установлена обратная связь длины теломер со старением (теломерная теория старения), канцерогенезом и увеличением риска развития многих болезней, в т. ч. и сердечно-сосудистой системы [2, 4, 5]. Однако не все исследования подтверждают корреляцию длины теломер с риском развития различных заболеваний и продолжительностью жизни [4, 6].

По данным одного из крупнейших исследований, алкоголь в 2016 г во всем мире был седьмым фактором, оказывающим значительное влияние на смертность, инвалидность и плохое состояние здоровья по показателю DALY (годы жизни с поправкой на инвалидность). Причем, небольшое снижение некоторого вреда для здоровья (в частности, ишемическая болезнь сердца и сахарный диабет у женщин) при низком уровне потребления алкоголя перевешивается повышенным риском прочего вреда для здоровья, включая онкологический риск [7]. Эффекты этанола в отношении риска смерти и развития некоторых заболеваний зависят от потребляемой дозы и являются гормезисными [8]. Описание механизмов биологического действия этанола выходит за рамки данной статьи, однако следует сказать, что они разнообразны, определяются его мембранотропностью, дозой, метаболизмом и другими факторами. Одним из эффектов потребления этанола человеком на уровне клетки может быть изменение длины теломер ее хромосом [9], что и будет рассмотрено ниже.

 

Факторы, определяющие длину теломер клетки, и влияние этанола

Длина теломер в клетках зависит от ряда факторов [10]. Одним из них является специальный рибонуклеопротеиновый фермент – теломераза. Присоединяясь к концу теломеры посредством реакции обратной транскрипции молекулы РНК, являющейся частью теломеразы, фермент удлиняет G-богатую цепь теломерной ДНК, которая соответствует 3'-концевой области ДНК. Далее, C-богатая цепь, соответствующая 5'-концу ДНК синтезируется на полученной матрице уже в обычной реакции репликации ДНК [10]. Однако активность теломеразы высока в пролиферирующих клетках и практически отсутствует в соматических, что ведет к укорочению теломер в процессе предшествовавших делений клетки в сочетании с проблемами репарации поврежденных концевых фрагментов ДНК хромосом [10]. Теломераза рассматривается как ключевой фактор, вовлеченный в молекулярный патогенез развития неалкогольной жировой дистрофии печени, цирроза и ассоциированной гепатоцеллюлярной карциномы [11]. На культуре клеток гепатоцитов человека LO2 было показано, что воздействие этанолом приводит к значительному снижению уровня экспрессии белка TERT – обратной транскриптазы, входящей в состав теломеразы, а также значительно увеличивает уровень повреждения ДНК по маркеру γ-H2AX [12]. В другом исследовании воздействие этанолом в течение недели на иммортализированные и первичные культуры фибробластов кожи человека и клетки гепатоцеллюлярной карциномы HepG2 привело к умеренному укорочению теломер во всех клетках, однако это не было связано с изменением активности теломеразы. Такой же эффект наблюдали при введении ацетальдегида и, в меньшей степени, при введении 4-метилпиразолана, ингибитора алкогольдегидрогеназы, что указывает на важную роль ацетальдегида в этанол-опосредованном укорочении теломер [13].

Одним из важных факторов, оказывающих воздействие на длину теломер является стресс [14], особенно длительный [4] и окислительный стресс, в частности [10]. Повторы 5'-TTAGGG-3' в последовательности теломер особенно подвержены окислительному повреждению (с формированием 8-oxodG) и разрывам ДНК, индуцированным активными формами кислорода. Окислительный стресс может вызвать непосредственное повреждение теломер, а также митохондриальную дисфункцию и повышение продукции активных форм кислорода (АФК), что усугубляет повреждение ДНК и укорочение теломер. При этом повреждение теломер наиболее близко к концевым участкам молекулы ДНК приводит к проблемам репарации этих повреждений [10].

Метаболизм этанола в организме связан с увеличением продукции АФК и их накоплением [15]. В абстинентном периоде у лиц с алкогольной зависимостью отмечается увеличение уровня активных форм кислорода, в клетках существенно меняется функциональная активность антиоксидантной системы, в частности активность каталазы и супероксиддисмутазы [15, 16]. Еще один фактор, который вносит вклад в окислительный стресс у больных алкогольной зависимостью – это спонтанная продукция АФК лейкоцитами [15].

Ассоциация употребления алкоголя с окислительным стрессом и с меньшей длиной теломер известна, однако имеется и значительная несогласованность данных по влиянию алкоголя на длину теломер [17]. Причем, до сих пор однозначно не установлено, отражает ли укорочение теломер процесс, подобный митотическим часам, или это, скорее, биомаркер стресса [18].

 

Методы изучения длины теломер

Важнейшим параметром теломер, наряду с последовательностью и структурой, является их длина, что определяет наличие большого разнообразия молекулярных, генетических и клеточно-биологических методов определения длины теломер, которые подробно рассмотрены в ряде работ [1, 19, 20]. Эти методы включают анализ терминальных рестрикционных фрагментов (TRF - Telomere Restriction Fragment), количественную полимеразную цепную реакцию (Q-PCR) с относительным и абсолютным определением средней длины теломер, её модификация в виде монохромной мультиплексной Q-PCR (MMQPCR - monochrome multiplex Q-PCR), количественную цифровую полимеразную цепную реакцию в реальном времени с определением абсолютной длины отдельных теломер (STAR - Single Telomere Absolute-length Rapid assay), метод анализа длины единичной теломеры STELA (Single TElomere Length Analysis) и его модификации U-STELA (Universal STELA) и TeSLA (Telomere Shortest Length Assay), определение длины теломер в метафазных хромосомах при помощи флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) и количественного измерения флуоресценции (Q-FISH); определение относительной длины теломер с помощью проточной цитофлуориметрии (Flow-FISH); определение абсолютной длины методом молекулярного комбинга (TCA - Telomere length Combing Assay) [1, 19–23].

Анализ терминальных рестрикционных фрагментов TRF представляет собой «золотой» стандарт определения длины теломер и другие методы принято сравнивать именно с ним. Однако, есть несогласованность в определении длины теломер различными методами. В частности, разница средних длин теломер по данным TRF анализа и метода абсолютного qPCR составляет порядка 7 т.п.н. Большая длина теломер в методе TRF связана с тем, что в рестрикционные фрагменты оказываются включены высоковариабельные нетеломерные участки ДНК [24]. Наиболее распространенные методы (Q-PCR, TRF, Q-FISH, Flow-FISH) для измерения длины теломер, в основном, предоставляют информацию о средней длине (Таблица 1). Методы TeSLA и STAR обеспечивают более чувствительное, эффективное и специфическое обнаружение распределения самых коротких теломер по сравнению с другими методами измерения. Метод TeSLA позволяет оценить распределение самых коротких теломер в диапазоне от <1 до ~ 18 т.п.н. [23], а метод STAR позволяет проводить оценку длин отдельных теломер в диапазоне 0,2–320 т.п.н. [20]. Однако ни один из методов TeSLA и STAR не был еще использован в эпидемиологических или клинических исследованиях по влиянию алкоголя на длину теломер (Таблица 2).

 

Таблица 1 – Различные методы определения длин теломер и их характеристика

Метод

Биоматериал (количество)

Трудоемкость (производительность)

Определяемый параметр и диапазон метода

Ссылка

TRF

Ткань, клетки (большое)

Дни (средняя)

Прямое определение средней абсолютной длины, распределение длин, 0,8–20 т.п.н.

[1]

qPCR

Ткань, клетки (малое)

Часы (высокая)

Относительная или косвенная абсолютная средняя длина, ~10–1000 т.п.н.

[22, 24]

Q-FISH / HT Q-FISH

Клетки, ткань (малое)

Дни (низкая / высокая)

Косвенное определение средней абсолютной длины, распределение длин, ~0,1–80 т.п.н.

[1, 19]

Flow-FISH

Клетки (среднее)

Дни (высокая)

Относительная или косвенная абсолютная средняя длина, 0,3–20 т.п.н.

[19]

STELA, U-STELA,

TeSLA

Ткань, клетки (среднее)

Дни (средняя)

Прямое определение абсолютной длины коротких теломер, распределение длин 0,4–20 т.п.н.

[1, 23]

TCA

Клетки (малое)

Дни (средняя)

Прямое определение абсолютной длины всех теломер

[21]

STAR

Ткань, клетки (малое)

Часы (высокая)

Косвенное определение абсолютной длины отдельных теломер, распределение длин 0,2–320 т.п.н.

[20]

 

Внедрение измерения длины теломер в качестве рутинного маркера в клиническую практику в настоящее время затруднено из-за ряда нерешенных преаналитических и аналитических проблем [5]. Метод STAR, вероятно, можно рассматривать в качестве наиболее перспективного для клинического применения, т.к. он позволяет определять абсолютную длину отдельных теломер, имеет широкий диапазон определения, приемлемую трудоемкость и производительность, хорошую стандартизацию (Таблица 1).

Известно, что именно самые короткие теломеры, а не средняя длина теломер, способны активировать ответы на повреждение ДНК и, впоследствии, запускать остановку прогрессирования клеточного цикла, называемую клеточным старением, а также ассоциированы с повышенным риском общей смертности [5, 25]. В настоящее время опубликованные исследования, указывающие на важные корреляции с различными патологиями, основанные на очень небольших различиях в средней длине теломер, должны рассматриваться с некоторой долей скептицизма, если не использовались более современные методы измерения самых коротких теломер [3].

 

Анализ данных по влиянию алкоголя на длину теломер у людей

Исследования длины теломер проводились в различных группах людей, потребляющих алкоголь. В некоторых исследованиях сравнивали длину теломер между пациентами с расстройствами, ассоциированными с употреблением алкоголя (компульсивное употребление алкоголя в больших количествах и потеря контроля над потреблением алкоголя) и контрольной группой. В других работах изучалось влияние употребления алкоголя на длину теломер в прочих группах людей, в частности с алкогольной зависимостью, беременных женщин. Это представляет определенные сложности для анализа результатов и может быть причиной различий в зарегистрированных эффектах этанола на длину теломер. Обобщение данных этих исследований приведено ниже (Таблица 2).

 

Таблица 2 – Данные клинических исследований об ассоциации алкоголя с длиной теломер

Характеристика обследованных групп

Возраст, лет

Количество и пол

Анамнез потребления алкоголя

Исследованный биоматериал

Метод

Результат исследования

Cсылка, год

О: пациенты с алкогольной зависимостью (DSM-IV) без ЗНО.

К: без ЗНО.

О: 44–82 (средний 61,2).

К: 41–95 (средний 73,3).

О: 26 м.

К: 12 м, 12 ж.

Нет данных.

Слизистая пищевода - О: биопсийный материал, отрицательный при окрашивании йодом. К: аутопсийный материал.

Q-FISH на тканевых срезах.

Меньшее теломерно-центромерное отношение в опытной группе

[9] 2011

О: лица, злоупотребляющие алкоголем (DSM-IV).

К: 11 трезвенников и лица,периодически употребляющие алкоголь.

О: 35–75 (средний 38).

К: 25–62 (средний 44).

О: 200 м.

К: 257 м.

Нет данных по длительности потребления. О: 45% более 2 доз в день.

К: 29% более 2 доз в день.

ДНК лейкоцитов крови.

qPCR

Уменьшена относительная средняя длина в опытной группе

[26]2011

Участники исследования The Helsinki Businessmen Study, 98,4% здоровые не принимающие лекарств

Возраст в начале исследования в 1974 г 46,7±3,9. При определении длины теломер в 2002-2003 г 75,7±3,9.

499 м

5 групп с уровнями потребления 0, 14 г/сут., 14–28 г/сут, 28-70 г/сут. и > 70 г/сут.

Медиана потребления в 1974 г 126  г/нед. [интерквартильный диапазон 56–238], в 2002–2003 98 г/нед. [интерквартильный диапазон 28–168].

ДНК лейкоцитов крови.

TRF

Значимая обратная связь между потреблением алкоголя в среднем возрасте и длиной теломер в пожилом возрасте.

[29]2012

Участники исследования Nurses’ Health Study

Медиана 59,8.

1715 ж

Установлен на основе опросников. В среднем от 6,2±9,0 до 7,2±9,6 г/сут.

ДНК лейкоцитов крови.

qPCR

Отсутствие ассоциации между уровнем потребления алкоголя и длиной теломер.

[35]2013

Участникиисследования The National Health and Nutrition Examination Survey

48,58±17,91

5 360 м и ж

Установлен на основе опросников. Абстиненты – 38%, умеренный уровень – 59%, высокий уровень потребления – 3%.

ДНК лейкоцитов крови.

qPCR

Употребление алкоголя не было значимо связано с длиной теломер.

[14]2013

Общая популяция датчан исследования Copenhagen City Heart Study, обследованная в 1991–1994 гг и повторно в 2001-2003 гг.

От 38 до 68 на начало исследования, от 47 до 76 при повторном обследовании

4 576 (1943 м)

2069 человек с тяжелым уровнем потребления алкоголя (более 87,5 г этанола в неделю у ж и более 175 г – у м).

ДНК лейкоцитов крови.

qPCR

Употребление алкоголя не связано с длиной теломер как при поперечном, так и при продольном анализе.

[6] 2014

Корейцы среднего и пожилого возраста, в т.ч. носители полиморфизма ALDH2 rs2074356, исключая лиц с сердечно-сосудистыми заболеваниями, раком и диабетом.

От 49 до 79.

1,771 м и ж.

Установлен на основе опросников. Группы абстиненты, малого потребления этанола (1–15 г/сут.), среднего (16–30 г/сут.) и высокого потребления (>30 г/сут.)

ДНК лейкоцитов крови.

qPCR

Среднесуточное потребление этанола >30 г обратно пропорционально средней длине теломер только у носителей мутантных аллелей ALDH2 (СТ и ТТ) rs2074356. Малый и средний уровни среднесуточного потребления имели положительную ассоциацию с длиной теломер у лиц с диким типом (CC) rs2074356.

[28]2016

Здоровые добровольцы (86% европейцы), поперечное исследование 2006–2008 гг.

От 20 до 50.

205 м и 272 ж.

На основании опросника были выделены четыре группы по потреблению: абстиненты (9%), малого (68%), умеренного (14%) и высокого (8%) потребления. Высокий уровень определен как более 10 и 15 доз этанола в неделю для ж и м, соответственно.

ДНК лейкоцитов крови.

qPCR

Отсутствие ассоциации между потреблением алкоголя и средней длиной теломер.

[36]2016

УчастникиисследованияNetherlands Study of Depression and Anxiety с 2004 по2007 гг.

От 18 до 65 лет

2936 (33,6% м) в начале и 1860 спустя 6-летнего наблюдения.

На основании опросника были выделены три группы: абстиненты (17%), малого и среднего потребления (70,3%, 1–14 и 1–21 доз этанола в неделю для ж и м), высокого потребления (12,7 %, >14 доз этанола в неделю для ж и >21 для м)

ДНК лейкоцитов крови.

qPCR

Только в начале исследования высокое потребление алкоголя было ассоциировано с более короткими теломерами. Ассоциация не была значимой после поправок на другие факторы, а также в конце исследования.

[33]2016

К: здоровые лица.

О: лица с первичной кокаиновой зависимостью и вторичной алкогольной зависимостью

К: 43,76±6.

О: 46,96±7.66.

К: 17 м, 8 ж, ,62.

О: 18 м, 6 ж.

Длительность потребления кокаина 17,96±8,34 года, алкоголя – 21,62±12,27 года.

ДНК лейкоцитов крови.

qPCR

Статистически незначимое укорочение средней длины теломер в опытной группе.

[30]2019

Японские пациенты с алкогольной зависимостью, в т.ч. носители полиморфизма ALDH2 rs671, и здоровые добровольцы.

К: 59,0 ± 10,2.

О: 58,7 ± 9,7.

К: 121 м (53,7 % ALDH2*1/*2 и 12,4% ALDH2*2/*2)

О: 134 м (44,8 % ALDH2*1/*2 и 0% ALDH2*2/*2))

К: 0-154 г/сутки этанола на протяжении 0-52 лет.

О: 18-330 г/сутки этанола на протяжении 7-65 лет.

ДНК лейкоцитов крови.

TRF

Длина теломер примерно на 50% короче у субъектов с алкогольной зависимостью. Различия в длине теломер  у лиц с алкогольной зависимостью с аллелью ALDH2*2 и без нее не было.

[31]2019

К: абстиненты.

О: потребляющие алкоголь. 

К: 66,1±11,2.

О: 67,1±10,8.

К: 321 человек (76,6 % м).

О:627 человек (84,1% м).

Различный уровень потребления на протяжении 5 лет исследования

ДНК лейкоцитов крови.

TRF

Потребление алкоголя не связано с увеличением или уменьшением длины теломер. Пьянство может уменьшить длину теломер.

[17]2019

К: 75,1±5,5.

О: 74,5±5,5.

К: 883 человек (35,6 % м).

О: 790 человек (47,6% м)

Лица со злоупотреблением алкоголем с вредными последствиями (DSM IV) и независимый здоровый контроль из базы Национального института по злоупотреблению алкоголем и алкоголизма США (NIAAA).

К: 33,32±0,56.

О: 44,06±0,73.

К: 201 ж и 248 м.

О: 73 ж и 187 м

Число доз алкоголя в неделю в К 7,83±0,58, в О 57,08±2,9.

Общее потребление этанола за жизнь в К 84019±9423 г, в О 811344±55218 г.

Число лет злоупотребления в К 1,51±0,23, в О 14,9±0,79.

ДНК периферической крови.

qPCR

Укорочении теломер при наличии вредных последствий злоупотребления алкоголя как факторе независимом от возраста, так и в ассоциации с ним. Отсутствие связи между длительностью хронического употребления алкоголя и потребленной дозой с длиной теломер.

[32]2019

К: молодые (1) и взрослые (2).

О: группа с дисплазией (1) и с карциномой in situ(2) слизистой ротовой полости.

К: 0‐18 (средний 1,8) и  50‐101 (средний 75,4).

О: 48‐73 (средний 59,8) и 35‐99 (средний 63,3).

К: 6 м/4ж молодых, 6 м/5ж среднего возраста.

О: 1 - 8м/4ж и 2 - 11м/12ж.

К2 7/2/2, О1 4/0/2, О2 12/2/8, где указаны абстиненты, лица с умеренной и тяжелой степенью потребления, соответственно.

Слизистая ротовой полости после резекции или аутопсии.

Q-FISH на тканевых срезах.

Отсутствие различий у пьющих и непьющих. Укорочение в образцах с дисплазией и карциномой in situ.

[27]2020

Близнецы, рожденные с 1969 г по 1981 г, из исследования East Flanders Prospective Twin Survey (Бельгия).

22,8 ± 3,2

104 м и 107 ж.

По данным опросника 5,4±7,9 доз в неделю.

Клетки буккального эпителия

qPCR

Отсутствие связи между потреблением алкоголя и длиной теломер, при наличии ассоциации удвоения уровня гамма-глютамилтранспептидазы в сыворотке более короткими теломерами.

[37]2021

Беременные, не курящие. О: потреблявшие алкоголь в первом триместре

К: не потреблявшие алкоголь

О: 38,1±4,2 (возраст плода – 16,1±2,2 недели)

К: 37,9±3,9 (возраст плода 16,2±2,3 недели)

К: 10 ж.

О: 5 ж.

По данным опросника 1–7 доз в неделю.

ДНК лейкоцитов крови, ДНК лейкоцитов пуповинной крови

qPCR

Без отличий от контроля у матерей, потреблявших этанол, но укорочена у их плодов.

[38]2021

Примечание: О – опытная группа, К – контрольная группа, ЗНО – злокачественные новообразования. М – мужчины. Ж – женщины. * – 1 доза алкоголя соответствует стандартному алкогольному напитку с содержанием 10–12 г этилового спирта. Приведены среднее значение и стандартное отклонение.

 

Первое исследование, в котором было показано укорочение теломер у лиц с алкогольной зависимостью опубликовано в 2011 г. В этой работе оценивали длину теломер эпителия слизистой пищевода в группе мужчин с алкогольной зависимостью и контрольной группе мужчин и женщин, сопоставимых по возрасту. Во всех группах авторы исключили злокачественные новообразования головы и шеи, пищевода, желудка и легких. Различия в анализируемом биоматериале (биопсийный в опытной группе и аутопсийный в контрольной) по мнению авторов не оказали влияния на результат их исследования, в котором они с помощью метода Q-FISH выявили значительно меньшее нормализованное отношение флюоресцентного сигнала теломер к центромерам базальных и парабазальных клеток слизистой пищевода у лиц с алкогольной зависимостью. По мнению авторов исследования, укорочение теломер эпителия слизистой пищевода может быть одним из факторов повышенной частоты рака пищевода у лиц с алкогольной зависимостью [9]. В другом исследовании показано укорочение относительной длины теломер лейкоцитов периферической крови у лиц, злоупотребляющих алкоголем вне зависимости от статуса курения. Авторы также показали, что количество выпивок в год было ассоциировано с относительной длиной теломер, как в общей популяции, так и среди лиц, злоупотребляющих алкоголем. Кроме того, носители полиморфизма в гене алкоголь дегидрогеназы субъединицы b ADH1B (rs1229984, Arg47His) в случае носительства аллелей Arg/His (ADH1B*1/*2) или His/His (ADH1B*2/*2) употребляли меньшее число доз алкоголя и имели большую длину теломер, чем носители аллелей Arg/ Arg (ADH1B*1/*1) менее активной изоформы фермента [26]. Эти данные сопоставимы с результатами другого исследования, в котором люди с ADH1B*1/*1 имели значительно более короткие теломеры в клетках слизистой ротовой полости, однако эти подгруппы не имели существенных различий в количестве потребляемого алкоголя, что могло быть связано с небольшим размером исследованной когорты [27]. Еще в одном исследовании была показана ассоциация высокого среднесуточного потребления этанола (>30 г/сут.) с укорочением средней длины теломер у носителей мутантных аллелей ALDH2 (СТ и ТТ) rs2074356 [28]. В исследовании финских мужчин-бизнесменов анализировали ассоциацию уровня потребления, зарегистрированного в среднем возрасте в 1974 г, и уровня потребления этой же когорты в пожилом возрасте в 2002-2003 гг с длиной теломер, измеренной в 2002-2003 гг. Показано, что употребление этанола в среднем возрасте было ассоциировано с уменьшением как средней длины теломер, так и средней доли коротких теломер в пожилом возрасте. При этом ассоциации уровня потребления в пожилом возрасте с длиной теломер не выявлено. Ограничениями этого исследования могли быть отсутствие данных о длине теломер в начале исследования, оценка длины теломер только у доживших лиц, только мужской пол и узкая социально-экономическая группа. Однако, вследствие стабильности потребления в подгруппах авторы считают свои результаты обоснованными. Кроме того коррекция по возрасту, курению и исключение лиц с онкологическими заболеваниями не влияло на выявленную ассоциацию [29]. В исследовании группы лиц с коморбидной алкогольной и кокаиновой зависимостью относительной длины теломер было выявлено статистически незначимое укорочение по сравнению с группой здоровых лиц [30]. В исследовании лиц с алкогольной зависимостью (48 пациентов с раком верхних отделов аэродигестивного тракта и вредными последствиями злоупотребления алкоголя и 86 сопоставимых по возрасту лиц без рака) и 121 контрольных субъектов без рака и алкоголь-ассоциированных нарушений в целом показана меньшая длина теломер у пациентов с алкогольной зависимостью, но без ассоциации с онкологическим статусом [31]. Аналогично, в исследовании 260 пациентов с вредными последствиями злоупотребления алкоголя и 449 здоровых лиц выявлена ассоциация этого диагноза с короткой длиной теломер при отсутствии связи между длительностью хронического употребления алкоголя и потребленной дозой с длиной теломер [32].

Не все исследования указывают на наличие ассоциации потребления алкоголя с длиной теломер. Так, среди более 2000 участников из двух отдельных продольных когортных исследований (Heart and Soul Study, Cardiovascular Health Study) с 5-летним наблюдением не было установлено какой-либо статистической модели потребления алкоголя, которая была бы связана с увеличением или уменьшением длины теломер с течением времени. При этом, запойное пьянство (binge drinking) было ассоциировано с меньшей длиной теломер только в одном из исследований. У лиц, включенных в исследования, были различные заболевания сердечно-сосудистой системы, сахарный диабет, в одном из исследований значительно различался статус курения, однако эти факторы также не вносили значимого вклада в статистические модели ассоциации длины теломер с потреблением алкоголя. Поскольку небольшие дозы этанола отрицательно коррелируют с риском сердечно-сосудистых заболеваний и общей смертностью, была проанализирована модель влияния «идеального» потребления на увеличение длины теломер, но такая ассоциация не подтверждена [17]. В исследовании Copenhagen City HeartStudy более 4000 мужчин и женщин не была установлена ассоциация между употреблением алкоголя и длиной теломер, как в начале исследования, так и при повторном обследовании через 10 лет [6]. Аналогично в исследовании 1860 мужчин и женщин спустя 6 лет наблюдения не установлено влияния потребления алкоголя на изменение длины теломер [33].

 

Заключение

В данный обзор включены данные 16 эпидемиологических и клинических исследований с 2011 по 2021 гг. по влиянию алкоголя и ряда других факторов на длину теломер. В семи исследованиях была показана ассоциация потребления алкоголя с укорочением теломер, в остальных либо подобная ассоциация отсутствовала, либо имелась тенденция. В метаанализе исследований по ассоциации потребления алкоголя с длиной теломер с 2000 по 2016 гг было включено 21 исследование и показана значительная связь между потреблением алкоголя и длиной теломер. Также авторы этого метаанализа указывают на то, что значимость связи между потреблением алкоголя и длиной теломер меняется в зависимости от типа исследования (когортное, случай-контроль или поперечное сечение) и исследуемой популяции (Европа, Азия, Америка или Австралия) [34]. В эпидемиологических исследованиях на общей популяции в основном не удавалось показать ассоциации потребления алкоголя с длиной теломер, а в исследованиях на ограниченных группах лиц, со злоупотреблением алкоголем и алкогольной зависимостью, носителями полиморфизмов ALDH2, ADH1B, такая ассоциация доказана.

Подобные расхождения результатов могут быть обусловлены определенными причинами. Так использование в качестве способа регистрации данных об уровне потребления опросников, заполняемых обследуемыми самостоятельно, может вносить определенную погрешность в оценку [17]. Следует отметить то, что в нескольких продольных исследованиях показано не только уменьшение длины теломер с возрастом, но и увеличение. Так при повторном исследовании длины теломер среди более 4000 мужчин и женщин спустя 10 лет 56% лиц имели укорочение теломер, а 44% – увеличение. При этом изменение длины теломер в течение 10 лет было обратно пропорционально изначальной длине теломер и возрасту [6]. В другом наблюдении в течение 6 лет укорочение теломер >5% выявлено у 510 участников (27%), а увеличение длины >5% у 479 обследованных (26%), 871 участник (47%) имели относительно стабильную длину теломер (±5%) [33]. Т.е., влияние на результаты общепопуляционных исследований могли оказывать некоторые неучтенные факторы разнонаправленного действия на длину теломер. В частности, включение всех категорий лиц без отбора в отношении онкологических, сердечно-сосудистых, метаболических заболеваний и др. может оказывать значительное влияние на результаты. На полученные результаты мог повлиять и возраст лиц, при включении в исследование. Так, имеются данные о большей степени укорочения теломер в эмбриональном и подростковом периодах, а более зрелом возрасте теломеры могут быть более устойчивы к повреждению [33]. Определение уровня наиболее коротких теломер вообще не проводилось, во всех исследования была оценена только средняя относительная или абсолютная длина методами TRF, Q-FISH и qPCR.

Таким образом, анализ представленных в обзоре исследований позволяет сделать вывод об их неоднозначности и о необходимости проведения дополнительного изучения вопроса об ассоциации потребления алкоголя и длины теломер с применением современных методов ее определения.

 

Финансирование

Исследование выполнено за счет средств гранта Российского научного фонда и Кубанского научного фонда № 22-25-20192.

 

Авторство

Панченко Ан.В. и Агумава А.А. разработали концепцию обзора, выполнили анализ литературы и окончательную редакцию статьи; Л.Е. Павлова и М.Ф. Тимина выполнили поиск и обобщение литературы по методам определения длины теломер, подготовили таблицу 1; Ал.В. Панченко проводила литературный поиск, подготовила таблицу 2 и составила библиографический список; все авторы окончательно утвердили присланную в редакцию рукопись.

Авторы подтверждают отсутствие конфликта интересов.

 

Панченко Андрей Владимирович – ORCID 0000-0002-5346-7646; SPIN 4741-1855

Агумава Аслан Анзорович – ORCID 0000-0003-2675-4057; SPIN 5103-6356.

Павлова Лаура Евгеньевна – ORCID 0000-0002-0638-0986; SPIN 1437-4004.

Панченко Алла Вячеславовна – ORCID 0000-0003-1294-751X; SPIN 6426-5271.

Тимина Мария Филипповна – ORCID 0000-0002-1916-238X; SPIN 2506-1965.

×

About the authors

Andrey Panchenko

Federal State Budgetary Scientific Institution “Research Institute of Medical Primatology” (FSBSI "SRIMP")

Author for correspondence.
Email: ando_pan@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5346-7646

доктор медицинских наук, главный научный сотрудник лаборатории молекулярной биологии 

Russian Federation

Aslan Agumava

ФГБНУ «НИИ МП»

Email: aslan39@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-2675-4057
SPIN-code: 5103-6356

к.б.н., ведущий научный сотрудник лаборатории молекулярной биологии

Russian Federation, 354375 Краснодарский край, г. Сочи, с Веселое, ул. Мира, 177

Laura Pavlova

ФГБНУ «НИИ МП»

Email: pavlova_laura@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0638-0986
SPIN-code: 1437-4004

научый сотрудник лаборатории молекулярной биологии

Russian Federation, 354375 Краснодарский край, г. Сочи, с Веселое, ул. Мира, 177

Alla Panchenko

ФГБНУ «НИИ МП»

Email: shmaliy.a.v@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-1294-751X
SPIN-code: 6426-5271

канд. мед. наук, ведущий научный сотрудник лаборатории молекулярной биологии

Russian Federation, 354375 Краснодарский край, г. Сочи, с Веселое, ул. Мира, 177

Maria Timina

ФГБНУ «НИИ МП»

Email: free_marshmallows@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1916-238X
SPIN-code: 2506-1965

мл. науч. сотрудник лаборатории молекулярной биологии

Russian Federation, 354375 Краснодарский край, г. Сочи, с Веселое, ул. Мира, 177

References

  1. [Dmitriev PV, Vassetzky ES. Analysis of telomeric DNA: current approaches and methods Ontogenez. 2009;40(3):163-184. (In Russ).]
  2. [Drapkina OM, Shepel RN. Telomeres and telomerase complex. The main clinical manifestation of genetic malfunctioning. Kardiovaskuljarnaja terapija i profilaktika. 2015;14(1):70-77. (In Russ).] doi: 10.15829/1728-8800-2015-1-70-77.
  3. Shay JW, Wright WE. Telomeres and telomerase: three decades of progress. Nat Rev Genet. 2019;20(5):299-309. doi: 10.1038/s41576-019-0099-1.
  4. [Spivak IM, Mikhelson VM, Spivak DL. Telomere length, telomerase activity, stress and aging. Uspehi gerontologii. 2015;28(3):441-448. (In Russ).]
  5. Semeraro MD, Smith C, Kaiser M, et al. Physical activity, a modulator of aging through effects on telomere biology. Aging (Albany NY). 2020;12(13):13803-13823. doi: 10.18632/aging.103504.
  6. Weischer M, Bojesen SE, Nordestgaard BG. Telomere shortening unrelated to smoking, body weight, physical activity, and alcohol intake: 4,576 general population individuals with repeat measurements 10 years apart. PLoS Genet. 2014;10(3):e1004191. doi: 10.1371/journal.pgen.1004191.
  7. Griswold MG, Fullman N, Hawley C, et al. Alcohol use and burden for 195 countries and territories, 1990–2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. The Lancet. 2018;392(10152):1015-1035. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31310-2.
  8. Adamson SS, Brace LE, Kennedy BK. Alcohol and aging: from epidemiology to mechanism. Translational Medicine of Aging. 2017;1:18-23. doi: 10.1016/j.tma.2017.09.001.
  9. Aida J, Yokoyama A, Izumiyama N, et al. Alcoholics show reduced telomere length in the oesophagus: oesophageal telomeres of alcoholics. J Pathol. 2011223(3):410-416. doi: 10.1002/path.2817.
  10. Grach A. Telomere shortening mechanisms. In: The mechanisms of DNA replication. [Internet]. IntechOpen; 2013. p.445-487. [cited 2022 Apr 31]. Available from: https://www.intechopen.com/chapters/41797. doi: 10.5772/55244.
  11. Tang LJ, Rios RS, Zhang H, et al. Telomerase: a key player in the pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease? Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2021;15(7):811-819. doi: 10.1080/17474124.2021.1903318.
  12. Dong R, Wang X, Wang L, et al. Yangonin inhibits ethanol-induced hepatocyte senescence via miR-194/FXR axis. Eur J Pharmacol. 2021;890:173653. doi: 10.1016/j.ejphar.2020.173653.
  13. Harpaz T, Abumock H, Beery E, et al. The effect of ethanol on telomere dynamics and regulation in human cells. Cells. 2018;7(10):169. doi: 10.3390/cells7100169.
  14. Needham BL, Adler N, Gregorich S, et al. Socioeconomic status, health behavior, and leukocyte telomere length in the National Health and Nutrition Examination Survey, 1999–2002. Social Science & Medicine. 2013;85:1–8. doi: 10.1016/j.socscimed.2013.02.023.
  15. [Bohan NA, Prokopieva VD, Ivanova SA, et al. Oxidative stress and its correction in patients with alcohol dependence: results from research at the mental health research institute of the Tomsk National Research Medical Center. Voprosy narkologii. 2018;163(3):27-59. (In Russ).]
  16. [Prokopieva VD, Yarygina EG, Krotenko NM, et al. Indices of the antioxidant system and dopamine in blood plasma in the dynamics of microwave resonance therapy in patients with alcoholism. Zhurnal nevrologii i psihiatrii im SS Korsakova. 2017;117(9):67-70. (In Russ).] doi: 10.17116/jnevro20171179167-70.
  17. Dixit S, Whooley MA, Vittinghoff E, et al. Alcohol consumption and leukocyte telomere length. Sci Rep. 2019;9(1):1404. doi: 10.1038/s41598-019-38904-0.
  18. Notterman DA, Schneper L. Telomere time-why we should treat biological age cautiously. JAMA Network Open. 2020;3(5):e204352. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.4352.
  19. [Demina IA, Semchenkova AA, Kagirova ZR, Popov AM. Flow cytometric measurement of absolute telomere length. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii. 2019;17(4):68-74. (In Russ).]. doi: 10.24287/1726-1708-2018-17-4-68-74
  20. Luo Y, Viswanathan R, Hande MP, et al. Massively parallel single-molecule telomere length measurement with digital real-time PCR. Sci Adv. 2020;6(34):eabb7944. doi: 10.1126/sciadv.abb7944.
  21. Kahl VFS, Allen JAM, Nelson CB, et al. Telomere length measurement by molecular combing. frontiers in cell and developmental biology. Frontiers in Cell and Developmental Biology. 2020;8:493. doi: 10.3389/fcell.2020.00493.
  22. Cawthon RM. Telomere length measurement by a novel monochrome multiplex quantitative PCR method. Nucleic Acids Res. 2009;37(3):e21. doi: 10.1093/nar/gkn1027.
  23. Lai TP, Zhang N, Noh J, et al. A method for measuring the distribution of the shortest telomeres in cells and tissues. Nat Commun. 2017;8(1):1356. doi: 10.1038/s41467-017-01291-z.
  24. O’Callaghan NJ, Fenech M. A quantitative PCR method for measuring absolute telomere length. Biological Procedures Online. 2011;13(1):3. doi: 10.1186/1480-9222-13-3.
  25. Hemann MT, Strong MA, Hao LY, Greider CW. The shortest telomere, not average telomere length, is critical for cell viability and chromosome stability. Cell. 2001;107(1):67-77. doi: 10.1016/s0092-8674(01)00504-9.
  26. Pavanello S, Hoxha M, Dioni L, et al. Shortened telomeres in individuals with abuse in alcohol consumption. Int J Cancer. 2011;129(4):983-992. doi: 10.1002/ijc.25999.
  27. Aida J, Yokoyama A, Hara S, et al. Telomere shortening in the oral epithelium in relation to alcohol intake, alcohol dehydrogenase (ADH-1B), and acetaldehyde dehydrogenase (ALDH-2) genotypes and clinicopathologic features. Journal of Oral Pathology & Medicine. 2020;49(1):82-90. doi: 10.1111/jop.12947.
  28. Shin C, Baik I. Associations between alcohol consumption and leukocyte telomere length modified by a common polymorphism of ALDH2. Alcohol Clin Exp Res. 2016;40(4):765-771. doi: 10.1111/acer.13005.
  29. Strandberg TE, Strandberg AY, Saijonmaa O, et al. Association between alcohol consumption in healthy midlife and telomere length in older men. The Helsinki Businessmen Study. Eur J Epidemiol. 2012;27(10):815-822. doi: 10.1007/s10654-012-9728-0.
  30. Tannous J, Mwangi B, Hasan KM, et al. Measures of possible allostatic load in comorbid cocaine and alcohol use disorder: brain white matter integrity, telomere length, and anti-saccade performance. PLoS ONE. 2019;14(1):e0199729. doi: 10.1371/journal.pone.0199729.
  31. Yamaki N, Matsushita S, Hara S, et al. Telomere shortening in alcohol dependence: roles of alcohol and acetaldehyde. Journal of Psychiatric Research. 2019;109:27-32. doi: 10.1016/j.jpsychires.2018.11.007.
  32. Martins de Carvalho L, Wiers CE, Manza P, et al. Effect of alcohol use disorder on cellular aging. Psychopharmacology. 2019;236(11):3245-3255. doi: 10.1007/s00213-019-05281-5.
  33. Révész D, Milaneschi Y, Terpstra EM, Penninx BWJH. Baseline biopsychosocial determinants of telomere length and 6-year attrition rate. Psychoneuroendocrinology. 2016;67:153-162. doi: 10.1016/j.psyneuen.2016.02.007.
  34. Li J, Guan Y, Akhtar F, et al. The association between alcohol consumption and telomere length: A meta-analysis focusing on observational studies. bioRxiv; 2018:374280. doi: 10.1101/374280.
  35. Liu JJ, Prescott J, Giovannucci E, et al. One-carbon metabolism factors and leukocyte telomere length. The American Journal of Clinical Nutrition. 2013;97(4):794-799. doi: 10.3945/ajcn.112.051557.
  36. Latifovic L, Peacock SD, Massey TE, King WD. The influence of alcohol consumption, cigarette smoking, and physical activity on leukocyte telomere length. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2016;25(2):374-380. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-14-1364.
  37. Bijnens EM, Derom C, Thiery E, et al. Serum gamma-glutamyl transferase, a marker of alcohol intake, is associated with telomere length and cardiometabolic risk in young adulthood. Sci Rep. 2021;11(1):12407. doi: 10.1038/s41598-021-91987-6.
  38. Maugeri A, Barchitta M, Magnano San Lio R, et al. The effect of alcohol on telomere length: a systematic review of epidemiological evidence and a pilot study during pregnancy. Int J Environ Res Public Health. 2021;18(9):5038. doi: 10.3390/ijerph18095038.

Supplementary files

There are no supplementary files to display.


Copyright (c) Eco-Vector

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 78166 от 20.03.2020.


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies