VANADIUM ESSENTIAL ROLE AND TOXIC EFFECTS

Full Text

Tarantin A.V., Zemlyanova M.A. Vanadium Essential Role and Toxic Effects. Ekologiya cheloveka [Human Ecology]. 2015, 12, pp. 59-64. Ванадий входит в пятую группу периодической системы химических элементов. В чистом виде представляет собой серебристо-белый тугоплавкий металл. Относится к рассеянным элементам и в естественных условиях в свободном виде не встречается. Ванадий преимущественно используется в металлургической промышленности для легирования сталей, соединения ванадия также используются в химической промышленности в качестве катализаторов. При окислении ванадий может находиться в различных степенях окисления (II, III, IV, V), например, образуя оксиды VO, V2O3, VO2, V2O5. Соединения ванадия (II, III) - сильные восстановители, соединения ванадия (V) - окислители. Долгое время ванадий рассматривался как токсичный элемент. Биологическая роль ванадия привлекла внимание исследователей в связи с его обнаружением у некоторых морских видов в качестве эссенциального элемента [1]. В настоящее время всё большее внимание уделяется исследованию роли ванадия в качестве эс-сенциального микроэлемента и использованию его для решения задач фармакологической коррекции социально значимых заболеваний [7]. Настоящий 59 Медицинская экология Экология человека 2015.12 обзор посвящен анализу и обобщению данных научной литературы о биологической роли ванадия и его биохимических функциях, оцененных при воздействии на экспериментальные модели и организм человека. Поступление и распределение Физиологическая потребность организма человека в ванадии удовлетворяется при пероральном поступлении с продуктами питания. При пероральном поступлении 0,1 - 1 % ванадия абсорбируется в кишечнике. Всасывание в лёгких и кишечнике увеличивается с увеличением растворимости соединений ванадия [39]. Так, оксид ванадия (V) при ингаляционном поступлении абсорбируется практически полностью. Через кожу соединения ванадия не всасываются. Элементарный ванадий не метаболизируется. Большая часть поступившего перорально ванадия в желудке переходит в форму ванадил-катиона [23]. Однако мультивалентность ванадия, способность изменять степень окисления при переходе из одной среды в другую способствует спонтанному превращению ва-надила в ванадат и обратно [31]. При этом ванадий в форме ванадат-аниона абсорбируется более чем в пять раз эффективнее, чем в форме ванадил-ка-тиона. Это химическое свойство ванадия напрямую отражается на его поведении в биологических и биохимических процессах, особенно при метаболизме и абсорбции. Так, ванадат-ион при поступлении в кровоток большей частью преобразуется в ванадил-ион. В этих формах ванадат и ванадил при участии трансферрина и альбумина быстро распределяются по организму [19]. Более половины поступившего в организм ванадия выводится через почки в течение 24 часов с момента поступления. Исследование параметров крови показало отсутствие или незначительную токсичность соединений ванадия при длительном приёме биологически активных пищевых добавок, содержащих препараты ванадия, что может быть связано с быстрой транспортировкой ванадия из крови в ткани [20, 21]. Накопление ванадия происходит в различных органах и тканях, в том числе в печени, почках, головном мозге, мышечной и костной ткани [39]. Эссенциальная роль и токсические эффекты Соединения ванадия в различных степенях окисления в организме быстро сводятся к соединениям ванадия (IV) при действии NADPH и аскорбиновой кислоты. При таких трансформациях образуются пероксованадил-радикал, ванадилгидропероксид и супероксид-анион-радикал, которые преобразуется в перекись водорода, что, в свою очередь, приводит к накоплению свободного гидроксила [47]. При избыточном поступлении ванадия это способствует развитию оксидативного стресса, который приводит к разрывам цепи ДНК и другим нарушениям [25]. Так, показано, что воздействие ванадия в различных концентрациях на митохондрии вызывает образование митохондриальных активных форм кислорода, снижение АТФ, окисление глутатиона и набухание митохондрий с последующим падением митохондриального потенциала. Установлено, что основным источником для образования активных форм кислорода при воздействии ванадия является его взаимодействие с дыхательным комплексом III, кроме того, ванадий значительно ингибирует активность комплекса II [33]. Исследование воздействия соединений ванадия на репродуктивную систему крыс показало дозозависимое увеличение перекисного окисления липидов яичек, ингибирование супероксиддисмутазы, каталазы, Д5-3ß- и 17ß-гидроксистероиддегидрогеназы, снижение уровня тестостерона в сыворотке крови и количества сперматозоидов [2]. Эти изменения связаны с увеличением образования свободных радикалов и ослаблением системы антиоксидантной активности в результате воздействия ванадия. Цитотокcичность соединений ванадия реализуется различными путями. Установлено, что они влияют на функции различных АТФаз [42], протеинкиназ [9], рибонуклеаз [30] и фосфатаз [46]. Показано наличие ингибирования или стимулирования активности ДНК- и РНК-ферментов, вызывающих некоторые генотоксические и мутагенные эффекты [45]. Ванадат способен ингибировать экспрессию гена фосфорилпируваткарбоксилазы в клетках гепатомы крыс [10]. Кроме того, установлено, что соли ванадия стимулируют синтез ДНК в фибробластах [44]. Исследования показали, что большинство токсических эффектов при внешнесредовом поступлении соединений ванадия выражаются скорее в местном раздражении глаз и дыхательных путей, чем в каких-либо системных токсических проявлениях [21], за исключением некоторых спорадических случаев воздействия. Продемонстрировано, что введение сульфата ванадила в дозе 50 мг дважды в день в течение четырёх недель восьми пациентам с диабетом второго типа переносится без каких-либо токсических проявлений. Сульфат ванадила был связан с двадцатипроцентным снижением концентрации глюкозы натощак и снижением выработки глюкозы в печени при гиперинсулинемии [8]. Добавление сульфата ванадила в концентрации 0,5-1,5 мг/мл в течение года не вызвало существенных токсических проявлений в эксперименте на крысах с диабетом, вызванным стрептозотоцином [16]. Сульфат ванади-ла не приводил к постоянным изменениям в плазме крови уровня аспартатаминотрансферазы, аланина-минотрансферазы, уровня мочевины, также не были выявлены специфические морфологические аномалии внутренних органов. Изучение эффектов приёма сульфата ванадила в дозе 0,5 мг/кг в сутки в течение 12 недель не выявило влияния на гематологические параметры, включая число эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, уровень гемоглобина, гематокрит, вязкость плазмы и крови, уровень липидов, а также на показатели функций печени и почек [20]. Причина очень низкой долгосрочной системной токсичности ванадия может быть связана с низкой всасываемостью 60 Экология человека 2015.12 Медицинская экология в кишечнике [23] и быстрой транспортировкой из крови в органы и ткани [19, 49]. Некоторое количество ванадия, присутствующего в адипоцитах, может оставаться связанным с молекулами жира, в результате чего оказывается недоступным для развития ответной реакции организма [35]. Это может объяснить эффект воздействия ванадия, который проявляется в течение нескольких недель после прекращения введения препаратов ванадия [12]. В дальнейшем клетки способны высвобождать ванадий. С другой стороны, недостаток ванадия в организме может приводить к различным функциональным нарушениям. При дефиците ванадия наблюдается снижение уровня изоцитратдегидрогеназы, лак-татдегидрогеназы, креатинина и ß-липопроетинов в сыворотке крови; повышение уровня глюкозы в сыворотке крови [3]. Дефицит ванадия влияет на метаболизм щитовидной железы, что проявляется в снижении веса щитовидной железы и отношения веса железы к весу тела. При употреблении пищевых добавок, содержащих ванадий, повышается уровень трийодтиронина. Установлено, что соединения ванадия влияют на метаболизм глюкозы и липидов [35]. Дефицит ванадия у некоторых видов животных приводит замедлению роста, нарушению репродуктивной функции, нарушению липидного обмена, нарушению активности Na+/K+-АТФ-азы в почках, головном мозге и сердце [36]. Представляет интерес модуляция различных генов при воздействии соединений ванадия. Известно, что некоторые гены активируются при экзогенном поступлении соединений ванадия. Так, наблюдается увеличение уровня мРНК воспалительного белка макрофагов (MIP)-2, сопровождаемое повышением связывающей активности ядерного фактора каппа-В (NF-kB) в клетках бронхоальвеолярного лаважа [13]. Установлено, что при воздействии ванадата индуцируются гены фактора некроза опухоли альфа (TNF-a), интерлейкина-8 (IL-8), белка-активатора-1 (AP-1) [17, 50]. Метаванадат натрия вызывает экспрессию гена макрофагального воспалительного белка-2 [14], а увеличение экспрессии этого гена вовлечено в посттранскрипционный контроль через повышение стабильности мРНК. Вместе с тем установлено, что воздействие ортованадата натрия на Т-клетки CD4 + и спленоциты влияет на ДНК-связывающую активность транскрипционных факторов NF-kB, CREB, NFAT, AP-1 [28]. Изучение временной трансфекции показало, что промотор гена TNF-a активируется ванадатом посредством NF-kB [37]. Воздействие соединений ванадия приводит к увеличению уровня ras, c-raf-1, MAPK, p70s6k в клетках с повышенной экспрессией рецепторов инсулина [38]. После паре-нетрального введения ванадий вызывает активацию р53, что, как утверждается, приводит к апоптозу [24]. Однако эти изменения экспрессии могут объясняться изменениями окислительно-восстановительного потенциала среды из-за наличия этого мультивалентного элемента. Перспектива фармакологического применения Эссенциальная роль ванадия обусловливает возможность его применения в фармакологических целях. Препараты ванадия используются для снижения уровня холестерина, триглицеридов и глюкозы, для сокращения кровеносных сосудов, улучшения связывания кислорода гемоглобином и миоглобином, также они обладают мочегонным, натрийуретическим антиканцерогенным эффектами [40, 22]. Установлено, что бис(мальтолато)оксованадий (IV) снижает аппетит и массу тела путём уменьшения экспрессии мРНК нейропептида гипоталамуса, что предлагается использовать при терапии ожирения [48, 49]. Интерес к фармакологии ванадия значительно возрос после открытия ванадийсодержащих ферментов [1, 3]. Эти ферменты способны проявлять активность нитрогеназ, галопероксидаз и бромпероксидаз. Сообщается, что соединения ванадия вызывают кальциевую сигнализацию и активацию кальциевых каналов Т-лимфоцитов линии Jurkat [18]. Соединения пероксованадия индуцируют синтазу оксида азота и повышают уровень нитратов в крови [32]. Концентрация глюкозы в крови крыс и людей с инсулинзависимым диабетом почти нормализовалась после введения соединений ванадия [11, 26]. Для объяснения этого эффекта были предложены различные механизмы. Преобладающая гипотеза связана с изменением некоторых ферментов, включая 6-фосфофруктокиназу, глюкокиназу и фруктозо-2,6-бифосфатазу. Получение ванадата недиабетическими крысами существенно не влияет на гликемические условия [9]. Ванадат стимулирует метаболизм глюкозы путём активации и автофосфорилирования рецепторов инсулина через увеличение тирозинкиназой активности ß-субъединицы рецептора инсулина [31] и ингибирование фосфопротеиновой тирозинфосфа-тазы [19]. Исследования показали, что молекулярная основа инсулинподобного действия ванадия и его солей связана не с тирозинкиназной активностью рецептора инсулина и последующим фосфорилирова-нием субстрата-I рецептора инсулина [15], а скорее с активацией солями ванадия митоген-активируемой протеинкиназы и деятельности фосфатидилинозитол-3-киназны (PIK-3). При этом происходит стимуляция каскада ras-ERC солями ванадия, зависящего от активации PIK-3 и требующего стадии фарнезили-рования белка. Предполагается, что стимулирование пути PIC-3/ras/ERK играет ключевую роль в опосредовании инсулинподобного действия неорганических солей ванадия [38]. Воздействие сульфата ванадила на клетки со сверхэкспрессией рецептора инсулина приводило к увеличению уровня ras, c-raf-1, MAPK, p70s6k. На основании этих наблюдений можно утверждать, что инсулинподобный эффект ванадия реализуется сложным путём, понимание которого требует дальнейших исследований. В целом терапевтический потенциал при лечении диабета у соединений ванадия довольно высок, однако механизм действия до конца не выяснен. 61 Медицинская экология Экология человека 2015.12 Поиск конкретного инсулинусиливающего средства на основе ванадия вряд ли приведёт к появлению одного препарата, поскольку биомолекулярные преобразования являются необходимыми для действия ванадия. Тем не менее при поиске лигандов для комплексов ванадила перспективными представляются такие, которые подавляют преждевременные окислительно-восстановительные трансформации, способствуют связыванию с трансферрином и альбумином, безопасны при диссоциации [26]. Одним из таких лигандов является хитозан, являющийся биосовместимым и биоразлагаемым материалом, способным сохранить эффективность ванадия в качестве инсулинподобного средства [29], также в качестве лиганда при фармакологических исследованиях соединений ванадия используется мальтол [27, 49], 1,10-фенантролин и его производные [43]. Способность контролировать высвобождение лекарственного средства позволит минимизировать дозы ванадия, продлить период активности и снизить побочные эффекты применения этого элемента. В эксперименте показано, что соединения ванадия обладают выраженной антинеопластической активностью в отношении опухоли печени крыс [6], асцитной карциномы Эрлиха [22], аденокарциномы молочной железы мышей ТА3На и эпидермоидной карциномы НЕР-2 [34]. Обнаружена сильная противоопухолевая активность ванадиевых комплексов 1,10-фенантро-лина и его производных [43]. Кроме этого, ванадий показал значительное ингибирующее влияние на генотоксичность, вызванную 1,2-диметилгидразином, и канцерогенез толстой кишки, препятствуя образованию О6-метилгуанина и последующему развитию предраковых поражений, а также ограничивая тумо-рогенез через регуляцию синтазы оксида азота, p53 и апоптоза[41] На различных канцерогенных моделях установлено, что ванадий уменьшает размер опухоли и снижает количество случаев возникновения опухоли [4, 6] наряду с модуляцией пренеопластических и неопластических очаговых поражений. Установлено, что ванадий влияет на печёночные ферменты фазы I и II и улучшает анти-оксидантный статус при развитии канцерогенеза [5]. Показано, что добавление ванадия в питьевую воду представляет существенную защиту от канцерогенеза молочной железы, вызванного диметилбензантраце-ном. Было отмечено снижение перекисного окисления липидов, в то время как уровень глутатиона печени повышался. У крыс, получавших ванадий, снижен уровень печёночной супероксиддисмутазы. Обобщение данных, представленных в обзоре, характеризует элемент ванадий как эссенциальный, так и токсичный. При этом имеет значение и форма поступления ванадия в организм. Поскольку этот элемент может проявлять токсические свойства, то и применяться в качестве пищевой добавки должен с крайней осторожностью. Тем не менее ванадий проявляет положительную роль в регуляции развития таких заболеваний, как рак и диабет. Научные данные свидетельствуют в пользу применения очень малых доз ванадия при таких заболеваниях, как рак. Установлено первостепенное значение использование соединений ванадия в качестве лекарственного препарата при терапии диабета. Для введения ванадия в химиотерапевтические программы необходимо более глубокое понимание соответствующих биологических и биохимических основ действия этого элемента. Научные исследования должны продолжать выяснение механизма действия этого микроэлемента в разнообразных биологических процессах, что, в свою очередь, будет определять вклад его в развитие здоровьесберегающ

About the authors

A V Tarantin

Federal Budget Science Institution "Federal Scientific Center for Medical and Preventive Health Risk Management Technologies"

M A Zemlyanova

Federal Budget Science Institution "Federal Scientific Center for Medical and Preventive Health Risk Management Technologies"; Federal State Educational Institution of Higher Professional Education "Perm State National Research University"; Federal State Educational Institution of Higher Professional Education "Perm National Research Polytechnic University"

Email: zem@fcrisk.ru

References

Supplementary files