A-allele of the fto gene is associated with increased fat accumulation in vegetarians

Full Text

Библиографическая ссылка: Бондарева Э. А., Задорожная Л. В., Хомякова И. А. А-аллель гена FTO ассоциирован с повышенным накоплением жира у вегетарианцев // Экология человека. 2019. № 8. С. 25-31. Bondareva E. A., Zadorozhnaya L. V., Khomyakova I. A. A-allele of the FTO Gene is Associated with Increased Fat Accumulation in Vegetarians. Ekologiya cheloveka [Human Ecology]. 2019, 8, pp. 25-31. По оценке отечественных исследователей, на территории РФ доля взрослых имеющих ожирение мужчин и женщин составляет 21,9 и 29,7 % соответственно; максимальное число людей с ожирением (85 %) приходится на возраст 55-60 лет [3]. Избыточная масса тела - это результат длительного взаимодействия большого числа эндогенных (генетических, половых, этнорасовых) и экзогенных факторов (климатогеографические, социально-экономические, особенности образа жизни) [15, 24]. Некоторые из перечисленных факторов, например генетические, остаются неизменными на протяжении всего онтогенеза, тогда как другие достаточно лабильны и их действие в течение жизни человека может меняться на противоположное. Известно большое число молекулярно-генетических маркеров, ассоциированных с ожирением [12]. Это подтверждает полигенный характер ожирения и осложняет индивидуальный прогноз на основании данных только о генетическом бэкграунде конкретного человека. Тем не менее за последние 10 лет изучения молекулярно-генетических маркеров, ассоциированных с накоплением жировой массы, был выделен ряд генов, полиморфизм которых демонстрирует однозначные и стабильные ассоциации с ожирением в разных популяциях и механизм действия которых относительно понятен. Ген, ассоциированный с жировой массой и ожирением, - FTO (fat mass and obesity-associated) хорошо известен 25 Экологическая морфология Экология человека 2019.08 в качестве такого маркера [19]. Однонуклеотидные замены, сосредоточенные преимущественно в первом интроне FTO, ассоциированы с повышенным риском развития ожирения, метаболического синдрома и диабета 2 типа. Частота встречаемости аллелей риска наиболее высока в европейской популяции (около 42 %), в Азии доля данных аллелей составляет 30 %, гораздо реже они встречаются у населения Африки (12 %) [13, 14, 20]. Неуклонный рост во всем мире числа людей с избыточной массой тела стимулирует поиск наиболее эффективных стратегий по борьбе с ожирением и его профилактикой. Одним из очевидных способов снижения риска ожирения является коррекция диеты. Влияние различных видов диеты на проявление генетически детерминированного риска ожирения было изучено в последние годы, однако результаты этих исследований противоречивы [9, 18, 24]. Результаты исследований влияния вегетарианской диеты на эффективность снижения жировой массы тела также не согласованы. Некоторые авторы констатируют положительное влияние ограничений, которые накладывает вегетарианство, на метаболические показатели и сокращение количества жира, в то время как другие отмечают увеличение значений ряда метаболических показателей, повышающих риск кардиометаболических заболеваний [5, 6]. Также отмечается большое число людей с ожирением в традиционных вегетарианских обществах [11, 16]. Механизм влияния FTO на массу тела, по всей видимости, связан с регуляцией аппетита и насыщения в соответствующих центрах гипоталамуса, что приводит к увеличению потребления энергии с пищей у носителей аллелей риска [23]. Также показано, что изменение диеты на высокобелковую позволяет носителям аллелей риска FTO эффективно снижать жировую массу тела [8, 24]. Таким образом, диета в значительной мере может влиять на фенотипическое проявление генетических детерминант ожирения. Целью исследования является изучение ассоциаций Т/А-полиморфизма гена FTO с морфологическими параметрами, характеризующими количество и топографию жироотложения в моноэтничной группе взрослых мужчин и женщин, придерживающихся вегетарианской диеты. Исследования влияния Т/А-полиморфизма гена FTO на количество и топографию жира у взрослых этнических русских, придерживающихся вегетарианской диеты, на территории РФ ранее не проводились. Методы В рамках проведенного поперечного исследования были обследованы 114 условно здоровых добровольцев в возрасте от 18 до 60 лет - 48 мужчин (31,7 ± 6,6) года и 66 женщин (29,7 ± 7,7) года, проживающих в г. Москве и придерживающихся вегетарианской диеты на протяжении (6,2 ± 1,6) года на момент эксперимента. Программа комплексного антропогенетического обследования включала измерение стандартных антропометрических показателей, в том числе калиперометрию (GPM, Швейцария) [1], определение компонентов состава тела при помощи биоимпедансометрии (АВС-01 МЕДАСС, г. Москва) [2], а также измерение силы сжатия кисти при помощи динамометра. Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывали по формуле I = W/L2, где I - значение индекса, W - масса тела в кг, L - длина тела в м. У всех добровольцев при помощи одноразовых стерильных зонд-тампонов (Nuova Aptaca, Италия) были собраны образцы буккального эпителия. Далее из собранных образцов выделили геномную ДНК и провели генотипирование по полиморфной системе гена FTO (T/A, rs9939609). Выделение ДНК и генотипирование было проведено на базе ООО Лаборатория «Литех» (г. Москва). Анкетирование позволило собрать данные об особенностях образа жизни, питания и социальном статусе обследованных. Статистическая обработка полученных данных проводилась с помощью пакета прикладных программ Statistica 12.0 (StatSoft, США). Для оценки значимости различий в распределении генотипов был использован непараметрический критерий х2, для проверки соответствия распределения изучаемых признаков нормальному - критерий Шапиро - Уилка. Для анализа межгрупповых различий значений показателей, не имеющих нормального распределения, в группах испытуемых с альтернативными генотипами FTO был применен критерий Краскела - Уоллиса. Для попарного сравнения показателей в подгруппах носителей альтернативных генотипов был использован критерий Манна - Уитни. Для контроля ошибки первого рода при множественных попарных сравнениях показателей, характеризующих количество жира и его топографию, применяли поправку Бонферрони; значимыми считали различия при p < 0,017. Для признаков, по которым были найдены статистически значимые различия между носителями различных генотипов FTO, был рассчитан коэффициент детерминации є2 = H/(N2 - 1)/ (N + 1), где H - значение Н критерия Краскела - Уоллиса, N - численность группы. Для удобства интерпретации полученных данных коэффициент детерминации выражали в процентах (є2х 100 %). В таблицах указаны медианные значения признаков, в качестве меры размаха значений приведены первый и третий квартили. Все материалы комплексного обследования, анализируемые в статье, собраны с соблюдением правил биоэтики (экспертное заключение Комиссии МГУ по биоэтике, протокол № 91-о от 24.05.2018 г.). Добровольцы были осведомлены о целях исследования и дали свое письменное информированное согласие. Данные были деперсонифицированы и анализировались в обезличенной форме. Результаты В целом в обследованной выборке распределение частот встречаемости генотипов исследованного гена соответствует равновесию Харди - Вайнберга 26 Экология человека 2019.08 (табл. 1). Численное распределение частот встречаемости генотипов FTO в целом в обследованной выборке, а также в подгруппах мужчин и женщин представлено в табл. 1. Таблица 1 Распределение генотипов FTO в обследованной выборке Под группа Генотип n (%) Значимость различий Аллель, % FTOyTT FTO у TA FTOXAA FTOyT FTOyA Муж чины 6(12,6) 21 (43,7) 21 (43,7) X2 = 2,09 df = 2 p = 0,35 34 66 Жен щины 4 (6,1) 26 (39,4) 36 (54,5) 26 76 Всего 10 (8,8) 47 (41,2) 57 (50,0) X2hw= 0,005 p = 0,94 29 71 Таблица 2 Основные морфофункциональные показатели в подгруппах обследованных мужчин и женщин, медиана Q1-Q3 Признак Мужчины Женщины Длина тела, см 176,1 172,9-180,6 164,1 161,3-168,2 Масса тела, кг 67,9 62,5-72,2 55,2 51,1-60,8 ИМТ, кг/м2 21,8 19,4-23,0 20,3 18,9-21,9 Обхват груди, см 89,5 86,1-91,3 79,3 76,3-81,7 Обхват талии, см 76,3 73,7-79,4 67,7 65,7-70,4 Обхват бедер, см 92,7 89,5-95,6 93,1 90,7-97,7 Толщина кожно-жировой складки под лопаткой, мм 8,4 7,6-10,2 9,1 7,4-11,2 Толщина кожно-жировой складки на животе, мм 8,2 6,2-13,6 12,0 8,6-16,0 Толщина кожно-жировой складки на трицепсе, мм 4,8 3,8-6,4 10,8 8,2-12,4 Динамометрия(правая рука), кг 42,0 38,0-46,0 24,2 22,0-26,0 Жировая масса, кг 7,5 6,5-10,5 13,4 10,7-16,7 Доля жировой массы, % 11,4 9,7-15,1 23,7 20,5-27,6 Таблица 3 Значения признаков, характеризующих количество и топографию жироотложения, в группе мужчин носителей альтернативных генотипов FTO, медиана Q1-Q3 Признак Генотип Значи мость различий FTOyTT FTO'y-TA FTO yAA Обхват груди, см 87,5 83,1-89,5 88,1 83,3-90,5 90,7 88,5-92,8 H = 7,1 p = 0,03 Обхват талии, см 73,2 6,9-7,5 77,0 72,5-79,4 77,8 75,1-80,2 H = 6,2 p =0,04 Обхват бедер, см 89,3 87,9-90,6 91,3 86,7-94,3 94,4 91,3-96,4 H = 8,2 p = 0,02 Обхват на середине плеча, см 27,2 2,6-2,8 27,5 26,0-29,8 30,2 29,6-30,7 H = 9,1 p = 0,01 Обхват предплечья, см 25,2 24,7-25,5 25,1 24,0-26,3 26,6 26,1-27,3 H = 6,9 p = 0,03 Толщина кожно-жировой складки под лопаткой, мм 7,4 7,0-7,6 8,2 7,2-10,2 9,8 8,4-11,2 H = 9,7 p = 0,01 Экологическая морфология Продолжение таблицы 3 Признак Генотип Значи мость различий FTOyTT FTO'y-TA FTOyAA Толщина кожно-жировой складки на трицепсе, мм 3,7 3,2-4,4 5,0 4,0-6,4 5,8 4,0-6,8 H = 5,3 p = 0,07 Толщина кожно-жировой складки на животе (прямая), мм 5,6 4,4-6,2 9,2 6,4-14,0 9,6 7,2-14,0 H = 8,4 p = 0,01 Толщина кожно-жировой складки на животе (косая), мм 4,4 3,2-4,6 6,6 4,6-7,6 ,6 СО ср СО 5, H = 8,8 p = 0,01 Масса тела, кг 63,1 61,9-63,8 65,9 59,7-71,0 71,2 67,5-76,2 H = 7,9 p = 0,02 ИМТ, кг/м2 18,9 18,5-20,9 20,7 19,4-22,1 22,4 21,9-23,7 H = 8,9 p = 0,01 Значения морфологических признаков в подгруппах обследованной выборки представлены в табл. 2 и 3. Медианные значения основных морфофункциональных показателей обследованных мужчин и женщин - в табл. 2. В табл. 3 показаны значения признаков, по которым были обнаружены статистически значимые различия у мужчин носителей альтернативных генотипов гена FTO. Обсуждение результатов Диета влияет на проявление генетически детерминированного риска ожирения, так, чем лучше пища соответствует средиземноморской диете, а также чем больше в потребляемых продуктах белка, тем меньше проявляются аллели риска гена FTO [15, 17]. С другой стороны, вегетарианская диета позиционируется как эффективный способ контроля над массой тела и нормализации метаболического профиля [7, 10]. Исследования морфологических характеристик людей, придерживающихся вегетарианской диеты, свидетельствуют о снижении у них ИМТ, массы тела и обхвата талии по сравнению с контрольной группой [21]. Обследованная выборка мужчин-веге-тарианцев в целом может быть охарактеризована как имеющая недостаточное жироотложение по значению признака доли жира в организме (см. табл. 2) [3]. Таким образом, у мужчин вегетарианская диета приводит к значительному снижению количества жира в организме, также в данной подгруппе обнаружили значимое снижение мышечной массы тела и силы сжатия кисти по сравнению с контрольной группой, что не противоречило данным, полученным ранее [21, 22]. Это, согласно общепринятым критериям, свидетельствует о снижении рисков кардиометаболических заболеваний. В данной подгруппе были обнаружены многочисленные ассоциации А-аллеля с большими значениями признаков, характеризующих накопление жира (см. табл. 3). Как видно из приведенных данных, у мужчин-вегетарианцев, обладающих двумя аллелями риска (FTOxAA), жир сосредоточен на корпусе, т. е. реализуется трункальный тип жироотложения на фоне пониженных значений ИМТ, жировой и мышечной массы тела. Для признаков, характеризующих толщину 27 Экологическая морфология Экология человека 2019.08 подкожной жировой ткани на корпусе, были обнаружены наибольшие коэффициенты детерминации: от 17,9 до 20,6 % для жировых складок на животе и спине (под лопаткой) соответственно, что свидетельствует о значительном вкладе FTO в формирование центрального жироотложения в условиях низкобелковой диеты. Аналогичное влияние низкобелковой диеты на морфологические признаки в контексте генотипов FTO были обнаружены и в других исследованиях [8, 9, 15]. Носители аллелей риска (FTO, rs1558902), в рационе которых было мало белка, обладали значимо большими значениями ИМТ и обхвата талии по сравнению с носителями альтернативного аллеля, тогда как в группе с высокобелковой диетой данные связи обнаружены не были [15]. Медианное значение доли жировой массы тела у женщин в обследованной выборке составило 23,7 % (20,5-27,6 %), что соответствовало норме для российской популяции [3]. Анализ ассоциаций Т/А-полиморфизма гена FTO с показателями, отражающими количество и топографию жироотложения в подгруппе женщин, не выявил статистически значимых различий между носительницами альтернативных генотипов (рис. 1 и 2). Ранее было отмечено, что вегетарианская диета у женщин приводит к меньшему снижению массы тела, в том числе и за счет менее интенсивной потери жира [4]. Можно Рис. 1. Медианные значения толщины кожно-жировой складки на животе у женщин с альтернативными генотипами FTO. Примечание. По оси абсцисс: генотипы исследованного гена; по оси ординат: толщина кожно-жировой складки на животе, мм (калиперометрия) Рис. 2. Медианные значения доли жировой массы тела (%) у женщин с альтернативными генотипами FTO. Примечание. По оси абсцисс: генотипы исследованного гена; по оси ординат: доля жировой массы тела (%), рассчитанная по результатам биоимпедансометрии. 28 Экология человека 2019.08 Экологическая морфология лишь отметить общую, но статистически незначимую тенденцию к увеличению значений всех показателей, характеризующих развитие эндоморфного компонента состава тела, у носительниц А-аллеля. Возможно, отсутствие значимых связей Т/А-полиморфизма FTO с показателями жироотложения в подгруппе женщин связано с присутствием среди обследованных вегетарианок, регулярно употребляющих в пищу белок животного происхождения в виде молочных продуктов и/ или яиц. Доля вегетарианок в обследованной подгруппе составила 58,5 %, а лакто- и/или ововегетарианок - 41,5 %. Тем не менее не было найдено статистически значимых различий между морфологическими характеристиками данных подгрупп, за исключением ИМТ и доли активной клеточной массы, рассчитанной по результатам биоимпедансометрии (U = 333,0; Z = 2,2; p = 0,03 и U = 307,0; Z = 2,5; p = 0,01 соответственно). При этом большие медианные значения данных признаков были характерны для лакто- и/или ововегетарианок. Результаты проведенного исследования позволяют заключить, что ограничения в употреблении белковой пищи животного происхождения приводят к значительному снижению жировой массы тела у мужчин и позволяют поддерживать этот показатель в пределах нормы у женщин. Генетическая предрасположенность к набору жира, обусловленная полиморфизмом гена FTO, на фоне вегетарианской диеты проявляется только у мужчин. Носители А-аллеля демонстрируют большее количество подкожного жира в области корпуса, а также более высокие ИМТ и массу тела. Отсутствие ассоциаций Т/А-полиморфизма с уровнем жироотложения у женщин, с одной стороны, может быть связано с различиями в регуляции процессов метаболизма, обусловленных половыми гормонами, меньшей мышечной массой тела у женщин и меньшим уровнем физических нагрузок. Продолжение исследований на большей выборке, учет потребления простых углеводов и количества физических нагрузок позволят, на наш взгляд, прояснить влияние генетически обусловленного риска ожирения у взрослых женщин на фоне низкобелковой диеты. Также в перспективе желательно изучение биохимических маркеров крови, позволяющих оценить метаболизм липидов и глюкозы для оценки влияния вегетарианской диеты на риски развития мультифакторных заболеваний, развивающихся на фоне центрального ожирения. Благодарности Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ (проекты №№ 17-26-03004-ОГН и 18-59-94015). Авторы выражают благодарность всем добровольцам, принявшим участие в исследовании. Авторство Бондарева Э. А. внесла существенный вклад в концепцию и дизайн исследования, получение, анализ и интерпретацию данных; Задорожная Л. В. участвовала в получении данных; Хомякова И. А. участвовала в получении данных. Авторы подтверждают отсутствие конфликта интересов.

About the authors

E. A. Bondareva

Research Institute and Museum of Anthropology, Lomonosov Moscow State University

Email: Bondareva.E@gmail.com
Moscow, Russia

L. V. Zadorozhnaya

Research Institute and Museum of Anthropology, Lomonosov Moscow State University

Moscow, Russia

I. A. Khomyakova

Research Institute and Museum of Anthropology, Lomonosov Moscow State University

Moscow, Russia

References

Supplementary files