Влияние холодовой адаптации на реактивность мышечных артерий к эпинефрину при функциональном симпатолизисе

Полный текст

Обоснование

Изучение механизмов адаптации организма к холоду является фундаментальной задачей науки [1]. Выживаемость организма при адаптации к холоду определяется механизмами регуляции сердечно-сосудистой системы, особенно её симпатическим отделом, и нейромедиаторами норэпинефрином и эпинефрином [2, 3]. Эпинефрин усиливает термогенез [4] в организме, суживает сосуды кожи и мышц, уменьшает теплоотдачу и способствует выживанию при холоде. В работающих мышцах эпинефрин значительно уменьшает своё прессорное действие, механизм которого мало изучен и называется симпатолизисом, или рабочей мышечной гиперемией [5]. Изучение процессов адаптации к холоду показало, что наиболее плохо переносятся человеком периоды незавершённой адаптации, которые длятся от одного дня до 15–20 дней действия холода, после 21–30 дней наступает полная адаптация к холоду [6]. Проблемы сохранения здоровья человека в условиях холодного климата в значительной мере определяются особенностями природных зон России, где около 65–70% территорий лежат в зоне вечной мерзлоты и где сосредоточены запасы полезных ископаемых [7].

В работе Л.Н. Маслова и Е.А. Вычужаниной [3] показано, что эпинефрин играет важную роль в адаптации к холоду, он усиливает калоригенный эффект в бурой жировой ткани, в скелетных мышцах. K.R. Kelly и соавт. [8] показали, что у здоровых мужчин до и после двухразовых арктических погружений (при температуре 3,3 °C) температура тела сохранялась, уровень эпинефрина и норэпинефрина значительно повышался как во времени, так и в течение дня опыта. Исследование Z. Sun и R. Cade [9] доказало, что симпатоадреналовая система активируется при хроническом холодовом воздействии, уровень эпинефрина значительно повышен у крыс, подвергшихся воздействию холода. Хроническое воздействие холода вызывало гипертонию у собак, кроликов, овец и молодых бычков [10]. Повышенное артериальное давление у крыс после семи недель воздействия холода не вернулось к прежнему уровню, даже после четырёх недель прекращения его действия. A.B. Hansen и соавт. [11] пришли к выводу, что α-адренергические рецепторы являются основным, но не исключительным механизмом, с помощью которого симпатическая вазоконстрикция ограничивает кровоток у людей во время физических упражнений.

Исследование J. van der Horst и соавт. [12] показало, что сужение сегментов бедренной артерии под действием агониста α ₁ -адренорецепторов метоксамина было ослаблено у тренированных мышей по сравнению с нетренированными, что говорит об определённой инерции сохранения симпатолизиса после физической нагрузки.

Работа B. Saltin и S.P. Mortensen [13] показала, что ограничение притока крови к неактивным тканям направляет кровоток к областям с более высокой метаболической потребностью. Во время максимальной физической тренировки приток крови к работающим мышцам может увеличиться в 50 раз, с 2–4 мл на 100 г мышцы в минуту в покое почти до 100 мл на 100 г мышцы в минуту во время тренировки [14].

Сосудорасширяющие реакции при симпатолизисе опосредованы многими факторами, включая метаболиты, оксид азота, простагландины, АТФ, ионы водорода и другие [15]. Но физиологические механизмы регуляции позволяют сохранять адекватное артериальное давление при симпатолизисе [16–18].

Следует отметить, что нет работ, которые бы количественно описывали изменение реактивности α-адренорецепторов артерий при симпатолизисе на эпинефрин и при анализе изменений чувствительности адренорецепторов и их количества. Выявлено, что вообще нет ни одной публикации о реактивности α-адренорецепторов артерий мышц к эпинефрину при функциональном симпатолизисе после холодовой адаптации, чему и посвящена наша работа.

Цель исследования. Изучить влияние 30-суточной холодовой адаптации на адренореактивность артериальных сосудов мышц к эпинефрину при функциональном симпатолизисе.

Материал и методы

Эксперименты проводили на кроликах (2,5–3,5 кг) под наркозом (гексенал в/ в 30 мг/кг) при внутривенном введении гепарина (1000 ед./кг). Сформировали 4 группы кроликов: первая (N1) — контрольная (20 кроликов), вторая (N2) — на фоне симпатолизиса с моделированием мышечного сокращения электростимуляцией (15 кроликов), третья (N3) — после 30 дней холодовой адаптации (15 кроликов), четвертая (N4) — с моделированием мышечного сокращения электростимуляцией (симпатолизис) после 30 суток холодовой адаптации (15 кроликов). Моделирование адаптации к низким температурам проводили при ежедневном охлаждении по 6 ч при температуре –10 °C [19, 20]. Опыты проводили по однотипной методике: у всех кроликов через бедренную артерию [21], после перевязки всех анастомозов насосом постоянного расхода перфузировали кровью мышцы конечности. После введения восьми возрастающих доз эпинефрина перед перфузионным насосом в бедренную артерию по изменению перфузионного давления методом «доза–эффект» анализировали адренореактивность в двойных обратных координатах Lineweaver–Burk [19, 22]. Это позволило определить максимальную прессорную реакцию, которая характеризует количество активных адренорецепторов (Pm) и чувствительность (1/К) адренорецепторов к эпинефрину [22–25].

Введение восьми доз (от 0,5 мкг до 30,0 мкг на 1 кг массы животного) эпинефрина в русло перфузируемой насосом артерии вызывало повышение давления за счёт активации α-адренорецепторов. Увеличение давления в бедренной артерии регистрировали датчиком давления фирмы «Моторола» MPX5100DP и через аналогово-цифровой преобразователь (на базе ADS1286) постоянно вводили и записывали в компьютерную программу базы данных. Одновременно проводили аналоговую запись перфузионного давления на выходе насоса на самописец Line Recorder TZ4620. Для моделирования симпатолизиса (рабочая мышечная гиперемия) через игольчатые электроды сокращали мышцы перфузируемой конечности при частоте 5 Гц, напряжении 10 вольт (L=5 мс) [16].

э пинефрин вводили в бедренную артерию конечности перед насосом в следующих дозах: 0,5; 1,0; 2; 5; 10; 15; 20; 30 мкг на 1 кг веса животного. Дозы были подобраны экспериментально так, чтобы вызвать прессорную реакцию от 15 до 80% от максимальной, что рекомендуется в экспериментальной физиологии и фармакологии [26]. Повышение перфузионного давления после введения эпинефрина от исходного уровня оценивали как реакции прессорных α-адренорецепторов [27, 28] артерий. Это позволило по кривым «доза–эффект» оценить в динамике влияние симпатолизиса на адренорецепторы артерий при холодовой адаптации.

Для изучения взаимодействия эпинефрина с α-адренорецепторами использовали постулаты [22, 25], что величина эффекта пропорциональна количеству комплексов «рецептор–медиатор» и одна молекула рецептора соединяется с одной молекулой активного вещества. Величина фармакологического эффекта прямо пропорциональна концентрации комплексов «лекарственное вещество–рецептор». Максимальный эффект происходит при оккупации 100% рецепторов [19, 22].

На рис. 1 представлен график в двойных обратных координатах Лайниувера–Берка, где по оси абсцисс доза эпинефрина в обратной величине (1/D) — 1/(мкг/кг); по оси ординат — увеличение перфузионного давления P (мм рт. ст.) в обратной величине (1/P) на введённые 8 доз эпинефрина. Через 8 экспериментальных точек средних величин повышения перфузионного давления при восьми разных дозах эпинефрина методом наименьших двойных квадратов провели прямую, которая экстраполирована и при пересечении с осью ординат отсекает отрезок 1/Pm, обратная величина которого пропорциональна и характеризует количество активных адренорецепторов артерий. Дальнейшая экстраполяция прямой «доза–эффект» на ось абсцисс отсекает отрезок 1/Кm, который характеризует чувствительность взаимодействия эпинефрина с адренорецепторами артерий, обратная величина которого (Кm) есть доза, вызывающая 50% от максимального прессорного ответа (1/2 от Рm).

 

Рис. 1. Увеличение перфузионного давления в бедренной артерии в четырёх группах кроликов на 8 доз эпинефрина в контрольной группе животных (N1), кроликов при симпатолизисе (N2), животных после 30 дней холодовой адаптации (N3), животных после 30 дней холодовой адаптации при симпатолизисе (N4) в двойных обратных координатах Лайниувера–Берка. Ось абсцисс: доза эпинефрина в обратной величине 1/(мкг/кг), ось ординат: перфузионное давление в обратной величине 1/(мм рт. ст.).

Fig. 1. Increase in perfusion pressure in the femoral artery in 4 groups of rabbits by 8 doses of epinephrine in the control group of animals (N1), rabbits during sympatholysis (N2), animals after 30 days of cold adaptation (N3), animals after 30 days of cold adaptation during sympatholysis (N4) in double inverse Lainiover–Burk coordinates. X-axis: epinephrine dose in reciprocal 1/(µg/kg). Y-axis: perfusion pressure in reciprocal value 1/(mmHg).

 

Таким образом, по восьми экспериментальным точкам «доза–эффект» (рис. 1) в двойных обратных координатах Лайниувера–Берка [19, 22, 23, 25] при проведении через них методом наименьших двойных квадратов прямой и её экстраполяции на ось ординат и абсцисс мы получаем обратную величину (1/Pm), при которой величина максимального сокращения артерий (100% возбуждения адренорецепторов) равна Pm ( в мм рт. ст.). Также получаем величину чувствительности адренорецепторов к эпинефрину (1/Кm), обратная величина которой (Km=мкг×кг) равна дозе эпинефрина, вызывающей 50% от максимального сокращения артерий [11, 19].

Результаты исследований статистически обрабатывали с помощью программ Microsoft Exсel 2016, Statistica 10. Для проверки нормальности распределения данных использовали критерии Шапиро–Уилка и Колмогорова–Смирнова. Полученные данные представлены в виде средних значений с ошибкой средней (М±m). Межгрупповые различия оценивали с помощью t -критерия Стьюдента и считали статистически значимыми при р <0,05.

Результаты

Проведённые исследования (табл. 1) в группах N1 и N2 показали, что у контрольных животных (N1) было достоверно ( p <0,01) намного большее повышение перфузионного давления на все 8 доз эпинефрина, чем при введении эпинефрина на фоне электростимуляции мышц (рис. 2) при симпатолизисе (N2). Прессорное действие эпинефрина на артерии конечности кролика при симпатолизисе наиболее выражено при низких дозах эпинефрина, при увеличении доз различие уменьшалось.

 

Таблица 1. Активность α-адренорецепторов (М±m, мм рт. ст.) артерий конечности кролика на 8 доз эпинефрина в четырёх сериях опытов: в контроле (N1) 20 кроликов, при симпатолизисе (N2) 15 кроликов, после 30 дней холодовой адаптации (N3) 15 кроликов, при симпатолизисе на фоне 30 дней холодовой адаптации (N4) 15 кроликов

Table 1. Activity of α1-adrenergic receptors (M±m, mmHg) of rabbit limb arteries to 8 doses of epinephrine in four series of experiments: control (N1) 20 rabbits, sympatholysis (N2) 15 rabbits, 30-day cold adaptation (N3) 15 rabbits, with sympatholysis against the background of 30 days of cold adaptation (N4) 15 rabbits

Серия Series	Группа Group	Доза, мкг/кг ( Y ) Dose ( mcg / kg )
		0,5 ( Y )	1,0 ( Y )	2,0 ( Y )	5,0 ( Y )	10 ( Y )	15 ( Y )	20 ( Y )	30 ( Y )
N1	Контроль (N1) Control (N1) (М1±m1)	83,0± 2,1	121,0± 1,7	157,0± 3,5	191,0± 4,2	205,0± 4,6	211,0± 5,1	213,0± 4,2	216,0± 4,5
N2	Симпатолиз Sympatholysis (М2±m2)	5,0± 0,2*	10,5± 0,24*	20± 0,31*	44,0± 1,12*	74,0± 2,39*	95,0± 2,9*	110,5± 1,69*	133,0± 2,95*
N3	Холод 30 дней Cold 30 days (М3±m3)	110,0± 2,1*	160,0± 1,7*	207± 3,5*	252,0± 4,2*	271,0± 4,6*	278,0± 5,1*	282,0± 4,2*	286,0± 4,5*
N4	Холод 30 дней Cold 30 days При симпатолизе Sympatholysis (М4±m4)	7,0± 0,19* #	14,0± 0,3* #	28± 1,0* # 0	62,0± 1,68* # 0	104,0± 2,4* # 0	133,0± 3,63 # 0	156,0± 1,85* # 0	187,0± 2,95* # 0

Примечание. * p ≤0,01 — изменения достоверны к группе контроля (N1), ^# p ≤0,01 — изменения достоверны к группе «холод 30 дней» (N3); ⁰ p ≤0,05 — изменения достоверны к группе «симпатолизис» (N2).

Note. * p ≤0.01 — changes are significant compared to Control (N1), ^# p ≤0.01 — changes are significant for Cold 30 days (N3), ⁰ p ≤0.05 — changes are significant to Sympatholysis (N2).

 

Рис. 2. Увеличение перфузионного давления в бедренной артерии в четырёх группах кроликов на 8 доз эпинефрина в контрольной группе животных (N1), кроликов при симпатолизисе (N2), животных после 30 дней холодовой адаптации (N3), животных после 30 дней холодовой адаптации при симпатолизисе (N4). Ось абсцисс: доза эпинефрина в мкг/кг (Y); ось ординат: увеличение перфузионного давления (мм рт. ст.). Все различия величин опытов при симпатолизисе (N2) и контроле (N1) достоверны ( p <0,01). Все различия величин опытов при симпатолизисе на фоне 30 дней холода (N4) и после 30 дней холода (N3) достоверны ( p <0,01). Данные опытов при симпатолизисе на фоне 30 дней холода (N4) и симпатолизисе (N2) достоверны при дозах эпинефрина от 2 мкг/кг до 30 мкг/кг ( p <0,05).

Fig. 2. Increase in perfusion pressure in the femoral artery in 4 groups of rabbits by 8 doses of epinephrine in the control group of animals (N1), rabbits during sympatholysis (N2), animals after 30 days of cold adaptation (N3), animals after 30 days of cold adaptation during sympatholysis (N4). X-axis: epinephrine dose in mcg/kg (Y), Y-axis: increase in perfusion pressure (mmHg). All differences in the experimental values during sympatholysis (N2) and control (N1) are significant ( p <0.01). All differences in the magnitude of the experiments during sympatholysis against the background of 30 days of cold (N4) and after 30 days of cold (N3) are significant ( p <0.01). Data from experiments with sympatholysis against the background of 30 days of cold (N4) and sympatholysis (N2) are reliable at doses of epinephrine from 2 μg/kg to 30 μg/kg ( p <0.05).

 

При дозе вводимого эпинефрина 0,5 мкг/кг в перфузируемую бедренную артерию (N1) в контроле (рис. 2) давление увеличилось (см. табл. 1) на 83,0±2,1 мм рт. ст. от исходного уровня, а при (N2) мышечной гиперемии — только на 5,0±0,2 мм рт. ст. Значит, во время симпатолизиса (рабочей мышечной гиперемии) прессорное действие эпинефрина уменьшилось в 17 раз (см. рис. 2). При дозе эпинефрина 1 мкг/кг в контроле (N1) давление возросло (рис. 2) на 121,0±1,7 мм рт. ст., а во время симпатолизиса (N2) увеличилось только на 10,50±0,24 мм рт. ст., то есть было в 12 раз меньше.

При дальнейшем увеличении дозы эпинефрина до 30 мкг/кг наблюдалась такая же закономерность: при симпатолизисе значительно уменьшалась прессорная реакция артерий, что увеличивало кровоток в работающих мышцах (см. табл. 1). При дозе эпинефрина 30 мкг/кг в контрольной группе (N1) давление возросло на 216,0±4,5 мм рт. ст., а во время мышечной гиперемии (N2) увеличилось на 133,0±2,95 мм рт. ст. ( p <0,01), то есть было в 1,62 раза меньше (см. рис. 2).

Для установления механизмов этого различия действия эпинефрина на артерии в контроле и на фоне симпатолизиса (см. рис. 1) провели кинетический анализ действия эпинефрина в двойных обратных координатах Лайниувера–Берка.

Построение графиков «доза–эффект» в двойных обратных координатах Лайниувера–Берка в контроле позволило методом экстраполяции (см. рис. 1) определить максимально возможную прессорную реакцию артерий на эпинефрин, где Рm=222,0±6,7 мм рт. ст. (1/Рm=0,0045 — обратная величина), которая достоверно не отличалась от Рm=222,0±7,5 мм рт. ст. при симпатолизисе. На рис. 1 видно, что симпатолизис приводит к уменьшению чувствительности (1/Кm) адренорецепторов артерий в 24,3 раза с 1/Кm=1,2±0,04 в контроле до чувствительности 1/Кm=0,049±0,0016 при симпатолизисе. Данные опыты показали, что на все дозы эпинефрина прессорная реакция бедренной артерии кролика при симпатолизисе (N2) меньше контроля (N1) исключительно за счёт уменьшения чувствительности (1/Кm), так как количество адренорецепторов (Рm) не изменилось. Причём этот эффект более выражен на низкие дозы эпинефрина, чем на высокие. Это приводило к усилению кровотока в работающих мышцах, по сравнению с неработающими.

После холодовой адаптации в течение 30 дней (группа N3) прессорное действие эпинефрина на артерии при всех дозах было больше (см. рис. 2), чем в контрольной группе без холода (N1). После холодовой адаптации симпатолизис при мышечной работе сохранился (N4), но был достоверно меньше ( p <0,05), чем у животных (N2) без холодовой адаптации (см. табл. 1) при дозах от 2 мкг/кг до 30 мкг/кг; в дозах эпинефрина 0,5 мкг/кг и 1 мкг/кг различия были недостоверны (см. рис. 2).

При введении 0,5 мкг/кг эпинефрина в перфузируемую бедренную артерию у животных после 30 дней холода (группа N3) давление увеличилось на 110,0±2,1 мм рт. ст. от исходного уровня, а после 30 дней холода (группа N4) на фоне симпатолизиса — только на 7,0±0,19 мм рт. ст. ( p <0,05). Значит, во время симпатолизиса прессорное действие эпинефрина (на дозу 0,5 мкг/кг) уменьшилось в 15,7 раза.

При дозе эпинефрина 2 мкг/кг (30 дней холода) давление возросло (группа N3) на 207,0±3,5 мм рт. ст., а во время (группа N4) симпатолизиса — только на 28,0±1,0 мм рт. ст. ( p <0,05), то есть было в 7,4 раза меньше. При увеличении дозы эпинефрина с 5 мкг/кг до 30 мкг/кг такая закономерность сохранялась, достоверно при симпатолизисе (группа N4) сокращение артерий у кроликов было меньше после 30 дней адаптации к холоду (группа N3).

При дозе эпинефрина 30 мкг/кг (30 дней холода) давление возросло (группа N3) на 286,0±4,5 мм рт. ст., а во время (группа N4) симпатолизиса (30 дней холода) — на 187,00±2,95 мм рт. ст., то есть было в 1,53 раза меньше ( p <0,05).

Анализ прессорной реакции артерий на эпинефрин на фоне 30 дней адаптации к холоду при симпатолизисе (группа N4) показал, что при низких дозах эпинефрина симпатолизис намного сильнее угнетал прессорную реакцию артерий, чем при высоких дозах. Если на низкие дозы эпинефрина при симпатолизисе прессорная реакция артерий стала в 15,7 раза меньше, то на высокую дозу (30 мкг/кг) симпатолизис уменьшал сокращение артерий только в 1,53 раза (см. табл. 1).

Физиологический анализ результатов опытов после холода «доза–эффект» провели в двойных обратных координатах Лайниувера–Берка (см. рис. 1). Результат показал, что чувствительность (1/Кm=0,05±0,002) при симпатолизисе (N4) на фоне холодовой адаптации снизилась в 24 раза по сравнению с контролем (N1), где чувствительность 1/Кm=1,20±0,04. Количество же активных α-адренорецепторов на фоне (группа N4) холода и симпатолизиса (Рm=312,0±11,0 мм рт. ст.) достоверно не отличалось от количества рецепторов (Рm=294,0±9,0 мм рт. ст.) после (группа N3) холодовой адаптации ( p >0,05).

Проведённое исследование у кроликов (группа N3) на фоне 30-дневной холодовой адаптации реактивности артерий на восьми возрастающих дозах эпинефрина впервые показало, что симпатолизис (группа N4) достоверно ( p <0,05) значительно уменьшает прессорное действие на эпинефрин при всех исследуемых дозах. Это приводило к усилению кровотока в работающих мышцах, по сравнению с неработающими.

Мы считаем, что на 30-й день холода теплопродукция достаточна, эпинефрин выполняет функцию резервного, спасающего от переохлаждения, гормона симпатической системы. При сильном холоде организм должен сохранять тепло и большие дозы эпинефрина (чем сильнее холод, тем больше концентрация в крови эпинефрина) сокращают артерии сильнее, чем низкие дозы, что способствует сохранению тепла тела.

Обсуждение

Длительность холодовой адаптации позволяет говорить о стабилизации работы адаптационных функциональных систем организма. Так, в работе С.Г. Кривощёкова и соавт. [6] показано, что полная адаптация людей наступает уже через 21–30 дней действия холода. В нашей работе животные адаптировались к холоду 30 дней, что достаточно для полной адаптации. Другие авторы также указывают на значение сроков адаптации к холоду [9, 10]. Мы изучали действие холодовой адаптации на реактивность артерий, но оценивали реактивность артерий [21, 28] к эпинефрину более детально, используя фармакокинетические и фармакодинамические методы анализа, в частности анализ в двойных обратных координатах Лайниувера–Берка [25–27], чего не делали другие авторы. Мы определяли количество активных адренорецепторов (Pm) и чувствительность (1/К) адренорецепторов к эпинефрину, что можно увидеть в ряде работ [19, 20, 22]. Но исследований по действию эпинефрина при симпатолизисе на фоне адаптации к холоду не встретили, что говорит о новизне и актуальности нашей работы.

Есть исследования, в которых показано, что сужение сегментов бедренной артерии под действием агониста α ₁ -адренорецепторов метоксамина ослаблено у тренированных мышей по сравнению с нетренированными, что говорит об определённой инерции сохранения симпатолизиса после физической нагрузки [11, 12]. Но авторы не исследовали естественный нейромедиатор эпинефрин, как в нашей работе, не определяли количество и чувствительность рецепторов и влияние холодовой адаптации на симпатолизис.

Мы не нашли ни одной работе, где бы при симпатолизисе анализировалось уменьшение прессорного эффекта эпинефрина с увеличением его концентрации, как в нашем исследовании. Впервые мы оценили действие эпинефрина и механизмы симпатолизиса до и после холодовой адаптации, таких работ в PubMed и других поисковых системах мы не нашли.

Заключение

Доказано, что симпатолизис функционирует у адаптированных к холоду кроликов, как и у кроликов в контроле без холода, но в меньших размерах. Симпатолизис при включении электростимулятора и сокращении мышц привёл к значительному уменьшению сокращения артерий на эпинефрин исключительно за счёт механизмов уменьшения чувствительности адренорецепторов в 24,49 раза: с 1/Km=1,2±6,7 1/(мкг/кг) в контрольной группе до 1/Km=0,049±0,0016 1/(мкг/кг) при симпатолизисе ( p <0,05), количество активных адренорецепторов при этом достоверно не изменилось (Pm=222,0±6,7 в контроле, Pm=222,0±7,5 при симпатолизисе). Симпатолизис как расширение артерий стал меньше у кроликов после холодовой адаптации за счёт увеличения количества прессорных адренорецепторов при холоде (до Рm=312,5±11,0 мм рт. ст. с Pm=222,0±7,5 мм рт. ст. у кроликов при симпатолизисе без холода; p <0,05). Чувствительность адренорецепторов к эпинефрину (1/Km) при симпатолизисе до и на фоне холода достоверно ( p >0,05) не изменилась. Эпинефрин как гормон стресса у адаптированных к холоду кроликов при симпатолизисе вызывает большее сокращение артерий, чем без холода, что способствует сохранению тепла в организме при сильном холоде как источнике стресса и улучшает выживание.

Дополнительная информация

Вклад авторов. В.Н. Ананьев — подготовка первого варианта статьи, работа над её улучшением, частичный статистический анализ, подготовка таблицы и графиков; Г.В. Ананьев и О.В. Ананьева — работа с базой данных, статистические расчёты, работа над текстом статьи; В.И. Торшин — улучшение текста статьи, утверждение окончательного вариант для направления в редакцию. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

Источник финансирования. Работа поддержана программой фундаментальных исследований ГНЦ РФ — ИМБП РАН (тема FMFR-2024-0038).

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Additional information

Authors’ contribution. V.N. Ananev prepared the first version of the article, worked to improve it, carried out partial statistical analysis, prepared tables and graphs; G.V. Ananev and O.V. Ananevа worked with the database, carried out statistical calculations, and worked on the text of the article; V.I. Torshin worked to improve the text of the article and approved the final version for submission to the editor. All authors confirm that their authorship meets the international ICMJE criteria (all authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work).

Funding source. The work was supported by the fundamental research program of the State Scientific Center of the Russian Federation — Institute of Biomedical Problems of the Russian Academy of Sciences (topic FMFR-2024-0038).

Competing interests. The authors declares that there are no obvious and potential conflicts of interest associated with the publication of this article.

Об авторах

Владимир Николаевич Ананьев

Институт медико-биологических проблем Российской академии наук

Автор, ответственный за переписку.
Email: noradrenalin1952@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4679-6441
SPIN-код: 1718-8446

д-р мед. наук, профессор

Россия, 123007, Москва, Хорошевское шоссе, д. 76

Георгий Владимирович Ананьев

АО «Фармстандарт»

Email: gvananiev@pharmstd.ru
ORCID iD: 0009-0005-4287-8430
SPIN-код: 4845-8340
Россия, Москва

Владимир Иванович Торшин

Российский университет дружбы народов им. Патриса Лумумбы

Email: vtorshin@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3950-8296
SPIN-код: 8602-3159

д-р биол. наук, профессор

Россия, Москва

Ольга Васильевна Ананьева

Тюменский государственный медицинский университет

Email: olvasan@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0672-9164
SPIN-код: 1239-5484

д-р мед. наук, профессор

Россия, Тюмень

Список литературы

Дополнительные файлы