Оценка цитокинов, антител к рецепторам нейромедиаторов и их взаимосвязей у лиц с вибрационной болезнью

Полный текст

ОБОСНОВАНИЕ

Последние десятилетия одной из основных задач здравоохранения Российской Федерации является сохранение здоровья работающего населения. Несмотря на модернизацию и автоматизацию предприятий, усовершенствование технологических процессов, внедрение робототехники и искусственного интеллекта, в ряде отраслей промышленности сохраняется высокий уровень заболеваний, обусловленных воздействием вредных производственных факторов. Лидирующие позиции в структуре профессиональной патологии от воздействия физических факторов продолжают занимать вибрационная болезнь (ВБ) и нейросенсорная тугоухость (НСТ)¹. Развитие этих заболеваний происходит в короткие сроки (от 5 до 7 лет работы во вредных условиях труда), приводит к потере трудоспособности и инвалидизации, что обусловливает высокую медико-социальную значимость указанных профессиональных патологий. Экономические потери на лечение и социальные выплаты лицам с профессиональными заболеваниями составляют более 200 млрд рублей [1].

В клинической картине ВБ ведущими являются ангиодистонический синдром, сенсорная полинейропатия конечностей, функциональные изменения центральной нервной системы, выраженность которых нарастает с увеличением времени и силы воздействия вибрации. Известно, что при воздействии вибрации происходят нарушения не только в периферическом, но и в центральном отделе нервной системы, затрагивающие мозжечок, стволовые структуры, гипоталамус, ретикулярную формацию, при НСТ — в слуховом нерве, нервных волокнах внутреннего уха, в стволе и коре головного мозга [2]. Кроме изменений в нервной системе, у пациентов с ВБ и НСТ выявляются нарушения в иммунной, эндокринной и сердечно-сосудистой системах [3, 4]. Данные литературы свидетельствуют о том, что при различных заболеваниях, сопровождающихся дегенеративными изменениями в нервной системе, в сыворотке крови обнаруживаются специфические аутоантитела к компонентам и структурам нервных клеток [5, 6]. Ранее нами выявлено, что ВБ и НСТ сопровождаются изменением уровней цитокинов и нейрональных аутоантител. При этом существуют различия между цитокиновым профилем лиц с НСТ и пациентов с ВБ, а также в зависимости от этиогенеза последней [3, 7]. Несмотря на значительной количество работ, посвящённых изучению цитокинового профиля, популяций лимфоцитов, специфических антител и других иммунологических показателей у лиц с профессиональной патологией, остаётся недостаточно изученным вопрос взаимосвязей между этими маркерами эффекта воздействия при сочетанном влиянии различных производственных физических факторов.

Цель исследования. Сопоставить и выявить взаимосвязь, а также проанализировать уровни цитокинов и аутоантител к рецепторам нейромедиаторов у лиц с ВБ в зависимости от наличия или отсутствия НСТ и вида воздействующей вибрации.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В рамках научно-исследовательской работы Восточно-Сибирского института медико-экологических исследований (Ангарск) проведено обследование 153 мужчин 41–58 лет (средний возраст 49,6±0,88 года), имеющих профессиональную патологию, обусловленную воздействием физических факторов.

Критерии включения в исследование: мужской пол, наличие ВБ профессионального генеза, отсутствие аутоиммунных заболеваний в анамнезе и острых респираторных инфекций на момент обследования. Критерии исключения: неподтверждённый диагноз ВБ и отсутствие информированного согласия.

Клинические и лабораторно-иммунологические исследования одобрены локальным этическим комитетом Восточно-Сибирского института медико-экологических исследований (протокол № 5 от 21.03.2023) и проведены в соответствии с принципами, заложенными в Хельсинкской декларации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека», с письменного информированного согласия обследуемых.

У всех лиц подтверждён диагноз ВБ на основании классификационных критериев болезней и состояний МКБ 10-го пересмотра. У 67 мужчин данное профессиональное заболевание вызвано воздействием локальной вибрации (1-я группа), у 86 — комбинированным воздействием локальной и общей вибрации (2-я группа). В 1-ю группу входили лица следующих профессий: сборщики-клепальщики, слесари-сборщики, проходчики, вальщики леса, монтажники, обрубщики и рамщики; во 2-ю группу — машинисты экскаватора, бульдозера, автогрейдера, буровой установки, крана, водители лесовоза КрАЗа, погрузчика, трактористы. У 47 пациентов с ВБ, обусловленной воздействием локальной вибрации (1-я группа), и у 64 мужчин с ВБ от комбинированного воздействия локальной и общей вибрации (2-я группа) установлена вторая профессиональная патология — НСТ. В каждой группе лица с НСТ были выделены в отдельные подгруппы.

В сыворотке крови, взятой у обследуемых, методом иммуноферментного анализа определяли уровни цитокинов: интерлейкина-1β (IL-1β), фактора некроза опухоли α (TNF-α), интерлейкина-4, -6, -8 (IL-4, IL-6, IL-8) при помощи наборов реагентов «Вектор-Бест». Также определяли содержание специфических аутоантител класса IgG с использованием тест-систем «ЭЛИ-Нейро-Тест» (НПО «Иммункулус»). Изучены уровни аутоантител к рецепторам ацетилхолина (nACh-R), глутамата (NMDA-R), ГАМК (GABA-R), дофамина (DA-R), серотонина (SER-R).

Статистическую обработку результатов выполняли с использованием программы STATISTICA 6.0. Проверку на нормальность распределения признаков в выборке осуществляли методом Шапиро–Уилка, сравнение количественных показателей — непараметрическими тестами Краскела–Уоллиса и U-критерием Манна–Уитни, оценку взаимосвязей — ранговой корреляцией Спирмена и нелинейной регрессией. Результаты исследований представлены в виде значения медианы (Ме), 25-го и 75-го процентилей (LQ–UQ). Различия считали статистически значимыми для теста Краскела–Уоллиса и корреляции Спирмена при р <0,05, для попарного сравнения — при p <0,0083.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В результате исследований установлено, что в подгруппах лиц с ВБ и НСТ уровень IL-1β был статистически значимо выше, чем у обследованных с ВБ, обусловленной воздействием локальной вибрации, без НСТ (р=0,001 и р <0,001 для подгрупп с НСТ и ВБ от локальной вибрации и комбинированного воздействия локальной и общей вибрации соответственно; табл. 1). Содержание IL-6 было выше подгруппах с ВБ, обусловленной комбинированным воздействием общей и локальной вибрации, с НСТ и без таковой, а также у лиц с НСТ и ВБ от локального воздействия вибрации. Однако межгрупповые различия не достигали уровня статистической значимости и имели характер тенденции по сравнению с подгруппой пациентов с ВБ от локального воздействия вибрации, не имеющих НСТ (р=0,027, р=0,033 и р=0,013 соответственно).

 

Таблица 1. Содержание цитокинов у лиц с профессиональной патологией, обусловленной воздействием физических факторов, Me (LQ–UQ)

Table 1. Cytokine content in individuals with occupational pathology due to exposure to physical factors, Me (LQ–UQ)

Показатель Indicator	Группа лиц с вибрационной болезнью от воздействия локальной вибрации Group of persons with vibration disease due to local vibration		Группа лиц с вибрационной болезнью от комбинированного воздействия локальной и общей вибрации Group of persons with vibration disease from combined impact of local and general vibration		р
	Подгруппа без нейросенсорной тугоухости Subgroup without sensorineural hearing loss	Подгруппа с нейросенсорной тугоухости Subgroup with sensorineural hearing loss	Подгруппа без нейросенсорной тугоухости Subgroup without sensorineural hearing loss	Подгруппа с нейросенсорной тугоухости Subgroup with sensorineural hearing loss
IL-1β, пг/мл IL-1β (pg/ml)	1,20 (0,10–2,19)	6,10 (2,00–29,64)*	2,83 (0,95–21,61)	8,46 (2,22–30,51)*	0,001
IL-4, пг/мл IL-4 (pg/ml)	0,98 (0,72–1,63)	0,56 (0,15–2,79)	1,28 (0,03–4,22)	1,07 (0,01–3,59)	0,676
IL-6, пг/мл IL-6 (pg/ml)	2,92 (2,04–3,87)	4,37 (3,52–5,57)#	4,68 (3,35–12,34)#	4,35 (3,16–5,49)#	0,028
IL-8, пг/мл IL-8 (pg/ml)	6,73 (5,05–7,77)	8,95 (6,93–16,02)	7,89 (6,71–15,36)	7,78 (5,40–10,81)	0,087
ТNF-α, пг/мл ТNF-α (pg/ml)	0,44 (0,25–0,65)	0,81 (0,30–2,71)	0,50 (0,15–1,99)	0,73 (0,31–2,30)	0,337

Примечание. р — уровень статистической значимости, тест Краскела–Уоллиса, различия значимы при p <0,05; * различия статистически значимы по сравнению с подгруппой лиц с вибрационной болезнью от воздействия локальной вибрации, не имеющих нейросенсорной тугоухости, p <0,008; ^# тенденция к различиям по сравнению с подгруппой лиц с вибрационной болезнью от воздействия локальной вибрации, не имеющих нейросенсорной тугоухости, 0,008 <p <0,017.

Note. p — level of statistical significance, Kruskal–Wallis test, differences are significant at p <0.05; * the differences are statistically significant compared to the subgroup of people with vibration disease from the effects of local vibration who do not have sensorineural hearing loss, p <0.008; ^# trend for differences compared to the subgroup of patients with vibration disease from exposure to local vibration without sensorineural hearing loss, 0.008 <p <0.017.

 

В ходе анализа отмечено, что во всех четырёх подгруппах цитокиновый профиль имел схожую структуру, однако у лиц, имеющих в качестве сопутствующей профессиональной патологии НСТ, уровни IL-1β были наиболее высокими. Максимальный уровень этого интерлейкина был у лиц с НСТ и ВБ, обусловленной комбинированным воздействием локальной и общей вибрации. Наименьший уровень как IL-1β, так и IL-6 был в когорте пациентов с ВБ, обусловленной воздействием локальной вибрации, и неотягощённых НСТ. Это позволяет предположить, что комбинированное воздействие шума, локальной и общей вибрации имеет однонаправленное влияние на уровень провоспалительного IL-1β и обладает синергией.

Поскольку аутоантитела являются ключевыми структурами в процессе клиренса организма от апоптированных клеток и их компонентов при естественном обновлении последних, они способны оказывать протективное действие и обнаруживаться в сыворотке здорового человека в незначительных количествах. В то же время повышенные уровни аутоантител могут быть причиной или маркером патологического процесса, сопровождающегося усиленной гибелью клеток [8].

Анализ сывороточного содержания специфических аутоантител к рецепторам нейромедиаторов не выявил статистически значимых межгрупповых различий (табл. 2).

 

Таблица 2. Сравнительная оценка уровней антител к рецепторам нейромедиаторов у лиц с вибрационной болезнью в сочетании с нейросенсорной тугоухостью, Me (LQ–UQ)

Table 2. Comparative evaluation of neurotransmitter receptor antibody levels in individuals with vibration disease combined with sensorineural hearing loss, Me (LQ–UQ)

Показатель Indicator	Группа лиц с вибрационной болезнью от воздействия локальной вибрации Group of persons with vibration disease due to local vibration		Группа лиц с вибрационной болезнью от комбинированного воздействия локальной и общей вибрации Group of persons with vibration disease from combined impact of local and general vibration		р
	Подгруппа без нейросенсорной тугоухости Subgroup without sensorineural hearing loss	Подгруппа с нейросенсорной тугоухостью Subgroup with sensorineural hearing loss	Подгруппа без нейросенсорной тугоухости Subgroup without sensorineural hearing loss	Подгруппа с нейросенсорной тугоухостью Subgroup with sensorineural hearing loss
Антитела к nACh-R, усл. ед. Antibody to nACh-R (c. u.)	0,46 (0,42–0,68)	0,50 (0,17–0,65)	0,55 (0,37–0,84)	0,55 (0,20–0,77)	0,728
Антитела к NMDA-R, усл. ед. Antibody to NMDA-R (c. u.)	0,40 (0,36–0,60)	0,39 (0,18–0,53)	0,41 (0,29–0,66)	0,50 (0,23–0,69)	0,480
Антитела к GABA-R, усл. ед. Antibody to GABA-R (c. u.)	0,55 (0,37–0,86)	0,48 (0,15–0,59)	0,47 (0,38–0,71)	0,56 (0,21–0,70)	0,349
Антитела к DA-R, усл. ед. Antibody to DA-R (c. u.)	0,49 (0,35–0,70)	0,37 (0,20–0,52)	0,45 (0,28–0,64)	0,47 (0,24–0,64)	0,153
Антитела к SER-R, усл. ед. Antibody to SER-R (c. u.)	0,49 (0,42–0,79)	0,51 (0,21–0,62)	0,51 (0,37–0,63)	0,59 (0,27–0,71)	0,682

Примечание. р — уровень статистической значимости, тест Краскела–Уоллиса, различия значимы при p <0,05.

Note. p — level of statistical significance, Kruskal–Wallis test, differences are significant at p <0.05.

 

Известно, что выработка антител регулируется цитокинами через активацию В-лимфоцитов [9, 10]. Следовательно, повышение уровней провоспалительных цитокинов и активация механизмов воспаления способны приводить к росту сывороточного содержания аутоантител. В связи с этим оценили взаимосвязи содержания цитокинов и аутоантител к нервной ткани при помощи регрессионного анализа. Были получены уравнения, описывающие роль цитокинового профиля в формировании уровней антител к нейромедиаторным рецепторам. Для группы пациентов с ВБ, обусловленной воздействием локальной вибрации, и без НСТ были установлены следующие зависимости: GABA-R=1,84–1,44*(IL-1β)–6,94* (ТNF-α)+2,54*(IL-1β)²+2,57*(IL-6)²+6,87*(ТNF-α)² (R²=0,89, р=0,013); DA-R=1,37–3,30*(IL-6)–7,62*(ТNF-α)+2,23* (IL-1β)²+3,48*(IL-6)²+7,40*(ТNF-α)² (R²=0,86, р=0,020). С НСТ получено следующее уравнение: NMDA-R=1,00–2,49* (IL-6)–2,50*(ТNF-α)+2,41*(ТNF-α)² (R²=0,85, р=0,029). Уравнение для лиц с ВБ от сочетанного воздействия локальной и общей вибрации, имеющих сопутствующую НСТ: SER-R=0,87+1,28*(IL-1β)–1,72*(IL-1β)² (R²=0,66, р=0,021), где GABA-R, DA-R, NMDA-R и SER-R, IL-1β, IL-4, IL-6 и ТNF-α — уровни соответствующих аутоантител и цитокинов. Для подгруппы с ВБ от сочетанного воздействия локальной и общей вибрации без НСТ статистически значимых уравнений не выявлено. Из представленных выше уравнений следует, что в подгруппе лиц с ВБ, обусловленной воздействием локальной вибрации, и не имеющих НСТ, содержание аутоантител к рецепторам нейромедиаторов в большей степени зависит от концентрации IL-1β, IL-4, IL-6 и ТNF-α, чем у пациентов с ВБ от сочетанного воздействия общей и локальной вибрации или у лиц с НСТ.

ОБСУЖДЕНИЕ

Известно, что IL-1β, продуцируемый моноцитами, макрофагами, купферовскими клетками печени, клетками Лангерганса в эпидермисе и клетками микроглии, способен оказывать действие не только на местном, но и системном уровне, которое обусловлено активацией нейроэндокринной системы [9, 11]. Повышенная продукция IL-1β, которая в норме вызывает активацию защитных реакций, способна перерасти в неконтролируемое воспаление, повреждение тканей и стать частью патогенеза заболевания. Опосредованно через активацию IL-6 он может усиливать синтез антител всех классов иммуноглобулинов. В свою очередь, IL-6 может переключать реакции врождённого иммунитета и развитие защитных реакций на реакции приобретённого иммунитета. Более высокие уровни IL-1β и IL-6 в подгруппах с ВБ, отягощённой НСТ, могут указывать на протекание хронического воспаления и аутоиммунных процессов, поскольку показано, что повышенный уровень IL-6 приводит к патологии, связанной с аутоиммунными и воспалительными процессами. Возможно, что нарушение связей между уровнями цитокинов и аутоантител в подгруппах с ВБ от сочетанного воздействия локальной и общей вибрации с НСТ и без таковой обусловлено дисбалансом синтеза про- и противовоспалительных цитокинов, который происходит на определённом этапе развития патологии при воздействии вибрации, а также тем, что после манифестации профессиональной патологии (ВБ) рост нейрональных аутоантител может снижаться. Так как ранее было показано, что у лиц с ВБ уровни этих антител ниже, чем у стажированных работников без профессионального заболевания [12].

В ранее проведённых исследованиях установлены средние значения уровней ряда цитокинов аутоантител для практически здоровых мужчин. Так, сывороточное содержание IL-1β в группе условно здоровых лиц было 3,40 (1,21–6,19), IL-4 — 0,01 (0,01–0,69), IL-8 — 5,08 (1,41–13,40), ТNF-α — 0,73 (0,01–1,47) пг/мл. Уровни аутоантител к nACh-R составили 0,34 (0,29–0,38), NMDA-R — 0,27 (0,26–0,29), GABA-R — 0,24 (0,22—0,28), DA-R — 0,26 (0,24–0,31), SER-R — 0,46 (0,36–0,47 усл. ед. [3, 13]. В связи с этим можно заключить, что у обследованных лиц с ВБ в сочетании с НСТ или без таковой содержание нейрональных антител выше, чем у практически здоровых мужчин, в 1,2–2,6 раза, что согласуется с данными, полученными в предыдущих работах [3, 7]. Кроме того, показано наличие демиелинизирующих процессов у лиц с ВБ, а также связь нейрональных антител с нарушением проведения нервных импульсов по нервам верхних и нижних конечностей [12].

Известно, что изменение количества серотонина, глутамата, ГАМК, ацетилхолина и дофамина в синапсах, нарушение их баланса в структурах головного мозга приводят к изменению биоэлектрической активности мозга при некоторых нейродегенеративных заболеваниях. Глутамат, который является одним из основных нейромедиаторов возбуждения, также используется в качестве предшественника синтеза ГАМК — медиатора тормозных синапсов центральной нервной системы. Выброс глутамата в синаптическую щель происходит посредством экзоцитоза с участием вольтаж-зависимых Са-каналов. Из синаптической щели он поступает в астроциты, где аминируется до глутамина. Изменение уровня этого нейромедиатора из-за снижения способности астроцитов поддерживать оптимальный внеклеточный уровень глутамата, обратного захвата в нейронах и уменьшения количества его рецепторов предопределяет нарушение нейрофизиологических процессов в мозге, играет важную роль при его нейродегенеративных повреждениях [14, 15]. Причиной избыточного образования данного нейромедиатора могут быть провоспалительные цитокины IL-1β и TNFα, которые оказывают влияние на экспрессию его астроцитарных белков-переносчиков. Установлено, что при рассеянном склерозе TNFα может аутокринным способом, а также с помощью регуляции активности глутаминазы стимулировать выброс глутамата микроглией. Демиелинизированные аксоны также могут стать причиной повышенного синтеза и высвобождения этого медиатора из-за изменения локализации порообразующей α1B-субъединицы потенциал-управляемых Ca²⁺-каналов на повреждённых аксонах. Кроме того, сам глутамат способен активировать свой синтез через метаботропные глутаматные рецепторы, локализованные на астроцитах [16]. Повышенные уровни медиатора и гиперактивация ионотропных рецепторов глутамата приводят к усиленному высвобождению Ca²⁺ из внутриклеточных депо в цитоплазму нейронов, что усиливает перекисное окисление липидов, оксидативный стресс и другие нейротоксические процессы, способные вызвать апоптоз клеток [15]. В совокупности данные литературы указывают на то, что глутаматные рецепторы играют значительную роль в изменении мембранного потенциала клеток, модуляции активности ионных каналов, активности образования свободных радикалов, участвуют в регуляции секреции цитокинов Т-клетками, процессах гибели нейронов, в частности, дофаминергических нейронов чёрной субстанции [15–17]. Таким образом, NMDA-рецепторы могут являться связующим звеном многих патогенетических событий (аутоиммунных реакций, воспаления, демиелинизации) при заболеваниях, сопровождающихся нейродегенеративными процессами, в том числе при ВБ. Подтверждение этого — выявленные в данной работе зависимости уровня GABA-R и NMDA-R от содержания цитокинов, а также аутоантител к рецепторам нейромедиаторов в подгруппах с ВБ от локальной вибрации без НСТ и с НСТ: NMDA-R =1,42(SER-R)–0,62*(GABA-R)² (R²=0,82, р <0,001); GABA-R=0,70*(NMDA-R)–0,62*(NMDA-R)²+0,75*(DA-R)² (R²=0,99, р <0,001) соответственно, а также в когорте лиц с ВБ от сочетанного воздействия общей и локальной вибрации без НСТ: GABA-R=0,37+3,95*(nACh-R)–4,06*(NMDA-R)–4,86* (nACh-R)²+5,32*(NMDA-R)² (R²=0,93, р <0,001).

Ограничение исследования: малочисленность групп, ограничивающая применение некоторых статистических методов, а также не позволяющая провести анализ взаимосвязей уровней цитокинов и антител при различной стажевой нагрузке, тяжести, стадийности заболевания и длительности периода разобщения с воздействием вредного производственного фактора.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты данного исследования подтверждают и дополняют полученные ранее данные о более высоких рисках развития нейроиммунного воспаления у пациентов с ВБ, обусловленной комбинированным воздействием общей и локальной вибрации, по сравнению с лицами, имеющими ВБ от локальной вибрации. Наличие сопутствующей НСТ усугубляет протекание патологических процессов за счёт усиления сдвигов воспалительного характера и дисбаланса как в цитокиновом профиле, так и в нейромедиаторном обмене. Установлены отличительные особенности взаимосвязей аутоантител к нейромедиаторным рецепторам и цитокинов у лиц с ВБ различной этиологии и сопутствующей НСТ. Так, у пациентов с ВБ от локальной вибрации без НСТ наибольшее значение в формировании уровней антител к ГАМК-рецепторам имеет содержание IL-1β, ТNF-α и IL-6, для дофаминовых рецепторов — IL-1β, IL-6 и ТNF-α, при НСТ уровень аутоантител к рецепторам глутамата зависит от IL-6 и ТNF-α; у лиц с ВБ от комбинированного воздействия локальной и общей вибрации, имеющих сопутствующую НСТ, содержание антител к рецепторам серотонина взаимосвязано с уровнем IL-1β.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Л.Б. Маснавиева — анализ и интерпретация результатов, обзор литературы, подготовка и написание текста статьи; Г.М. Бодиенкова — концепция и дизайн исследования, обзор литературы, редактирование статьи; Е.В. Боклаженко — сбор данных, анализ и интерпретация результатов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

Источник финансирования. Работа выполнена за счёт финансовых средств, выделенных в рамках Государственного задания ФГБНУ «Восточно-Сибирский институт медико-экологических исследований».

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией данной статьи.

Информированное согласие на участие в исследовании. Все участники до включения в исследование добровольно подписали форму информированного согласия, утверждённую в составе протокола исследования этическим комитетом.

ADDITIONAL INFORMATION

Authors’ contribution. L.B. Masnavieva — analysis and interpretation of results, literature review, preparation and writing of the article; G.M. Bodienkova — study conception and design, literature review, editing the article; E.V. Boklazhenko — data collection, analysis and interpretation of results. All authors confirm that their authorship meets the international ICMJE criteria (all authors have made a significant contribution to the development of the concept, research and preparation of the article, read and approved the final version before publication).

Funding source. The work was carried out at the expense of funds allocated within the framework of the State Task FSBSI East-Siberian Institute of Medical and Ecological Research.

Competing interests. The authors confirm the absence of obvious and potential conflicts of interest related to the publication of this article.

Patients’ consent. Written consent was obtained from all the study participants before the study screening in according to the study protocol approved by the local ethic committee.

 

¹ О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2019 году: Государственный доклад. Москва: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека; 2020. 299 с.

Об авторах

Людмила Борисовна Маснавиева

Восточно-Сибирский институт медико-экологических исследований

Email: Masnavieva_Luda@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1400-6345
SPIN-код: 3794-7520

д-р биол. наук

Россия, Ангарск

Галина Михайловна Бодиенкова

Восточно-Сибирский институт медико-экологических исследований

Автор, ответственный за переписку.
Email: immun11@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-0428-3063
SPIN-код: 7751-8515

д-р мед. наук., профессор

Россия, Ангарск

Елена Валерьевна Боклаженко

Восточно-Сибирский институт медико-экологических исследований

Email: immun11@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2025-8303
SPIN-код: 9326-7806

канд. мед. наук

Россия, Ангарск

Список литературы

Дополнительные файлы