ECOLOGICAL FACTORS ASSOCIATED WITH FLUCTUATIONS IN THE INCIDENCE OF NEOPLASMS IN CHILDREN

Full Text

Случайность - это то, что не удалось еще обобщить, «непознанная закономерность». Аристотель Современным представлениям об онкогенезе присущ дуализм: с одной стороны, накоплен обширный багаж знаний об этиологии опухолей и молекулярных механизмах опухолевой трансформации, с другой стороны, по-прежнему остаются без ответа многие основополагающие вопросы. Среди них, в частности, вопрос о причинах спорадических колебаний частоты различных новообразований. Значение факторов внешней среды в возникновении злокачественных новообразований (ЗН) общепризнано [1], что делает изучение экологически обусловленного онкогенеза перспективным направлением для разработки мер профилактики ЗН и снижения уровней заболеваемости данной патологией [22]. Однако исследование роли экологических факторов (ЭФ) в онкогенезе у взрослых затруднено тем, что время реализации канцерогенных воздействий может составлять многие годы и даже десятилетия [14]. В отличие от взрослых, около половины случаев ЗН у детей имеют пренатальное происхождение и развиваются в возрасте до 5 лет [14, 17], в связи с чем изучение частоты новообразований в когортах детей младшего возраста (ДМВ) 0-4 лет можно рассматривать в качестве своеобразного чувствительного индикатора, позволяющего достаточно быстро оценить влияния средовых факторов на онкогенез. На протяжении длительного времени ЗН у детей рассматривались как патологические процессы, характеризующиеся стабильными уровнями заболеваемости, а ежегодные колебания частоты расценивались как спорадические, поскольку их сглаживание демонстрировало отсутствие существенной динамики на большинстве территорий мира [13], в том числе в детской популяции Дальневосточного региона России [4]. Однако последующие наблюдения показали, что заболеваемость детей ЗН в мире в 2000-2010 гг. по сравнению с 1980-ми увеличилась на 13,4 % и достигла уровня 140,6 случая на миллион человеко-лет [27]. В России заболеваемость детей ЗН в 2018 году составила в стандартизованных показателях уровня 129,4 случая на миллион человеко-лет, а в Хабаровском крае достигла значения 144,1 случая на миллион человеко-лет [2]. Наблюдающийся глобальный рост частоты ЗН у детей требует объединения усилий врачей и исследователей всего мира для изучения причин этого явления и разработки мер профилактики неоплазий [22]. Применительно к роли ЭФ в возникновении ЗН у детей в настоящее время известно, что 5-10 % данной патологии связаны с ионизирующей радиацией [22]. Есть данные о корреляции частоты острого лимфобластного лейкоза, нейробластомы и лимфогранулематоза с сезонными колебаниями распространенности вирусных инфекций [26]. Сол нечное ультрафиолетовое излучение снижает риск развития острого лимфобластного лейкоза, гепато-бластомы и неходжкинской лимфомы [21], однако увеличивает риск возникновения ретинобластомы [ 1 8]. Исследований роли ЭФ в возникновении доброкачественных опухолей (ДО) у детей нам не встретилось. В целом знания о роли ЭФ в возникновении новообразований у детей в настоящее время остаются неполными [22]. Мы решили подойти к изучению этих вопросов с применением в качестве инструмента математического моделирования. Особенностью используемого нами подхода является, прежде всего, одновременное исследование в рамках единой популяции частоты ДО и ЗН, поскольку, как справедливо замечено еще основоположником отечественной онкологии Н. Н. Петровым, «... провести точные границы между доброкачественными и злокачественными опухолями невозможно, так как в основе всех истинных опухолей лежат аномалии роста родственного порядка. Поэтому попытки обосновать широкие этиологические и патогенетические построения об опухолевом росте на свойствах одних только злокачественных опухолей... обречены на неудачу» [7]. Между тем до настоящего времени остается неясным, вызываются ли ДО и ЗН одними и теми же ЭФ, либо они различны; какие ЭФ чаще приводят к возникновению ЗН, а какие являются причиной доброкачественных неоплазий. Также неясно, существует ли определенная последовательность онкогенеза с первичной доброкачественной трансформацией клетки и ее последующей малиг-низацией или всегда изначально возникает либо доброкачественная, либо злокачественная опухоль. А в случае этапности онкогенеза - существует ли некий общий первоначальный этап с точкой дихотомии, после прохождения которой реализуется доброкачественный или злокачественный сценарий перерождения клетки? Поскольку, как нами было показано ранее [8], частота ДО у детей на порядок превосходит частоту ЗН, мы исходили из того, что изучение ДО окажется более чувствительным индикатором воздействия онкогенных ЭФ и одновременно позволит выявить различия онкогенеза при ДО и ЗН. Методы Для изучения роли ЭФ в онкогенезе у ДМВ мы разработали модель экосистемы. Она включает в себя следующие подсистемы: совокупность онко-генных факторов внешней среды, находящихся под воздействием магнитного поля Земли и атмосферы; биосфера и человеческая популяция как субъекты воздействия на окружающую среду; клетки-мишени родительских гонад, организма эмбриона, плода, 50 Ekologiya cheloveka (Human Ecology) 2021, 6, pp. 49-57 Original Articles новорожденного и ребенка младшего возраста как объект прямого и косвенного воздействия экологических факторов; популяция детей младшего возраста (рис. 1). Рис. 1. Системно-детерминированная функциональная балансовая динамическая модель экосистемы «Факторы внешней среды - Клетки-мишени - Дети младшего возраста» Сложность этой экосистемы определяется её многоуровневой структурой, большим числом сложных связей между объектами и уровнями, наличием временных лагов и петель обратных связей. Поэтому для ее изучения наиболее приемлема системно-детерминированная функциональная балансовая динамическая модель блочного типа [9]. Это обусловлено тем, что балансовые динамические модели позволяют оценить явления в их развитии как совокупность процессов переноса вещества и энергии. При этом функциональный характер модели дает возможность экстраполировать выявленные закономерности и производить на их основе прогнозирование будущих состояний объектов системы. Для выявления связей между элементами макросистемы мы провели ее упрощение и в дальнейшем анализировали три объединенные подсистемы: он-когенные ЭФ, клетки-мишени на этапах онтогенеза и популяция ДМВ. Поскольку в основе динамического моделирования лежит описание системы с помощью уравнений в частных производных, параметры которых определяют по эмпирическим данным [9], на первом этапе исследования мы изучили уточненную заболеваемость новообразованиями в популяции ДМВ г. Хабаровска. Для этого был проведен анализ операционных и стационарных журналов всех отделений хирургического профиля, оказывающих помощь детям; журналов биопсий, протоколов аутопсий патологоанатомических отделений; журналов патогистологических и цитологических исследований морфологических лабораторий, а также врачебных свидетельств о смерти и актовых записей о смерти городского бюро ЗАГС г. Хабаровска. Патологические процессы относились к ЗН и ДО на основании Международной гистологической классификации опухолей ВОЗ/МАИР [30]. Всего было выявлено 693 случая ДО в когортах лиц 1976-1986 гг. рождения и 138 случаев ЗН в когортах 1972-1988 гг. рождения. На основании данных о числе родов из отчетов службы государственной статистики проведен расчет заболеваемости в когортах (для ДО на 105, для ЗН на 106). Полученные интервальные динамические ряды были подвергнуты парному корреляционному анализу по Пирсону при помощи пакета программ IBM SPSS Statistics 23 в семи итерациях с применением временного лага (0, -1, -2, -3 и +1, +2, +3 года). В связи со значительно более низкой по сравнению с ДО частотой ЗН у детей для проведения второго этапа мы исследовали заболеваемость отдельными формами ЗН в 17 когортах ДМВ 1972-1988 гг. рождения на территории всего Хабаровского края. После этого была изучена взаимосвязь частоты ДО и различных форм ЗН в когортах для выявления закономерностей, позволяющих предположить участие общих ЭФ в их возникновении. Далее по описанной выше методике исследовали влияние ЭФ на частоту ДО и ЗН в когортах ДМВ. На третьем этапе мы расширили временной и территориальный масштаб исследования, проведя анализ связи между ЭФ и заболеваемостью ЗН детей в возрасте 0-14 лет [2, 3] в девяти итерациях с временным лагом от 0 до 8 лет на территории всей Российской Федерации за 22 года, с 1997 по 2018 г. включительно. Результаты Анализ связи между частотой ЗН и ДО в когортах ДМВ 1976-1986 гг. рождения в г. Хабаровске выявил тенденцию обратной зависимости (r = -0,446, p = 0,169; рис. 2). Обращает на себя внимание зеркальная симметрия полиномиальных трендов колебаний частоты ДО (достоверность аппроксимации R2 = 0,9081) и ЗН (достоверность аппроксимации R2 = 0,6341). Явно видно, что они находятся в противофазе: в когортах 51 Оригинальные статьи Экология человека 2021, № 6, с. 49-57 с высокими уровнями заболеваемости ДО частота ЗН низкая, и наоборот. Продолжение аналогичного исследования с применением временного лага показало достоверное усиление отрицательной связи между частотой ДО, и заболеваемостью ЗН в когортах детей на 1 год старше (r = -0,705, p = 0,015; рис. 3) с высокой величиной достоверности аппроксимации полиномиального тренда для ДО (R2 = 0,8447) и умеренной достоверностью аппроксимации для злокачественных неоплазий (R2 = 0,4557). При этом анализ в других итерациях с последователь Рис. 2. Динамика частоты доброкачественных опухолей (на 105) и злокачественных новообразований (на 106) в когортах детей младшего возраста 1976-1986 гг. рождения г. Хабаровска Рис. 3. Динамика частоты доброкачественных опухолей (на 105) в когортах детей младшего возраста 1976-1986 гг. рождения и злокачественных новообразований (на 106) в когортах детей младшего возраста 1975-1985 гг. рождения г. Хабаровска 52 Ekologiya cheloveka (Human Ecology) 2021, 6, pp. 49-57 Original Articles ным изменением временного лага не обнаружил значимых тенденций. На втором этапе изучение связи частоты ДО и отдельных форм ЗН в когортах ДМВ принесло неожиданные результаты. В противоположность общей закономерности в виде отрицательной кор реляции между ДО и ЗН была обнаружена сильная высокодостоверная положительная взаимосвязь (r = 0,787, p = 0,004) между заболеваемостью ДО и неходжкинскими лимфомами (НХЛ) в когортах детей на 2 года старше. Динамика заболеваемости как первыми, так и вторыми демонстрировала Рис. 4. Динамика частоты неходжкинских лимфом (на 106) в когортах детей младшего возраста 1972-1988 гг. рождения и активности Солнца за 1 год до их рождения (Хабаровский край). Рис. 5. Динамика активности Солнца и частоты неходжкинских лимфом (на 106 человеко-лет; лаг 5 лет) у детей 0-14 лет в Российской Федерации в 1997-2018 гг. (Активность Солнца = Log 10 (число Вольфа) + 6). 53 Оригинальные статьи Экология человека 2021, № 6, с. 49-57 длиннопериодические колебания со значительной амплитудой. Размышления над природой обнаруженного явления привели нас к тому, что мы имеем дело с проявлением воздействия масштабного природного ЭФ. Авторы предположили, что спорадические колебания этих форм новообразований обусловлены таким фактором внешней среды, как активность Солнца. Дальнейший анализ подтвердил наше предположение. Оказалось, что ДО достоверно связаны с активностью Солнца за 3 года до рождения детей (r = 0,785; p = 0,004). Также была выявлена тенденция связи частоты НХЛ в когортах ДМВ с солнечной активностью за 1 год до их рождения, которая в когортах 1976-1986 гг. увеличилась до значительной (r = 0,644, p = 0,032, рис. 4). Следует отметить, что интервал в 2 года между когортами с повышенной частотой НХЛ и ДО представляет собой разницу лагов между солнечной активностью и возникновением доброкачественных опухолей (-3 года), с одной стороны, и аналогичного лага для лимфом (-1 год), с другой. Выявленная закономерность подтвердилась при расширении временных и территориальных параметров исследования. Изучение влияния солнечной активности при лаге 5 лет на частоту НХЛ у детей 0-14 лет в Российской Федерации за 22 года на протяжении 1997-2018 гг. показало наличие значимой достоверной связи (r = 0,490, p = 0,021) с возрастанием ее в период с 1997 по 2012 гг. до значительной (r = 0,621, p = 0,010; рис. 5). Обсуждение результатов Разнонаправленные изменения частоты отдельных форм ДО и ЗН при воздействии комплекса факторов внешней среды свидетельствуют о кардинальном различии этиопатогенеза при различных опухолевых процессах. Обнаруженное явление названо авторами «альтернативным онкогенезом». Под ним мы подразумеваем обусловленное изменением параметров комплекса ЭФ преимущественное возникновение тех или иных форм злокачественных и доброкачественных неоплазий в определенный период времени. Одним из наиболее значимых ЭФ является влияние Солнца, показавшее свою связь с частотой как ДО, так и НХЛ у детей. Причина этой связи, на наш взгляд, заключается в обусловленных Солнцем изменениях магнитного поля Земли, приводящим к сбоям гелиогеомагнитных ритмов. Данная гипотеза подтверждается сведениями о том, что профессиональная экспозиция к воздействию низкочастотных электромагнитных полей является предиктором канцерогенеза, до 3 раз повышая риск возникновения НХЛ [28]. Можно предположить, что именно многолетние колебания магнитного поля Земли, обусловленные изменениями активности Солнца, являются причиной значительных колебаний частоты НХЛ у людей всех возрастов в мировом масштабе [19]. Обнаружение достоверной связи между активностью Солнца и частотой НХЛ у детей как на территории Хабаровского края, так и в масштабе всей России в протяженном периоде наблюдения суммарной длительностью в 33 года позволяет говорить о возможности принципиально нового взгляда на природу этой патологии. Для объяснения альтернативного онкогенеза мы предлагаем гипотезу экологически обусловленной эпигеномной дисрегуляции семафоринов. Суть ее состоит в следующем. Главное отличие ЗН от ДО - способность первых к метастазированию благодаря наличию злокачественного фенотипа, важными компонентами которого являются снижение межклеточной адгезии, способность к аутокринной стимуляции и синтезу перфорина. Одним из факторов, определяющих формирование доброкачественного либо злокачественного фенотипа новообразования, является эпигеномная активация семафоринов. Семафорины представляют собой большое семейство секретируемых мембранных и плазматических мембран-ассоциируемых белков со многими биологическими функциями. Все семафорины относятся к домену SEMA и имеют много рецепторов, которые подразделяются на два больших семейства: плексины и нейропилины [11]. Семафорины и их рецепторы участвуют в эмбриогенезе и органогенезе, сигнальных процессах аксонального наведения, васкуляризации и иммунных реакциях, в том числе регулируя синтез перфорина [20], играют важную регуляторную роль в развитии и поддержании сосудистой и нейронной сетей таких органов, как сетчатка и почка [11, 24]. Установлено также, что семафорины играют важную роль в регуляции опухолевого роста [11, 24]. Преимущественно противоопухолевым действием обладает SEMA3A, который функционирует как ингибитор ангиогенеза [24], а также SEMA3D, SEMA3F и SEMA3G [23, 25]. Напротив, SEMA4A, SEMA4D, SEMA5A и SEMA7A описаны как промоторы ангиогенеза и как промоторы опухолевой прогрессии [24, 25]. Важно отметить, что нейропилины также действуют как корецепторы для нескольких факторов роста и усиливают их сигнальную активность, в то время как семафорины 3 класса могут помешать этому [23]. А семафорины SEMA3B, SEMA3C, SEMA3E и SEMA6A демонстрируют двойственные потенции и охарактеризованы в ряде публикаций как индукторы прогрессирования опухоли, в то время как в других - в качестве ингибиторов опухолевого роста [23, 24]. Механизмы, ответственные за эту двойственность, еще не полностью ясны и, вероятно, в зависимости от стадии развития опухоли и тканеспецифического контекста, являются результатом посттрансляци- 54 Ekologiya cheloveka (Human Ecology) 2021, 6, pp. 49-57 Original Articles онной обработки и образования сложных ассоциаций между рецепторами семафоринов и другими типами связанных с мембраной рецепторов, таких как различные рецепторы адгезии, факторов роста и тирозинкиназ [15, 23, 24]. В выявленном нами альтернативном онкогенезе много неясного. Например, каким образом все богатство ЭФ, их множественность и разнонаправлен-ность в конечном итоге реализуется в форме единого результирующего вектора, воздействующего на процесс возникновения опухолей? Почему онкогенез в различных исходных тканях, имеющий различную этиологию, под влиянием этого вектора проходит через некую точку дихотомии, после которой преимущественно развиваются либо доброкачественные, либо злокачественные неоплазии? Мы полагаем, что вектором, объединяющим разнообразные экологические влияния на живой организм в процессе онкогенеза, может являться окислительный стресс [10]. При этом если мутагенез, как элемент онкогенеза, проявляется случайными мутациями в одиночных клетках, то эпигенез характеризуется системными процессами, охватывающими весь геном [5, 16], и весьма подвержен влиянию окислительного стресса [6]. Поэтому, хотя в литературе и описано возникновение ЗН либо ДО в зависимости от времени развития мутации в гене [12, 29], нам представляется, что эпигенез вследствие экологически обусловленного окислительного стресса в сравнении с мутагенезом является более вероятным кандидатом на роль «переключателя» в альтернативном онкогенезе [12]. На наш взгляд, наиболее вероятной причиной экологически обусловленного альтернативного онкогенеза являются природные ЭФ, поскольку для биогенных, абиогенных и космических влияний характерны многолетние циклы активности. Напротив, антропотехногенные воздействия обычно не подвержены значительным годовым колебаниям, за исключением событий катастрофического характера. Выводы Спорадические колебания заболеваемости как ДО, так и ЗН в популяции ДМВ являются неслучайными. Значительный вклад в их формирование вносят изменения комплекса ЭФ, характеризующиеся длительными многолетними циклами. Направление дальнейшего изучения экологически обусловленного альтернативного онкогенеза мы видим, прежде всего, в проведении аналогичных исследований в расширенных временных и территориальных рамках с анализом связей между отдельными нозологическими формами ДО и ЗН. Математическое моделирование выявленных особенностей с подключением данных о накоплении ЗН во взятых под наблюдение когортах на протяжении последующей взрослой жизни, а также о динамике и степени выраженности ЭФ будет содействовать прояснению роли конкретных пре- и постнатальных воздействий внешней среды в развитии различных форм опухолей. Продолжение исследований в этом направлении с целью подтверждения либо опровержения наличия причинно-следственных связей, несомненно, требует расширения как спектра изучаемых факторов внешней среды, так и применяемого аналитического аппарата.

About the authors

S. K. Pinaev

Far Eastern state medical university

Email: pinaev@mail.ru
Khabarovsk, Russia

V. I. Torshin

Peoples' friendship university of Russia

Moscow

I. V. Radysh

Peoples' friendship university of Russia

Moscow

A. Ya. Chizhov

Peoples' friendship university of Russia

Moscow

O. G. Pinaeva

Far Eastern state medical university

Khabarovsk, Russia

References

Supplementary files