Association of hyperuricemia and type 2 diabetes mellitus with cognitive functions assessed using the event-related P300 potential in older individuals with controlled arterial hypertension

Full Text

ОБОСНОВАНИЕ

С увеличением продолжительности жизни растёт распространённость когнитивных нарушений и деменции [1]. Выявление и контроль факторов риска развития когнитивных нарушений имеет большое значение для сохранения здоровья. В последнее время особое внимание уделяется последствиям гиперурикемии [2], которые выходят за рамки проявлений подагры и увеличивают сердечно-сосудистый риск [3]. Распространённость гиперурикемии растёт во всём мире [4] и увеличивается с возрастом [5]. Её влияние на когнитивные функции противоречиво и до конца не изучено, особенно у пожилых людей [3, 4]. Некоторые исследования показали, что у пожилых людей повышенный уровень мочевой кислоты связан с ухудшением рабочей и вербальной памяти [4]. В других исследованиях гиперурикемию связывают со снижением риска развития деменции [4] и улучшением когнитивных функций [3]. Однако установить влияние гиперурикемии на когнитивные функции у пожилых людей несколько затруднительно, поскольку они часто имеют одновременно два или более заболеваний [6]. Самым распространённым заболеванием у пожилых людей является артериальная гипертензия (АГ) [7]. Сочетание повышенного содержания мочевой кислоты и АГ встречается достаточно часто [8]. Исследования показывают, что неконтролируемая АГ является независимым фактором риска развития когнитивных нарушений [9]. Снижение артериального давления у пациентов с АГ и применение антигипертензивной терапии снижают риск развития деменции и недементных когнитивных нарушений [7, 10]. Исследования показывают, что контроль уровня артериального давления может играть важную роль в сохранении когнитивных способностей [11].

Для оценки когнитивных функций используют метод вызванных потенциалов, связанных с событиями P300. Реакции биоэлектрической активности мозга на стимулы оценивают путём изменения основных параметров потенциалов, связанных с событием, — амплитуды и латентности [12]. Ещё одним распространённым заболеванием у пожилых людей является сахарный диабет 2-го типа (СД2), который увеличивает риск когнитивных нарушений и деменции [13]. СД2 и АГ часто сосуществуют и усугубляют симптомы друг друга [14]. Опубликованы исследования с использованием вызванных потенциалов, связанных с событием, у людей среднего возраста с СД [15] и исследования, охватывающие широкий возрастной диапазон от 7 до 70 лет без стратификации по возрастным подгруппам [16]. Учитывая, что у пожилых людей встречается два и более заболеваний и контроль артериального давления в пределах нормальных значений сохраняет когнитивные функции, для определения связи гиперурикемии и СД2 с когнитивными функциями мы сформировали группы пожилых людей с контролируемой АГ и гиперурикемией, с контролируемой АГ и СД2, с контролируемой АГ и группу людей без сердечно-сосудистых заболеваний, СД и с нормальным уровнем мочевой кислоты.

Цель исследования. Оценить связь гиперурикемии и СД2 с когнитивными функциями, оценёнными с помощью параметров слуховых вызванных потенциалов, связанных с событием Р300, у пожилых людей с контролируемой АГ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Обследовано 180 мужчин и женщин 60–74 лет, проживающих в Архангельске, которые являлись участниками случайной популяционной выборки, сформированной для целей поперечного исследования сердечно-сосудистых заболеваний «Узнай своё сердце» (Архангельск, 2015–2017 гг.). В основу легла обезличенная база адресов жителей города, предоставленная региональным фондом обязательного медицинского страхования [17]. На основании полученных информированных согласий на приглашение к участию в новых исследованиях посредством телефонных и почтовых контактов участники исследования «Узнай своё сердце» в 2021 г. приглашались для участия в исследовании ЭССЕ-РФ3 [18, 19], в 2023 г. — для участия в исследовании «Биомаркеры индивидуальной жизнеспособности у жителей Европейского Севера России»¹. В анализ из числа обследованных были включены лица с СД2, АГ, бессимптомной гиперурикемией. В группу сравнения включили пожилых людей соответствующего возраста и пола без сердечно-сосудистых заболеваний и c нормальным уровнем сывороточной мочевой кислоты, а также с отсутствием СД.

Критерии исключения из исследования: более 14 баллов по шкале депрессии Бека, эпилепсия, болезнь Паркинсона, черепно-мозговая травма, острое нарушение мозгового кровообращения, психические заболевания, снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ <60 мл/мин/1,73 м²), фибрилляция предсердий.

Все участники обследованы с помощью общеклинических (сбор анамнеза, антропометрия) и биохимических методов с определением гликемии, гликированного гемоглобина (HbA1c), сывороточной мочевой кислоты, с тестированием по шкале депрессии Бека и оценкой вызванных потенциалов, связанных с событием Р300. Данные о длительности СД2, АГ, приёме препаратов собраны путём опроса участников. Все пациенты с АГ получали антигипертензивную терапию и имели уровни систолического артериального давления (САД) меньше 140 мм рт. ст. и диастолического артериального давления (ДАД) меньше 90 мм рт. ст.

Забор образов крови у участников производили в 2021 г. в рамках ЭССЕ-РФ3. Кровь брали из локтевой вены, натощак. HbA1c (%) определяли в цельной крови турбидиметрическим методом на биохимическом анализаторе Random Access А-15 (BioSystems, Испания) в лаборатории Северного государственного медицинского университета (Архангельск). Сыворотку крови получали путём низкоскоростного центрифугирования при 1900 g в течение 15 мин при температуре +4 °С. Образцы сыворотки замораживали и хранили на сухом льду до трёх недель при температуре от –20 до –24 °С до отправки в биобанк Национального медицинского исследовательского центра терапии и профилактической медицины (Москва) для хранения при –70 °С и проведения лабораторных исследований. Уровень мочевой кислоты (мг/дл), глюкозы (ммоль/л) в сыворотке определяли колориметрическим методом на биохимическом анализаторе Abbott Architect c8000 (США) c использованием диагностических наборов фирмы Abbott Diagnostic (США). Гиперурикемию определяли как уровень мочевой кислоты ≥7 мг/дл у мужчин и ≥6 мг/дл у женщин. У 4 (8%) пациентов определялась подагра (принимали аллопуринол), у остальных была бессимптомная гиперурикемия.

Исследование когнитивных функций, тестирование на депрессию, инструментальные измерения (артериальное давление, антропометрия) и сбор данных об образе жизни и заболеваниях были проведены в рамках исследования «Биомаркеры индивидуальной жизнеспособности у жителей Европейского Севера России» в 2023 г. Параметры слухового вызванного потенциала Р300 оценивали с помощью электроэнцефалографа (NeuronSpectrum-4/EPM, Россия).

Частота квантования сигнала ЭЭГ составляла 500 Гц, в полосе регистрации — 0,5–35,0 Гц. Сопротивление электродов не превышало 10 кОм. Методика Р300 основывается на парадигме «oddball», где в случайной последовательности подаются серии двух слуховых стимулов, среди которых есть незначимые и значимые [20]. Звуковые тоны поступали через колонки, а испытуемому предлагалось реагировать (нажимать на кнопку) при редко встречающихся (значимых) стимулах и игнорировать часто встречающиеся (незначимые) стимулы. Условия стимуляции: бинауральная, длительность стимула — 50 мс, интенсивность — 80 дБ, период между стимулами — 1 с, частота тона — 2000 Гц (значимый стимул) и 1000 Гц (незначимый стимул). Вероятность предъявления значимого стимула — 20% общего количества стимулов [20]. Число усреднений составляло от 15 до 25 для значимых стимулов. Удаление артефактов проводили на основе визуального анализа записи. Также исключали из усреднения при регистрации вызванных потенциалов сигналы, превышающие амплитуду 100 мкВ. Проводили регистрацию электроокулограммы для последующего удаления глазодвигательных артефактов. Оценивали амплитудно-временные параметры ответа на значимые стимулы: амплитуду от пика до пика N2-P300 и латентное время Р300. Вызванный потенциал Р300 оценивали в лобных и центральных областях головного мозга (F3, F4, С3, С4).

САД и ДАД регистрировали на плечевой артерии с помощью автоматического тонометра (OMRON Healthcare). Измерения САД и ДАД проводили трижды с двухминутными интервалами. Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывали как вес в килограммах, делённый на рост в квадрате в метрах.

Исследуемая выборка состояла из 126 (70%) женщин и 54 (30%) мужчин. Были сформированы четыре группы: I группа (контрольная) — пожилые люди (n=42, из них 40,5% мужчин) без сердечно-сосудистых заболеваний и СД2, с уровнем мочевой кислоты в сыворотке крови в пределах нормы; II группа — пожилые люди (n=87, 23,0% мужчин) только с контролируемой АГ; III группа — пожилые люди (n=34, 44,0% мужчин) с контролируемой АГ и СД2; IV группа — пожилые люди (n=17, 11,8% мужчин) с контролируемой АГ и гиперурикемией.

Категориальные переменные описывали абсолютными значениями (абс.) и процентными долями (%). Для проверки непрерывных переменных на соответствие закону нормального распределения использовали критерий Шапиро–Уилка. С учётом результатов последнего непрерывные признаки описывали медианой (Me) с 25-м и 75-м перцентилями (Р25; Р75). Сравнение нескольких независимых групп по непрерывным признакам проводили с помощью критерия Краскела–Уоллиса. Для попарного сравнения групп II–IV с контрольной группой I использовали U-критерий Манна–Уитни с поправкой Бонферрони, критический уровень значимости — p <0,017. Корреляционный анализ выполняли с использованием коэффициента корреляции Спирмена. Коррекцию полученных связей на потенциальные вмешивающиеся факторы (ИМТ, возраст, пол) проводили с использованием множественной линейной регрессии. Уровень значимости результатов статистических тестов, за исключением ситуаций попарных сравнений, определяли как p <0,050. Условия применимости линейного регрессионного анализа проводили посредством визуальной оценки графиков распределения остатков. Статистическую обработку проводили с помощью программы Statistica 10 (StatSoft, США) и Stata 18.0 (Stata Corp, США).

Протокол исследования ЭССЕ-РФ3 для Архангельской области одобрен локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО СГМУ (Архангельск) Минздрава России (протокол № 01/02-21 от 17.02.2021). Исследование «Биомаркеры индивидуальной жизнеспособности у жителей Европейского Севера России» одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО СГМУ (Архангельск) Минздрава России (протокол № 03/04-23 от 26.04.2023). Все участники предоставили добровольные информированные согласия на участие в каждом из исследований.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Концентрации глюкозы и HbA1c были статистически значимо выше в III группе, чем в контрольной (табл. 1). Концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови была значительно выше в IV группе. Уровни САД и ДАД в группах II, III, IV не отличались (табл. 2). Уровень САД в данных группах был статистически значимо выше по сравнению с контрольной группой, но медиана — в пределах нормальных значений.

 

Таблица 1. Показатели мочевой кислоты, глюкозы и гликированного гемоглобина в группах исследования, Мe (25; 75)

Table 1. Uric acid, glucose and glycated hemoglobin levels in groups, Мe (25; 75)

Параметры Parameters	I группа I group (n=42)	II группа II group (n=87)	III группа III group (n=34)	IV группа IV group (n=17)
Мочевая кислота, мг/дл Uric acid (mg/dL)	4,8 (4,0; 5,6)	5,1 (4,3; 5,8)	5,5 (4,2; 6,4)	6,8 (6,4; 7,3)*
Глюкоза, ммоль/л Glucose (μmol/L)	5,7 (5,2; 5,9)	5,7 (5,2; 6,2)	6,3 (5,4; 7,1)*	5,7 (5,4; 6,1)
Гликированный гемоглобин, % Glycated hemoglobin (%)	5,3 (4,9; 5,3)	5,1 (4,9; 5,4)	6,0 (5,4; 6,3)*	5,1 (4,9; 5,2)

* p <0,001 — статистически значимые различия по сравнению с контрольной группой, U-критерий Манна–Уитни.

* p <0.001 — statistically significant differences compared to the control group, the Mann–Whitney U test.

 

Таблица 2. Основные демографические показатели и характеристики здоровья участников исследования, Me (25; 75)

Table 2. Demographic and health characteristics of study participants, Me (25; 75)

Параметры Parameters	I группа I group (n=42)	II группа II group (n=87)	III группа III group (n=34)	IV группа IV group (n=17)
Возраст, лет Age (years)	64,9 (62,0; 67,0)	65,0 (62,0; 70,0)	69 (65,5; 73,0)***	67,0 (65,0; 68,0)*
Систолическое артериальное давление, мм рт. ст. Systolic blood pressure (mm Hg)	117,0 (110,0; 126,0)	129,0 (123,0; 133,0)***	127,5 (115,5; 134,5)**	126,0 (119,0; 134,0)**
Диастолическое артериальное давление, мм рт. ст. Diastolic blood pressure (mm Hg)	76,7 (70,0; 82,0)	82,0 (77,0; 87,0)**	75,5 (70,0; 83,0)	77,0 (72,0; 84,0)
Индекс массы тела, кг/м2 Body mass index (kg/m2)	26,1 (23,2; 28,7)	28,9 (25,1; 31,2)**	29,4 (26,7; 32,1)***	33,9 (29,4; 36,5)***
Продолжительность артериальной гипертензии, лет Duration of arterial hypertension (years)	—	11 (7; 20)	20 (10; 27)	15 (10; 20)
Продолжительность сахарного диабета 2-го типа, лет Type 2 diabetes mellitus duration (years)	—	—	9 (2; 17)	—

*p <0,05, ** p <0,01, *** p <0,001 — статистически значимые различия по сравнению с контрольной группой, U-критерий Манна–Уитни.

*p <0.05, ** p <0.01, *** p <0.001 — statistically significant differences compared to the control group, the Mann–Whitney U test.

 

Сравнительный анализ компонентов Р300 между группой пожилых людей с контролируемой АГ (II группа) и контрольной группой не выявил различий (табл. 3). Латентность P300 в группе с контролируемой АГ и СД2 (III группа) была значительно увеличена в лобных (F4, p=0,004; F3, p=0,004) и центральных областях головного мозга (C4, p=0,004; C3, p=0,012), а амплитуда P300 снижена в центральных отделах головного мозга (С4, р=0,001; С3, р=0,008) по сравнению с контрольной группой. У участников с контролируемой АГ и гиперурикемией (IV группа) амплитуда P300 была статистически значимо ниже в лобных (F4, p=0,019; F3, p=0,005) и центральных областях головного мозга (C4, p=0,005; C3, p=0,005) по сравнению с контрольной группой. Статистически значимых различий в латентности Р300 между IV и контрольной группами выявлено не было. Корреляционный анализ показал, что амплитуда P300 отрицательно коррелировала с содержанием мочевой кислоты в центральных (C4, r=–0,24, p=0,001; C3, r=–0,18, p=0,011) и лобных (F4, r=–0,24, p=0,001; F3, r=–0,23, р=0,001) областях головного мозга. Латентность Р300 не имела какой-либо значимой корреляции с содержанием мочевой кислоты. Уровень HbA1c положительно коррелировал с латентностью P300 в центральных (C4, r=0,22, p=0,002; C3, r=0,20, p=0,005) и лобных (F4, r=0,18, p=0,014; F3, r=0,21, p=0,004) областях и отрицательно коррелировал с амплитудой P300 в центральной (C4, r=–0,25, p=0,001) и лобных (F4, r=–0,22, p=0,003; F3, r=–0,19, p=0,009) областях головного мозга. Концентрация глюкозы отрицательно коррелировала с амплитудой P300 в лобных областях (F4, r=–0,18, p=0,012; F3, r=–0,19, p=0,009) и положительно — с латентностью P300 в лобных областях (F4, r=0,17, p=0,02; F3, r=0,17, p=0,02) и центральной справа (C4, r=0,16, p=0,031). Амплитуда и латентность Р300 не имели значимой корреляции с длительностью СД2. После поправки на потенциальные вмешивающиеся факторы (возраст, ИМТ, пол) не было обнаружено различий в латентности и амплитуде Р300 между II и контрольной группами (табл. 4). В III группе наблюдалось увеличение латентности P300 в правой лобной (F4) и центральных (C4, C3) областях, а также снижение амплитуды P300 в центральных (C4, C3) и левой лобной (F3) областях головного мозга по сравнению с контрольной группой. В IV группе наблюдалось снижение амплитуды P300 в правой центральной (C4) и лобных (F4, F3) областях головного мозга.

 

Таблица 3. Латентность и амплитуда слухового вызванного потенциала Р300, связанного с событием, Ме (25; 75)

Table 3. Latency and amplitude of the event-related potential Р300, Ме (25; 75)

Каналы ЭЭГ EEG channels	I группа I group (n=42)	II группа II group (n=87)	III группа III group (n=34)	IV группа IV group (n=17)
Латентность Р300, мс | P300 latency (ms)
С4	365,1 (346,0; 383,0)	368,0 (348,0; 398,0)	378,0 (356,0; 422,0)*	352,0 (340,0; 384,0)
С3	367,0 (350,0; 384,0)	380,0 (351,0; 401,0)	382,5 (364,5; 418,5)*	368,0 (338,0; 390,0)
F4	360,2 (344,0; 377,0)	364,0 (345,0; 400,0)	382,0 (356,0; 425,0)**	361,0 (354,0; 384,0)
F3	362,9 (345,0; 378,0)	373,0 (350,0; 398,0)	383,0 (365,5; 422,5)**	368,0 (345,0; 388,0)
Амплитуда Р300, мВ | P300 amplitude (µV)
С4	11,3 (7,5; 13,7)	10,3 (6,2; 12,5)	6,7(3,7; 11,5)**	6,6 (5,3; 8,9)*
С3	11,1 (7,4; 13,2)	10,1 (7,3; 13,3)	6,8 (3,2; 12,7)*	7,3 (5,2; 7,8)*
F4	9,4 (5,7; 11,0)	8,3 (5,9; 12,8)	6,9 (3,8; 10,1)	5,6 (2,3; 9,5)*
F3	8,9 (5,0; 10,2)	8,4 (5,3; 11,2)	6,3 (3,7; 9,1)	5,2 (4,0; 6,7)*

* p <0,05, ** p <0,001 — статистически значимые различия по сравнению с контрольной группой, U-критерий Манна–Уитни.

* p <0.05, ** p <0.001 — statistically significant differences compared to the control group, the Mann–Whitney U test.

 

Таблица 4. Отличия средних значений латентного времени Р300 и амплитуды Р300 между группами II–IV и контрольной группой I с коррекцией на пол, возраст, индекс массы тела

Table 4. Differences in mean values of P300 latency and P300 amplitude between groups II–IV with the control group I, adjusted for gender, age, body mass index

Каналы ЭЭГ EEG Leads	I группа I group (n=42)	II группа II group (n=87)	III группа III group (n=34)	IV группа IV group (n=17)
Латентность Р300, мс | P300 latency (ms)
С4	Референс | Reference	11,01 (–7,11; 29,31)	24,50 (3,18; 51,80)	11,67 (–14,94; 38,28)
С3	Референс | Reference	10,28 (–9,51; 30,07)	27,11 (0,71; 53,52)	6,12 (–22,81; 35,04)
F4	Референс | Reference	6,26 (–12,46; 24,99)	26,05 (1,05; 51,04)	14,42 (–12,95; 41,79)
F3	Референс | Reference	4,01 (–15,52; 23,54)	22,96 (–3,11; 49,02)	9,69 (–18,85; 38,24)
Амплитуда Р300, мВ | P300 amplitude (µV)
С4	Референс | Reference	–2,04 (–4,81; 0,72)	–5,11 (–8,79; –1,41)	–5,14 (–9,19; –1,09)
С3	Референс | Reference	–0,51 (–3,18; 2,18)	–3,93 (–7,49; –0,37)	–4,31 (–8,21; 0,39)
F4	Референс | Reference	–0,73 (–3,55; 2,09)	–3,34 (–7,11; 0,43)	–4,69 (–8,82; –0,56)
F3	Референс | Reference	–0,41 (–2,94; 2,12)	–3,54 (–6,92; –0,16)	–4,14 (–7,85; –0,44)

Примечание. Множественный линейный регрессионный анализ: регрессионный коэффициент B (95% ДИ).

Note. Multiple linear regression: regression coefficients B (95% CI).

 

ОБСУЖДЕНИЕ

В этом исследовании оценивали связь гиперурикемии и СД2 с когнитивными функциями с помощью метода вызванных потенциалов, связанных с событием Р300, у пожилых людей с контролируемой АГ. Латентность P300 отражает скорость нейронных функций, лежащих в основе обработки информации и принятия решений [12, 15, 21]. Амплитуда P300 пропорциональна ресурсам внимания [21]. В нашем исследовании не было выявлено статистически значимых различий в латентности и амплитуде Р300 у пожилых людей с контролируемой АГ по сравнению с контрольной группой. Это может быть связано с регулярным приёмом гипотензивных препаратов и достижением нормальных значений артериального давления. В группе с СД2 и контролируемой АГ наблюдалось увеличение латентности P300 по сравнению с контрольной группой. Увеличение латентности Р300 в группе пожилых людей с СД2 и контролируемой АГ свидетельствует о снижении скорости обработки информации, увеличении времени принятия решений по сравнению с контрольной группой. Так как в этой группе артериальное давление находилось в пределах нормальных значений, а пожилые люди регулярно принимали гипотензивные препараты, вполне вероятно, что СД2 играет важную роль в снижении скорости обработки информации головным мозгом. Исследования других авторов подтверждают, что при СД2 особенно сильно страдают скорость когнитивных процессов и исполнительные функции [22]. В литературе имеются данные об увеличении латентности Р300 [16], а также об увеличении латентности Р300 на фоне снижения амплитуды Р300 у людей с СД [15]. Концентрации глюкозы и HbA1c положительно коррелировали с латентностью P300 и отрицательно — с амплитудой P300. Амплитуда и латентность Р300 не коррелировали с длительностью СД2. Это позволяет предположить, что гипергликемия влияет на снижение скорости обработки информации и внимание. Повышение уровня глюкозы в крови связано с окислительным стрессом, воспалением и другими факторами, которые могут влиять на нейронную пластичность, синаптическую передачу и приводить к когнитивным нарушениям [23].

В группе с гиперурикемией и контролируемой АГ была обнаружена более низкая амплитуда Р300, чем в контрольной группе, что указывает на снижение ресурсов внимания. Корреляционный анализ показал, что амплитуда Р300 отрицательно коррелировала с содержанием мочевой кислоты. Точные механизмы того, как мочевая кислота влияет на когнитивные функции, остаются неизвестными. Предполагается, что её влияние может быть связано с концентрацией и периодом воздействия. В литературе показано, что повышенный уровень мочевой кислоты связан с атрофией белого вещества больших полушарий головного мозга и ухудшением когнитивных способностей [24].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

У пожилых людей с гиперурикемией и контролируемой АГ наблюдалась более низкая амплитуда Р300, что указывало на снижение ресурсов внимания. У пожилых людей с контролируемой АГ и СД2 наблюдалось увеличение латентности и снижение амплитуды Р300, что отражает снижение ресурсов внимания, скорости обработки информации и увеличение времени принятия решений. Для снижения распространённости когнитивных нарушений необходимо информировать пациентов о влиянии гиперурикемии и гипергликемии на когнитивные функции, контроле данных параметров, а также о необходимости изменения образа жизни, коррекции рациона питания, повышения приверженности к назначенному лечению.

У исследования есть некоторые ограничения. Одним из них является небольшой размер выборки.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Благодарность. Авторы выражают благодарность А.В. Кудрявцеву.

Вклад авторов. О.В. Кривоногова — концепция и дизайн исследования, получение, анализ и интерпретация данных, написание текста статьи; Е.В. Кривоногова — концепция и дизайн исследования, получение, анализ и интерпретация данных, написание текста статьи; Л.В. Поскотинова — получение данных, одобрение финальной версии статьи. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

Источник финансирования. Данная статья подготовлена при поддержке гранта Российского научного фонда № 23-15-20017 «Биомаркеры внутреннего потенциала у жителей Европейского Севера России».

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Информированное согласие на участие в исследовании. Все обследования проходили после получения у участников информированного согласия с соблюдением норм биомедицинской этики.

ADDITIONAL INFORMATION

Acknowledgments. The authors express their gratitude to A.V. Kudryavtsev.

Authors’ сontributions. The greatest contribution is distributed as follows: O.V. Krivonogova – developed the concept and design of the study, received, analyzed and interpreted the data, wrote the text of the article; E.V. Krivonogova – developed the concept and design of the study, received, analyzed and interpreted the data, wrote the text of the article; L.V. Poskotinova – reading and approval of the final version of the article. All authors confirm that their authorship meets the international ICMJE criteria (all authors have made a significant contribution to the development of the concept, research and preparation of the article, read and approved the final version before publication).

Funding source. This article was prepared with support by grant No. 23-15-20017 of the Russian Science Foundation “Biomarkers of intrinsic capacity in residents of the European North of Russia”.

Conflicts of interest. The authors confirm the absence of obvious and potential conflicts of interest related to the publication of this article.

Patients’ consent. Written consent was obtained from all the study participants before the study screening in according to the study protocol approved by the local ethic committee.

 

¹ Карточка проекта фундаментальных и поисковых научных исследований, поддержанного Российским научным фондом: https://rscf.ru/prjcard_int?23-15-20017&ysclid=m5v67afia844644002

About the authors

Olga V. Krivonogova

Federal Research Center for Comprehensive Study of the Arctic named after Academician N.P. Laverov; Northern State Medical University

Email: ja.olga1@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7267-8836
SPIN-code: 1086-3008

Cand. Sci. (Biology)

Russian Federation, 20 Nikolsky ave, Arkhangelsk, 163020; Arkhangelsk

Elena V. Krivonogova

Federal Research Center for Comprehensive Study of the Arctic named after Academician N.P. Laverov; Northern State Medical University

Author for correspondence.
Email: elena200280@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2323-5246
SPIN-code: 9022-9696

Cand. Sci. (Biology)

Russian Federation, 20 Nikolsky ave, Arkhangelsk, 163020; Arkhangelsk

Lilia V. Poskotinova

Federal Research Center for Comprehensive Study of the Arctic named after Academician N.P. Laverov; Northern State Medical University

Email: liliya200572@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7537-0837
SPIN-code: 3148-6180

Dr. Sci. (Biology), MD, Cand. Sci. (Medicine), Associate Professor

Russian Federation, 20 Nikolsky ave, Arkhangelsk, 163020; Arkhangelsk

References

Supplementary files