Роль гема в экологически обусловленном онкогенезе (обзор литературы)

Обложка
  • Авторы: Пинаев С.К.1,2
  • Учреждения:
    1. Дальневосточный государственный медицинский университет
    2. Хабаровский федеральный исследовательский центр
  • Выпуск: Том 30, № 1 (2023)
  • Страницы: 5-15
  • Раздел: ОБЗОРЫ
  • Статья получена: 08.12.2022
  • Статья одобрена: 19.01.2023
  • Статья опубликована: 04.03.2023
  • URL: https://hum-ecol.ru/1728-0869/article/view/115234
  • DOI: https://doi.org/10.17816/humeco115234
  • ID: 115234


Цитировать

Полный текст

Аннотация

Связь гемобластозов, опухолей центральной нервной системы и ряда других новообразований человека с различными факторами внешней среды химической и физической природы общеизвестна. Однако механизм такой связи остаётся неясным. На основании анализа литературы автором сформулирована концепция экологически обусловленного онкогенеза, ключевую роль в которой играет гем. Согласно предложенной модели, первый этап онкогенеза заключается в индукции экологически обусловленного окислительного стресса, который на следующем этапе многократно усиливается железом гема. Параллельно с этим, благодаря ферромагнитным свойствам железа гема, происходят приём, индукция и усиление внешних электромагнитных полей с формированием петли обратной связи и дополнительной стимуляцией оксидативных процессов. Вследствие этого под воздействием активных кислородных метаболитов развивается эпигеномная дисрегуляция семафоринов в тканях-мишенях, имеющих наибольший контакт с гемом. Это в свою очередь приводит к запуску процесса опухолевой трансформации в активно пролиферирующих клетках конуса роста аксона, костного мозга, в предшественниках клеток почек, в стволовых мезенхимальных клетках и в эндотелии. В результате возникают доброкачественные опухоли эндотелия (гемангиомы), лейкозы, лимфомы, опухоли периферической и центральной нервной системы, доброкачественные и злокачественные опухоли мягких тканей. Предложенная модель хорошо объясняет особенности детской онкологической заболеваемости с преобладанием среди доброкачественных опухолей гемангиом, а среди злокачественных новообразований — гемобластозов и опухолей нервной системы. Помимо этого, способность гема к взаимодействию с электромагнитными полями позволяет приблизиться к пониманию связи новообразований с активностью Солнца.

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

Жизнь постоянно дарит нам примеры действия законов диалектики, в частности закона единства и борьбы противоположностей. Одним из ярких проявлений такого неразрывного сплетения является гем, который, с одной стороны, обеспечивает саму возможность жизни, а с другой — несёт в себе угрозу её существованию. Данный обзор посвящён роли гема в экологически обусловленном онкогенезе.

Значение факторов внешней среды в возникновении новообразований общепризнано [1]. Чувствительным индикатором экологически обусловленных канцерогенных воздействий на популяцию является частота опухолей у детей, особенно младшего возраста, в силу преимущественно пренатального генеза и относительно коротких сроков развития неоплазий [2]. Воздействием факторов внешней среды, включая табачный дым и профессиональные вредности у родителей, обусловлены до 15% злокачественных новообразований у детей, в том числе до 21% случаев лейкоза, 16% лимфом и 2% опухолей центральной нервной системы [3].

Большое значение среди канцерогенных экологических факторов придаётся дыму и электромагнитным полям естественного и антропотехногенного происхождения [4]. Существует связь различных видов дыма с развитием в детском возрасте гемангиом, лейкоза, лимфом, ретинобластомы, гепатобластомы и опухолей центральной нервной системы [2, 5]. Имеются данные о влиянии активности Солнца на риск возникновения гемангиом, нефробластом, сарком мягких тканей у детей, а также гемобластозов у лиц всех возрастов [2, 5, 6]. Отражением воздействия факторов внешней среды на популяцию России является, в частности, постоянный прирост заболеваемости новообразованиями центральной нервной системы, а также лимфатической и кроветворной ткани, который, по данным Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А. Герцена, составил в 2011–2021 гг. 12,99 и 16,54% соответственно [7].

В настоящее время установлена важная роль экологически обусловленного окислительного стресса (EROS — от англ. environmentally related oxidative stress) в реализации канцерогенного потенциала факторов внешней среды [2, 8]. Способностью индуцировать EROS обладают самые различные факторы, в том числе бисфенол А, микрочастицы углерода PM2,5 и PM10, дым различной природы [5] и электромагнитные поля [5, 9]. Однако механизм индуцируемого EROS процесса онкогенеза остаётся неясным. Анализ литературных данных позволяет предложить гипотезу опухолевой трансформации под воздействием экологических факторов, в которой ключевую роль играет гем.

РОЛЬ ГЕМА В ОРГАНИЗМЕ

Гем является простетической группой белков семейства глобинов. Помимо глобинов, гем входит в состав таких ферропротеинов, как цитохром С, цитохром р450, каталаза, пероксидаза, оксидоредуктаза, сукцинатдегидрогеназа, и множества других [10, 11]. В основе гема находится тетрапиррольная ароматическая структура протопорфирина IX, в состав которого входит двухвалентный ион железа Fe2+ [12]. Исключительная роль гема в организме обусловлена биологическими функциями белков, содержащих этот важнейший металл.

Практически всё метаболически активное железо находится в связанном с белками состоянии, при этом 90% железа содержится в геме клеток крови, макрофагов и печени [13]. После эритроцитов наибольшее количество железа содержат клетки головного мозга [14]. Из общего количества железа в организме (3–5 г) более половины (2100 мг) входит в состав клеток крови и костного мозга, 600 мг содержится в макрофагах, 1000 мг находится в печени, и лишь около 400 мг железа входят в состав других клеток организма [13].

Гем, помимо транспорта и хранения кислорода (О2), обеспечивает перенос электронов для ферментативных окислительно-восстановительных реакций, участвующих в детоксикации ксенобиотиков и продуктов эндогенного распада, метаболизме окиси азота (NO), нейтрализации активных кислородных метаболитов (АКМ) и контроле экспрессии генов [11, 13, 15]. Железо имеет решающее значение для клеточной пролиферации, а его истощение приводит к подавлению синтеза ДНК [16].

Гем пищи служит основным источником биодоступного железа в рационе человека [10]. Главным центром по аккумуляции и утилизации железа являются митохондрии. Внеклеточное железо поглощается клетками и транспортируется в митохондрии. В митохондриях оно используется для синтеза кофакторов, необходимых для функционирования ферментов, которые участвуют в окислительно-восстановительных реакциях, синтезе и репарации ДНК, а также во многих других клеточных процессах. Синтез гема полностью зависит от митохондрий [11].

ГЛОБИНЫ

В группу глобинов у человека помимо широко известных гемоглобина и миоглобина входят также цитоглобин, нейроглобин и андроглобин [10, 11, 15].

Цитоглобин является эволюционно древним гемоглобином, широко экспрессируемым в соединительной, мышечной, центральной и периферической нервной ткани. Помимо этого, цитоглобин обнаружен в клетках глаза, сердца, аорты, эндотелия, в сосудистой стенке, лёгких, желудочно-кишечном тракте, печени и почках [15]. Нейроглобин широко представлен в тканях центральной и периферической нервной системы, глаза, сердца и аорты, желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы и мужских половых органов [15]. Андроглобин усиленно экспрессируется в семенниках, положительно коррелируя с фертильностью [15].

До 8% общего количества железа в организме человека содержится в миоглобине [13]. Помимо скелетной мускулатуры, миоглобин присутствует также в сердце, аорте, эндотелии, в сосудистой стенке и в центральной нервной системе. Функциями миоглобина являются транспорт и облегчение диффузии кислорода из сарколеммы в митохондрии скелетной и сердечной мышцы, а также кратковременное хранение кислорода в сердце во время систолы в момент прерывания кровотока [15].

ГЕМОГЛОБИН

Наиболее распространённым среди гем-содержащих белков является гемоглобин. На него приходится 62% железа в организме [13]. Помимо клеток красной крови, гемоглобин содержится также в эндотелии, клетках центральной нервной системы и глаза, сосудистой стенки, лёгких, желудочно-кишечного тракта, печени, почек и женских половых органов [15].

В организме гемоглобин выполняет транспортно-дыхательную и буферную функции [17]. Перенос связанного с гемом кислорода из лёгких во все ткани организма осуществляется посредством связанных с оксигенацией сдвигов конформационного равновесия гемоглобина между напряжённым (дезоксигемоглобин) и расслабленным состоянием (оксигемоглобин). Нa равновесие между этими формами гемоглобина влияют углекислый газ (CO2) и ионы водорода [17]. В дезоксигемоглобине железо находится в закисной форме — Fe(II), в которой глобин предохраняет железо гема от окисления. Оксигемоглобин — это результат соединения гемоглобина с молекулярным кислородом, при котором перенос электрона на кислород происходит не от железа, а от имидазольного кольца проксимального гистидина [18].

Помимо обратимого связывания О2, гемоглобин вовлечён в специфический транспорт CO2, монооксида углерода (угарного газа), NO и ионов водорода. Токсичный NO может быть преобразован оксигемоглобином в нитрат, а дезоксигемоглобин способен обратить это превращение в условиях гипоксии, вызывая расширение кровеносных сосудов [15].

РОЛЬ ГЕМА В РАЗВИТИИ ЭКОЛОГИЧЕСКИ ОБУСЛОВЛЕННОГО ОКИСЛИТЕЛЬНОГО СТРЕССА

Гем — источник окислительного стресса

При определённых условиях гем может являться индуктором и усилителем EROS. Токсичность гема определяется его пероксидазной активностью и способностью генерировать АКМ, а также интеркалировать в мембраны и неспецифически связывать многие белки. Многие предшественники синтеза гема и продукты его распада также токсичны [10].

Через реакцию Фентона железо катализирует образование гидроксильных радикалов [19]. При избытке железа в тканях его взаимодействие как переходного металла, меняющего валентность в окислительно-восстановительных реакциях с O2 приводит к нарушению редокс-гомеостаза и катализирует распространение АКМ с развитием окислительного стресса [16, 20].

В эксперименте [14] показано, что введение животным двухвалентного железа приводит к увеличению концентрации супероксидных ионов и различных перекисных окислительных эквивалентов. Вследствие этого избыточное количество железа в организме несёт опасность цитотоксических эффектов в связи с запуском цепных свободнорадикальных реакций, приводящих к перекисному окислению липидов биологических мембран, токсическому повреждению белков и нуклеиновых кислот [13] с последующей гибелью клеток [16]. В целом образование АКМ тесно связано с железом во всём организме [20].

Окисление гемоглобина

В крови взрослого человека ежедневно окисляется около 3% циркулирующего гемоглобина [12]. Взаимодействие молекулярного кислорода со свободным гемом приводит к необратимому окислению атома железа гема, при котором Fe(II) переходит в Fe(III) с образованием метгемоглобина [18, 21]. Метгемоглобин является непатологическим метаболитом гемоглобина, не способным к дальнейшему связыванию кислорода [12, 18].

В крови постоянно содержится небольшая доля метгемоглобина на уровне 1–2% от общего количества гемоглобина. В небольшой концентрации метгемоглобин играет положительную роль, блокируя ряд анионов (CN–, OCN–, SCN–), имеющих высокое сродство к Fe(III) и способных, связываясь с железом цитохромов, блокировать дыхательную цепь митохондрий [12].

Интенсивность образования метгемоглобина существенно возрастает в условиях гипоксии и окислительного стресса [12]. Неблагоприятным следствием образования метгемоглобина является то, что он не может адекватно насыщать кислородом ткани (способствуя развитию гипоксии [22]), а также неизбежное возникновение при этом процессе супероксидного радикала [18, 21].

Одним из путей дальнейшего метаболизма супероксидного радикала является реакция дисмутации с образованием пероксида водорода. В то время как заряжённый супероксидный радикал может попадать в клетки только через трансмембранные анионные каналы, пероксид водорода способен проникать через клеточные мембраны так же легко, как вода [12].

При окислении гемоглобина происходит коллапс его структуры и высвобождение гема, продукты распада которого являются очень токсичными и приводят к образованию АКМ [10]. Остаточные количества невосстановленного метгемоглобина обладают низким сродством к гему простетической группы, в результате чего образуется свободный гемин. Гемин взаимодействует с гидропероксидами липидов, приводя к генерации липофильных радикалов [12].

В эритроците содержится 340 млн молекул гемоглобина, который составляет 35% от общей массы эритроцитов [17]. Присутствие в мембранах эритроцитов полиненасыщенных жирных кислот в сочетании с содержащей железо богатой кислородом средой делает эритроциты весьма подверженными окислительному стрессу, приводя к активации перекисного окисления липидов и окислительному повреждению белков [21].

Вследствие того, что фетальный гемоглобин, по сравнению со взрослыми формами, в значительно большей степени склонен к окислению в метгемоглобин [22], этот процесс особенно выражен в организме плода и детей раннего возраста. Другой критический период связан с процессами инволюции. Как установлено в эксперименте, в процессе старения происходит возрастное истощение антиоксидантной системы эритроцитов и их микроокружения, что приводит к усилению гемолиза эритроцитов и нарастанию свободнорадикальных процессов в позднем онтогенезе [23].

Таким образом, железо гема является потенциальным источником и усилителем окислительного стресса, ведущего к неопластической трансформации.

Гем — приёмник электромагнитных волн

Причиной EROS могут являться не только факторы химической природы, но и электромагнитные поля как антропотехногенного происхождения [9], так и связанные с активностью Солнца [24]. Особая чувствительность организма отмечена в области низких частот и амплитуд [9, 25]. Переменное магнитное поле оказывает более эффективное воздействие на организм по сравнению с постоянным магнитным полем [25].

В связи с этим следует отметить, что помимо неспецифической способности гема к индукции и усилению оксидативного стресса, ему присущи также специфические потенции, обусловленные ферромагнитными свойствами входящего в его состав железа [26]. Влияние на организм электромагнитные поля оказывают преимущественно через гем глобинов [10, 11, 26] и ферропротеинов митохондрий [11, 24].

В связи с ферромагнитными свойствами гема в условиях внешнего магнитного поля меняется ориентация отдельных эритроцитов в направлении внешнего поля [26]. В целом способность крови реагировать на внешние магнитные поля определяется взаимодействием между гемоглобином внутри эритроцита и эритроцитарной мембраной, а также электропроводностью плазмы крови. Эритроцит проявляет диамагнитные и парамагнитные свойства в зависимости от насыщенности кислородом, ориентируясь параллельно линиям внешнего магнитного поля [27].

Всеобъемлющим источником электромагнитных полей является Солнце. Все физические процессы, происходящие в Солнечной системе и во всех оболочках Земли, от литосферы до атмосферы, ионосферы, магнитосферы и биосферы, модулируются процессами, происходящими на Солнце. Присутствие как импульсных, так и периодических солнечных составляющих наблюдается во всех геофизических и биологических системах [28].

Вследствие наличия у Земли собственного магнитного поля существует защитный геомагнитный барьер [26]. Возмущения солнечного ветра вызывают ответные колебания геомагнитного поля Земли, в наибольшей степени в области полярного овала, куда преимущественно высыпаются протоны солнечного ветра [28].

На уровне организма низкочастотные вариации плотности солнечного ветра могут стимулировать развитие вариаций геомагнитного поля широкого частотного диапазона, резонирующих с собственными частотами органов и систем [29]. Эти воздействия могут являться биоэффективными для головного мозга и эндокринной системы человека и провоцировать запуск активизации цепи «гипоталамус–гипофиз–кора надпочечников», что приводит организм к стрессовому состоянию [29].

Тяжесть реакции на магнитные бури зависит от сбалансированности работы органов человека [30]. В максимуме солнечной активности на первое место выходят эффекты адаптации человеческого организма к нестационарным возмущениям геомагнитного поля [30]. Во время магнитной бури содержание стрессорных гормонов (норадреналина, кортизола) существенно возрастает, резко изменяется вязкость крови, происходит замедление капиллярного кровотока и образуются агрегаты эритроцитов. Сбои ритмов природных электромагнитных полей вызывают адаптационный стресс, который в свою очередь приводит к оксидативному стрессу [29].

Гем — генератор электромагнитных полей

Движение свободных ионов внутри организма, вызванное внешними электромагнитными полями естественного и антропотехногенного происхождения, индуцирует слабое магнитное поле, сопоставимое по своему значению с собственными магнитными полями человеческого организма [27]. Электрические и магнитные поля образуются в биологических субстратах на разных уровнях рецепции: субмолекулярном, молекулярном, структурном и органном [24].

Помимо этого, в организме происходит генерация собственных электромагнитных волн, связанная с кровотоком. Движение эритроцитов путём вращения в радиальной плоскости сосудов впервые обнаружено А.Л. Чижевским [31]. В настоящее время установлено, что эритроциты катятся вдоль сосудистой стенки, вращаясь со скоростью 10 оборотов в секунду, при этом электрические заряды на их мембранах генерируют магнитное поле в окружающем пространстве [32]. Помимо этого, поскольку кровеносная система с точки зрения физики является приёмным контуром [24], воздействие на неё внешних магнитных полей в соответствии с законом электромагнитной индукции Фарадея приводит к генерации вторичных электрических токов.

Гем — усилитель электромагнитных полей

Усиление электромагнитных волн происходит на клеточном и тканевом уровнях. Воздействие магнитного поля изменяет проводимость клеточных мембран и увеличивает электрическое сопротивление и ёмкость эритроцитов. Магнитные моменты молекул гемоглобина в эритроците упорядочиваются и подстраиваются друг под друга, образуя магнитный момент эритроцита. Магнитное поле намагничивает эритроцит и приводит к увеличению его внутренней энергии [25]. Ориентация эритроцитов в направлении внешнего магнитного поля приводит к объединению их в кластеры с формированием магнитных доменов, при этом возникающее собственное магнитное поле доменов во много раз превышает породившее его внешнее поле [26]. В случае совпадения частотных характеристик магнитного поля с собственными колебаниями молекул клеток происходит значительное увеличение биологического воздействия [24].

ТКАНИ-МИШЕНИ ЭКОЛОГИЧЕСКИ ОБУСЛОВЛЕННОГО ОКИСЛИТЕЛЬНОГО СТРЕССА

Персистирующий окислительный стресс, катализируемый железом, играет существенную роль в индукции опухолей, приводя к повреждению ДНК, мутациям и трансформации клеток [16]. Помимо этого, дисбаланс внутриклеточной среды, вызванный оксидативным стрессом, может запустить эпигенетические механизмы регуляции экспрессии генов без изменения последовательности ДНК.

Основной эпигенетической модификацией ДНК является метилирование цитозина в составе динуклеотида цитозин-фосфат-гуанин (cytosinephosphate-guanine, CpG). Фрагменты ДНК, богатые такими динуклеотидами (CpG-островки), в норме деметилированы, тогда как геном в целом гиперметилирован, что имеет существенное значение в поддержании стабильности хромосом. Для злокачественного перерождения, напротив, характерно гипометилирование генома в целом, что приводит к его нестабильности и активизации протоонкогенов с одновременным гиперметилированием генов-супрессоров опухолей и нарушением их функции [33, 34].

Эпигенетическая дисрегуляция также может быть обусловлена изменениями экспрессии некодирующих РНК. Эпигеномные модификации гистонов наиболее часто заключаются в метилировании и ацетилировании, однако они могут подвергаться также фосфорилированию, убиквитинилированию, рибозилированию и другим изменениям [33, 34].

Одним из критически важных последствий воздействия EROS является эпигеномная дисрегуляция семафоринов. К семафоринам относится обширное семейство секретируемых мембранных и плазматических белков с широким спектром биологических функций. Эпигеномная дисрегуляция семафоринов имеет место при самых различных новообразованиях, таких как рак желудка [35], толстой кишки [36], лёгкого [37], почки [38] и печени [39].

Все семафорины принадлежат к домену SEMA. Их рецепторы подразделяют на две больших группы — плексины и нейропилины. Как семафорины, так и их рецепторы принимают участие в органогенезе, эмбриогенезе, в сигнальных процессах аксонального наведения, ангиогенезе и в иммунных реакциях [40]. Семафорины также активно экспрессируются в мезенхимальных стволовых клетках [41], играют важную роль в управлении развитием сосудистых и нейронных сетей сетчатки и почки [40, 42].

Установлено также, что семафорины участвуют в регуляции опухолевого роста [40, 42]. Часть из них обладает преимущественно противоопухолевым действием, как, например SEMA3A, ингибирующий ангиогенез [42], а также SEMA3F и SEMA3G [43, 44].

Другие, такие как SEMA4A, SEMA4D, SEMA5A и SEMA7A, являются промоторами ангиогенеза и опухолевой прогрессии [42, 44]. Показана важная роль SEMA4D в развитии детской лейкемии [45] и неходжкинской лимфомы [40], SEMA3D — в генезе глиом [40]. Нейропилины также могут действовать как корецепторы для факторов роста и усиливать их сигнальную активность, в то время как семафорины 3-го класса препятствуют этому [43].

Ряд семафоринов (SEMA3B, SEMA3C, SEMA3D, SEMA3E и SEMA6A) проявляют двойственный потенциал, в одних случаях способствуя прогрессированию опухоли, а в других выступая в качестве ингибиторов опухолевого роста [40, 42, 43]. Причины такой двойственности до конца не ясны. Возможно, она зависит от стадии развития опухоли и тканеспецифического контекста, являясь результатом посттрансляционной обработки и формирования сложных ассоциаций между рецепторами семафоринов, а также рецепторами адгезии, факторов роста и тирозинкиназ [42, 43, 46].

В силу вышеизложенного понятно, что весьма подвержены онкогенному воздействию EROS органы и ткани, имеющие наибольший контакт с гемом либо являющиеся местом его высокой концентрации. К таковым, в частности, можно отнести эндотелий сосудов, костный мозг, печень, почки, глаз, все виды нервной ткани. В перечисленных органах и тканях отмечена также высокая активность семафоринов. В связи с этим указанные органы и ткани можно рассматривать в качестве наиболее уязвимых мишеней EROS.

СВЯЗЬ ГЕМА С НОВООБРАЗОВАНИЯМИ

Обнаружены связи между железом гема и раком, касающиеся репарации ДНК, целостности генома и передачи онкогенных сигналов [47]. Вызванное окислительным стрессом, индуцированным железом гема, повреждение ДНК может в последующем содействовать росту и метастазированию опухоли [16, 19].

Пролиферация опухолевых клеток требует повышенного поступления железа, поскольку ДНК-полимеразы и хеликазы содержат железосерные группы. Это преобразует репликацию ДНК в один из многочисленных синтетических и метаболических путей, в которых железо является важным кофактором. Доступность железа для опухолевых клеток влияет как на выживаемость клеток, так и на скорость их роста, и течение опухолевой болезни в целом [19]. Неоангиогенез также зависит от железа из-за его влияния на активацию индуцируемого гипоксией фактора транскрипции (HIF) и продукцию фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), а также на функцию эндотелиальных клеток [19].

Гем красного мяса является основным источником железа в рационе людей [10]. В настоящее время установлено, что избыток железа способствует развитию лейкемии [48]. Снижение уровня этого металла в организме путем его хелатирования, кровопускания либо диеты с низким содержанием железа, напротив, уменьшает вероятность возникновения злокачественного новообразования [14]. Систематический обзор и метаанализ [49] в глобальном масштабе показал, что потребление красного мяса связано с повышенным риском развития рака. Это подтверждает важную роль гема в канцерогенезе [47, 49].

СХЕМА ЭКОЛОГИЧЕСКИ ОБУСЛОВЛЕННОГО ОНКОГЕНЕЗА

На основе приведённого выше анализа литературы можно представить концептуальную схему пяти этапов экологически обусловленного онкогенеза следующим образом (рис. 1).

 

Рис. 1. Схема экологически обусловленного онкогенеза: PM2,5 и PM10 — частицы углерода размером 2,5 и 10 мкм соответственно, ПАУ — полициклические ароматические углеводороды, АКМ — активные кислородные метаболиты, ЭМП — электромагнитные поля, МТ — мягкие ткани.

 

На первом этапе происходит индукция EROS факторами внешней среды, такими как бензол выхлопных газов автомобилей, микрочастицы углерода, диоксины, полициклические ароматические углеводороды, электромагнитные поля и многие другие [4].

Суть второго этапа заключается в многократном усилении железом гема окислительного стресса, приводящего в результате циклической цепной реакции «АКМ→гем→АКМ» к лавинообразному нарастанию количества образующихся агрессивных радикалов.

Параллельно со вторым этапом разворачивается третий, в процессе которого благодаря ферромагнитным свойствам входящего в состав гема железа происходят приём, индукция и усиление электромагнитных полей с формированием петли обратной связи и дополнительной стимуляцией окислительного стресса.

На четвёртом этапе под воздействием EROS происходит эпигенетическая дисрегуляция семафоринов в активно пролиферирующих тканях, имеющих наибольший контакт с гемом: в клетках конуса роста аксона, костного мозга, стволовых мезенхимальных клетках, в предшественниках клеток почек и в эндотелии.

Вследствие этого на пятом этапе запускается опухолевая трансформация, приводящая к возникновению новообразований в тканях-мишенях. В результате возникают доброкачественные опухоли эндотелия (гемангиомы), лейкозы, лимфомы, опухоли периферической и центральной нервной системы, доброкачественные и злокачественные опухоли скелета и мягких тканей. А после возникновения новообразований EROS способствует их прогрессированию и метастазированию [16, 19].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Роль гема в экологически обусловленном онкогенезе определяется как его неспецифической потенцией к увеличению интенсивности свободнорадикальных процессов, так и обусловленной ферромагнитными свойствами входящего в его состав железа специфической способностью к приёму, генерации и усилению электромагнитных полей.

Предложенная концепция объясняет особенности спектра новообразований детского возраста, заключающиеся в преобладании среди доброкачественных опухолей гемангиом, а среди злокачественных новообразований — гемобластозов и опухолей нервной ткани. Наличие критических периодов в виде повышенной склонности гемоглобина к окислению у детей и пожилых людей подтверждается повышенной частотой возникновения экологически обусловленных неоплазий в этих возрастных группах. А способность гема к взаимодействию с электромагнитными полями позволяет приблизиться к пониманию связей новообразований с активностью Солнца.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ / ADDITIONAL INFORMATION

Вклад авторов. Автор подтверждает соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, одобрение финальной версии перед публикацией).

Authors’ contribution. Author confirms that his authorship complies with the international ICMJE criteria (significant contribution to the development of the concept, research and preparation of the article, read and approved the final version before publication).

Финансирование. Исследование и подготовка публикации проведены на личные средства автора.

Funding sources. Study and publication prepared without external funding.

Конфликт интересов. Конфликта интересов нет.

Competing interests. There is no conflict of interest.

×

Об авторах

Сергей Константинович Пинаев

Дальневосточный государственный медицинский университет; Хабаровский федеральный исследовательский центр

Автор, ответственный за переписку.
Email: pinaev@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0774-2376
SPIN-код: 3986-4244
Scopus Author ID: 56291097200
ResearcherId: J-5942-2018

к.м.н., доцент

Россия, Хабаровск; Хабаровск

Список литературы

  1. Агаджанян Н.А., Чижов А.Я., Ким Т.А. Болезни цивилизации // Экология человека. 2003. № 4. С. 8–11.
  2. Пинаев С.К., Чижов А.Я., Пинаева О.Г. Критические периоды адаптации к дыму и солнечной активности на этапах онтогенеза (обзор литературы) // Экология человека. 2021. Т. 28, № 11. С. 4–11. doi: 10.33396/1728-0869-2021-11-4-11
  3. Nelson L., Valle J., King G., et al. Estimating the proportion of childhood cancer cases and costs attributable to the environment in California // Am J Public Health. 2017. Vol. 107, N 5. P. 756–762. doi: 10.2105/AJPH.2017.303690
  4. World Health Organization. IARC Monographs on the Identification of Carcinogenic Hazards to Humans. List of Classifications. Agents classified by the IARC Monographs, Volumes 1–131. Дата обращения: 06.12.2022. Доступ по ссылке: https://monographs.iarc.fr/list-of-classifications
  5. Пинаев С.К., Чижов А.Я., Пинаева О.Г. Связь дыма и солнечной активности с новообразованиями человека // Казанский медицинский журнал. 2022. Т. 103, № 4. С. 650–657. doi: 10.17816/KMJ2022-650
  6. Пинаев С.К., Чижов А.Я., Пинаева О.Г. Связь активности Солнца и дыма с трендами гемобластозов в России // Радиация и риск (Бюллетень Национального радиационно-эпидемиологического регистра). 2022. Т. 31, № 3. С. 100–110. doi: 10.21870/0131-3878-2022-31-3-100-110
  7. ONCOLOGY.RU [интернет]. Злокачественные новообразования в России. Дата обращения: 17.01.2023. Доступ по ссылке: http://www.oncology.ru/service/statistics/malignant_tumors/
  8. Чижов А.Я., Пинаев С.К., Савин С.З. Экологически обусловленный оксидативный стресс как фактор онкогенеза // Технологии живых систем. 2012. Т. 9, № 1. С. 47–53.
  9. Аббасова М.Т., Гаджиев А.М. Влияние низкоинтенсивного электромагнитного излучения дециметрового диапазона на показатели железа в сыворотке у крыс. В кн.: VIII Международный конгресс «Слабые и сверхслабые поля и излучения в биологии и медицине»: научные труды конгресса; Санкт-Петербург, 10–14 сентября 2018 года; Санкт-Петербург : ООО «ПЦ «Синтез», 2018. С. 100.
  10. Korolnek T., Hamza I. Like iron in the blood of the people: the requirement for heme trafficking in iron metabolism // Front Pharmacol. 2014. № 5. С. 126. doi: 10.3389/fphar.2014.00126
  11. Paul B.T., Manz D.H., Torti F.M., Torti S.V. Mitochondria and Iron: current questions // Expert Rev Hematol. 2017. Vol. 10, N 1. P. 65–79. doi: 10.1080/17474086.2016.1268047
  12. Созарукова М.М. Эритроциты как источники и мишени свободных радикалов. В кн.: Источники и мишени свободных радикалов в крови человека / под ред. Ю.А. Владимирова. Москва : ООО «МАКС Пресс», 2017. С. 140–178.
  13. Лукина Е.А., Деженкова А.В. Метаболизм железа в норме и при патологии // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2015. Т. 8, № 4, С. 355–361. doi: 10.21320/2500-2139-2015-8-4-355-361
  14. Иванов С.Д. Железо и рак: роль ионов железа в процессе канцерогенеза и при лучевой терапии опухоленосителей // Успехи современной биологии. 2013. Т. 133, № 5. С. 481–494.
  15. Keppner A., Maric D., Correia M., et al. Lessons from the post-genomic era: globin diversity beyond oxygen binding and transport // Redox Biol. 2020. Vol. 37. P. 101687. doi: 10.1016/j.redox.2020.101687
  16. Thévenod F. Iron and its role in cancer defense: a double-edged sword // Met Ions Life Sci. 2018. Vol. 18. doi: 10.1515/9783110470734-021
  17. Кривенцев Ю.А., Бисалиева Р.А., Носков А.И. Гемоглобины человека // Вестник Астраханского государственного технического университета. 2007. № 6. С. 34–41.
  18. Сергунова В.А., Манченко Е.А., Гудкова О.Е. Гемоглобин: модификации, кристаллизация, полимеризация // Общая реаниматология. 2016. Т. 12, № 6. С. 49–63. doi: 10.15360/1813-9779-2016-6-49-63
  19. Pfeifhofer-Obermair C., Tymoszuk P., Petzer V., Weiss G., Nairz M. Iron in the tumor microenvironment-connecting the dots // Front Oncol. 2018. Vol. 8. P. 549. doi: 10.3389/fonc.2018.00549
  20. Galaris D., Barbouti A., Pantopoulos K. Iron homeostasis and oxidative stress: an intimate relationship // Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 2019. Vol. 1866, N 12. P. 118535. doi: 10.1016/j.bbamcr.2019.118535
  21. Муравлёва Л.Е., Молотов-Лучанский В.Б., Клюев Д.А., и др. Белки эритроцитов. Миниобзор // Успехи современного естествознания. 2013. № 4. С. 28–31.
  22. Fossen Johnson S. Methemoglobinemia: infants at risk // Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care. 2019. Vol. 49, N 3. P. 57–67. doi: 10.1016/j.cppeds.2019.03.002
  23. Нестеров Ю.В., Теплый Д.Д. Морфофизиологические показатели эритроцитов при оксидативном стрессе на разных этапах онтогенеза // Живые и биокосные системы. 2015. № 11. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=24883113
  24. Агаджанян Н.А., Макарова И.И. Магнитное поле Земли и организм человека // Экология человека. 2005. № 9. С. 3–9.
  25. Бондарь Г.В., Шевченко В.В., Поляков П.И., Рюмшина Т.А. Влияние магнитного поля на показатели крови. В кн.: IX Международная крымская конференция «КОСМОС И БИОСФЕРА», Коктебель, 2011. Режим доступа: http://www.biophys.ru/archive/crimea2011/abstr-p168.pdf
  26. Александров Б.Л., Александров А.Ж. Механизм воздействия на человека магнитного поля земли и Солнца // Политематический сетевой электронный научный журнал Кубанского государственного аграрного университета. 2017. № 127. С. 138–149. doi: 10.21515/1990-4665-127-006
  27. Гришин А.Н., Корнелик С.Е., Рязанцева Н.В., Сычев О.Ф. Биофизика кровотока в сильных магнитных полях: новации и новейшие исследования. В кн.: Инноватика — 2009: сборник материалов V Всероссийской научно-практической конференции студентов, аспирантов и молодых ученых; 14–15 мая 2009 г.; Томск, Россия. Томск, 2009. С. 20–25.
  28. Обридко В.Н., Рагульская М.В., Хабарова О.В., и др. Космические факторы эволюции биосферы: новые направления исследований // Психосоматические и интегративные исследования. 2015. Т. 1, № 1. С. 101.
  29. Khabarova O.V., Dimitrova S. On the nature of people’s reaction to space weather and meteorological weather changes // Sun and Geosphere. 2009. Vol. 4, N 2. P. 60–71.
  30. Рагульская М.В., Хабарова О.В., Обридко В.Н., Дмитриева И.В. Влияние солнечных возмущений на функционирование и синхронизацию человеческого организма // Журнал радиоэлектроники. 2000. № 10. С. 5. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=15111655
  31. Чижевский А.Л. Структурный анализ движущейся крови. Издательство Академии наук СССР, 1959. 474 с.
  32. Копыльцов А.В. Двухмерная модель распределения магнитного поля между эритроцитами в узком капилляре // Инженерный вестник Дона. 2017. № 4. С. 88. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=32731169.
  33. García-Guede Á., Vera O., Ibáñez-de-Caceres I. When oxidative stress meets epigenetics: implications in cancer development // Antioxidants (Basel). 2020. Vol. 9, N 6. P. 468. doi: 10.3390/antiox9060468
  34. Волков Н.М. Эпигенетика: возможности таргетной терапии // Практическая онкология. 2022. Т. 23, № 3. С. 170–174. doi: 10.31917/2303170
  35. Chen H., Xie G.H., Wang W.W., et al. Epigenetically downregulated Semaphorin 3E contributes to gastric cancer // Oncotarget. 2015. Vol. 6, N 24. P. 20449–20465. doi: 10.18632/oncotarget.3936
  36. Xue W., Wang F., Han P., et al. The oncogenic role of LncRNA FAM83C-AS1 in colorectal cancer development by epigenetically inhibits SEMA3F via stabilizing EZH2 // Aging (Albany NY). 2020. Vol. 12, N 20. P. 20396–20412. doi: 10.18632/aging.103835
  37. Tomizawa Y., Sekido Y., Kondo M., et al. Inhibition of lung cancer cell growth and induction of apoptosis after reexpression of 3p21.3 candidate tumor suppressor gene SEMA3B // Proc Natl Acad Sci U S A. 2001. Vol. 98, N 24. P. 13954–13959. doi: 10.1073/pnas.231490898
  38. Kundu A., Nam H., Shelar S., et al. PRDM16 suppresses HIF-targeted gene expression in kidney cancer // J Exp Med. 2020. Vol. 217, N 6. P. e20191005. doi: 10.1084/jem.20191005
  39. Tischoff I., Markwarth A., Witzigmann H., et al. Allele loss and epigenetic inactivation of 3p21.3 in malignant liver tumors // Int J Cancer. 2005. Vol. 115, N 5. P. 684–689. doi: 10.1002/ijc.20944
  40. Abuetabh Y., Tiwari S., Chiu B., Sergi C. Semaphorins biology and their significance in cancer // Austin J Clin Pathol. 2014. Vol. 1, N 2. P. 1009.
  41. Fayyad-Kazan M., Najar M., Fayyad-Kazan H., et al. Identification and evaluation of new immunoregulatory genes in mesenchymal stromal cells of different origins: comparison of normal and inflammatory conditions // Med Sci Monit Basic Res. 2017. Vol. 23. P. 87–96. doi: 10.12659/msmbr.903518
  42. Neufeld G., Mumblat Y., Smolkin T., et al. The semaphorins and their receptors as modulators of tumor progression // Drug Resist Updat. 2016. Vol. 29. P. 1–12. doi: 10.1016/j.drup.2016.08.001
  43. Nasarre P., Gemmill R.M., Drabkin H.A. The emerging role of class-3 semaphorins and their neuropilin receptors in oncology // Onco Targets Ther. 2014. Vol. 7. P. 1663–1687. doi: 10.2147/OTT.S37744
  44. Neufeld G., Mumblat Y., Smolkin T., et al. The role of the semaphorins in cancer // Cell Adh Migr. 2016. Vol. 10, N 6. P. 652–674. doi: 10.1080/19336918.2016.1197478
  45. Jiang H., Tang J., Qiu L., et al. Semaphorin 4D is a potential biomarker in pediatric leukemia and promotes leukemogenesis by activating PI3K/AKT and ERK signaling pathways // Oncol Rep. 2021. Vol. 45, N 4. P. 1. doi: 10.3892/or.2021.7952
  46. Delloye-Bourgeois C., Bertin L., Thoinet K., et al. Microenvironment-driven shift of cohesion/detachment balance within tumors induces a switch toward metastasis in neuroblastoma // Cancer Cell. 2017. Vol. 32, N 4. P. 427–443.e8. doi: 10.1016/j.ccell.2017.09.006
  47. Torti S.V., Torti F.M. Iron and cancer: 2020 vision // Cancer Res. 2020. Vol. 80, N 24. P. 5435–5448. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-20-2017
  48. Wang F., Lv H., Zhao B., et al. Iron and leukemia: new insights for future treatments // J Exp Clin Cancer Res. 2019. Vol. 38, N 1. P. 406. doi: 10.1186/s13046-019-1397-3
  49. Fonseca-Nunes A., Jakszyn P., Agudo A. Iron and cancer risk — a systematic review and meta-analysis of the epidemiological evidence // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2014. Vol. 23, N 1. P. 12–31. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-13-0733

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Схема экологически обусловленного онкогенеза: PM2,5 и PM10 — частицы углерода размером 2,5 и 10 мкм соответственно, ПАУ — полициклические ароматические углеводороды, АКМ — активные кислородные метаболиты, ЭМП — электромагнитные поля, МТ — мягкие ткани.

Скачать (255KB)
Метаданные

© Эко-Вектор, 2023

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 78166 от 20.03.2020.