EXOGENOUS FACTORS OF PARKINSON'S DISEASE DEVELOPMENT

Full Text

Болезнь Паркинсона (БП) является вторым по распространенности хроническим прогрессирующим нейродегенеративным расстройством движения [42]. Средний возраст начала заболевания 55 лет, распространенность среди людей старше 80 лет составляет 5 % [21, 37]. Анализ оригинальных работ 2005-2015 годов, проведенный Раздорской В. В. и соавт. [6], позволил сделать следующие выводы: показатель распространенности БП в России по данным сквозных исследований находился на уровне показателей западных стран; степень распространенности БП по обращаемости была в 2-3 раза меньше таковой, выявленной в сплошных исследованиях, как собственных, так и зарубежных; представленный в половине исследований индекс заболеваемости БП был устойчив от региона к региону и сопоставим с общепризнанными значениями. Моторные проявления БП (тремор покоя, брадики-незия, ригидность) являются результатом истощения нейромедиатора дофамина вследствие гибели нейронов в компактной части черной субстанции [7, 8]. Симптомы моторного синдрома появляются, когда в черной субстанции погибает по меньшей мере 60 % дофаминергических нейронов и на 80-85 % 34 Экология человека 2019.01 Медицинская экология снижается содержание дофамина [14]. В дополнение к потере нейронов основным нейропатологическим признаком БП является присутствие нерастворимых фибриллярных агрегатов белка, в частности альфа-синуклеина (а-син), называемых тельцами Леви и нейритами Леви в выживающих нейронах [4, 21]. На клеточном уровне при БП наблюдаются митохондриальная, лизосомальная и протеазная дисфункции, нарушение гомеостаза кальция, активизация микроглии, нейровоспаление и окислительный/ нитразильный стресс [35] Предполагается, что на развитие БП влияет несколько факторов: генетических, факторов внешней среды (экзогенных) и процессов старения [18, 37]. Паркинсонизм может быть вызван генетическими мутациями (например, в гене а-син [21]) и другими генетическими факторами, но унаследованные (семейные) формы составляют обычно лишь 5-15 % всех случаев. В дополнение к старению, являющемуся основным фактором риска БП, эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что воздействие токсичных веществ из окружающей среды, главным образом пестицидов, металлов и растворителей, может увеличить риск развития болезни. Взаимодействие факторов окружающей среды и генетических факторов (генно-средовое взаимодействие), по-видимому, вызывает большинство случаев БП [20, 37, 42]. Так как одним из ранних и значимых недвигательных нарушений при болезни является ольфакторная дисфункция [1, 5], можно предположить, что интраназальное проникновение ксенобиотиков в мозг, в результате которого минуется гематоэнцефалический барьер, вызывает нейродегенеративный процесс и БП. При проведении ретроспективных исследований в оценке хронических воздействий различных ксенобиотиков существует трудность, связанная с тем, что подавляющее большинство случаев БП наблюдается у людей пожилого возраста, в то время как факторы риска воздействовали за несколько десятилетий до постановки диагноза и, таким образом, их тяжело связать с началом/развитием болезни [14]. Следовательно, для более точного определения характера воздействия, а также для идентификации ранних специфических биомаркеров диагностики этого заболевания представляется необходимым провести большее количество эпидемиологических и лабораторных исследований влияния загрязнителей окружающей среды (ксенобиотиков) на развитие БП. В данном обзоре будут рассмотрены различные классы химических токсинов и ксенобиотиков: пестициды, металлы, растворители, полихлорированные бифенилы и наноразмерные частицы, которые приводят к развитию нейродегенеративного процесса и БП. Экзогенные вещества, приводящие к болезни Паркинсона Впервые развитие паркинсонического синдрома вследствие воздействия экзогенного вещества было отмечено в 70-х годах XX века у группы молодых лиц, употребляющих наркотики, при случайном введении в организм 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина, побочного продукта синтеза героина [11, 21, 30]. Лабораторные исследования показали, что он проникает в мозг через переносчик аминокислот и метаболизируется в реакционно-способный токсичный радикал МРР+, который блокирует митохондриальный комплекс I цепи переноса электронов, вызывая окислительный стресс, селективную гибель дофаминергических нейронов и экспериментальный паркинсонизм. Это стало первым доказательством того, что воздействие экзогенных веществ может приводить к БП у людей [14, 18, 35]. Многие ксенобиотики связывают белки системы окислительного фосфорилирования и влияют на их функцию. Количество известных ингибиторов митохондриального дыхательного комплекса I постоянно увеличивается, и воздействия этих соединений природного и антропогенного происхождения трудно избежать [27]. Пестициды Структурное сходство 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина и гербицида параквата легло в основу интереса к пестицидам как потенциальным факторам риска возникновения БП [11, 15, 37]. Пестициды включают множество соединений, предназначенных для уничтожения насекомых (инсектициды), растений (гербициды) и грибов (фунгициды) [35]. По данным Российского союза производителей химических средств защиты растений, в 2015 году общее количество реализованных химических средств защиты растений составило 137 тыс. тонн. По данным Минсельхоза Российской Федерации [9], объемы мероприятий по защите растений в стране в 2016 году составили 87 млн га. Проведенные множественные эпидемиологические исследования доказывают, что развитие БП связано с занятием фермерским хозяйством, проживанием в сельской местности и употреблением колодезной воды [35, 43]. У людей, контактирующих с пестицидами, болезнь возникает в 1,5 раза чаще, чем в общей популяции [2]. Интересно отметить, что в большинстве исследований наблюдается положительная связь между воздействием гербицидов и инсектицидов и риском развития БП, но не с воздействием фунгицидов [14]. Остатки пестицидов попадают в организм человека с пищевыми продуктами, питьевой водой и, наиболее часто, при профессиональном использовании, в том числе у сельскохозяйственных полевых рабочих и 35 Медицинская экология Экология человека 2019.01 работников пестицид-производящей промышленности [35]. Ротенон и паракват С воздействием двух пестицидов, гербицида па-раквата и инсектицида ротенона, наиболее часто связывают развитие БП. Они обладают сходным механизмом действия, ингибируя комплекс I цепи переноса электронов митохондрий, вызывая окислительный стресс, агрегацию а-син и образование ТЛ, что приводит к гибели дофаминергических нейронов [12]. Также запускается активация глиальных клеток и нейровоспалительный ответ [40, 48]. Системное введение параквата и ротенона приводит к паркинсоноподобной патологии у грызунов [15, 31]. Внутрибрюшинное введение ротенона крысам приводит к развитию дисфункции желудочнокишечного тракта и изменению состава кишечной микробиоты, что является одним из наиболее часто встречающихся немоторных симптомов БП [25]. Паракват и ротенон часто используются в фундаментальных научных исследованиях для моделирования БП в системах in vitro и in vivo. Хлорорганические, фосфорорганические пестициды и пиретроиды Исследования, проведенные в последние 20 лет, обнаружили другие группы пестицидов, связанных с повышенным риском развития БП, - хлорорганические, фосфорорганические пестициды и пиретроиды. Хлорорганические пестициды (такие как дильдрин и ДДТ (1, 1, 1-трихлор-2,2-бис-4-хлорфенил-этан)) представляют собой хлорированные углеводороды, используемые в сельском хозяйстве и борьбе с комарами и москитами. Дильдрин и манеб ингибируют комплекс III дыхательной цепи митохондрий и вызывают БП в экспериментах in vivo, а также обнаруживаются посмертно в мозге больных БП [29]. Дильдрин является хлорорганическим инсектицидом, который использовался между 1950-м и серединой 1970-х годов в Соединенных Штатах Америки, но был запрещен из-за канцерогенности и способности к биоаккумуляции. Хотя эти соединения запрещены во многих странах, они все еще производятся в ряде развивающихся стран и представляют угрозу в связи с длительным периодом полувыведения и липофильностью [17]. Органофосфаты являются основным компонентом широко используемых бытовых пестицидов. Риск развития БП повышается при воздействии фосфорорганических пестицидов в условиях высокой влажности. Пиретроиды - новый класс пестицидов, широко используемых в бытовом и сельском хозяйстве. Хотя это наименее изученный класс пестицидов по отношению к риску развития БП, в экспериментах in vivo было показано, что они негативно влияют на дофаминергическую систему [19]. Таким образом, общим механизмом действия таких средовых факторов, как пестициды, является нарушение функционирования митохондрий (через ингибирование комплекса I дыхательной цепи), индукция окислительного стресса и апоптоз. Металлы Развитию нейродегенеративных процессов, включая БП, может способствовать контакт с некоторыми тяжелыми металлами (кадмий [36]) и металлами с переменной валентностью (железо и медь) [7]. Исследования мозга умерших больных с БП показали, что в черной субстанции у них было увеличено содержание цинка и железа и снижено содержание меди по сравнению с людьми, не страдающими БП [10]. Железо является необходимым микроэлементом, в мозг оно поступает через рецептор трансферрина и переносчик двухвалентных металлов 1 [49]. Накопление железа и нарушение его гомеостаза играют важную роль в патогенезе БП, обусловленную его прооксидантными свойствами, что приводит к генерации активных форм кислорода через реакции Фентона и Хабера - Вайсса [41]. Показано, что риск развития БП повышается при употреблении пищи с повышенным содержанием железа [24]. Черная субстанция имеет самый высокий уровень железа в мозге человека, вероятно, из-за присутствия нейромеланина в пигментированных дофаминергических нейронах, которые обладают высокой способностью к хелатированию металлов. С другой стороны, в патологических условиях при БП железо может реагировать с активными формами кислорода, образующимися в процессе метаболизма дофамина, что способствует развитию цепных реакций с дальнейшей генерацией высокотоксичных радикалов и повышает уязвимость нейронов [47]. Воздействие высоких доз необходимого для поддержания клеточного гомеостаза металла марганца приводит к развитию тяжелого и изнурительного расстройства, марганизма, который характеризуется БП-подобной моторной дисфункцией и когнитивными нарушениями [28, 38], но клинически отличается от БП, поскольку пациенты не реагируют на дофамин-заместительную терапию [33]. Наиболее обоснованным является влияние свинца на развитие БП, поскольку накопленное в течение жизни его количество может быть оценено по концентрации в костях в связи с тем, что период его полураспада составляет несколько десятилетий. В ряде эпидемиологических исследований показано, что взаимодействие со свинцом в течение 20-30 лет более чем в 2 раза увеличивает риск развития БП [16, 44]. Воздействие свинца значительно уменьшает высвобождение дофамина и чувствительность постси-наптического рецептора дофамина D1, увеличивает 36 Экология человека 2019.01 Медицинская экология перекисное окисление липидов, снижает активность антиоксидантной системы клетки [34]. Болезнь Паркинсона часто наблюдается у работников металлургической промышленности, сварщиков, контактирующих с тяжелыми металлами [43]. Таким образом, общий механизм действия металлов заключается в генерации активных форм кислорода, приводящей к окислительному стрессу, агрегации а-син и гибели нейронов в области черной субстанции. Полихлорированные бифенилы Полихлорированные бифенилы (ПХБ) были синтезированы и использовались в 1930- 1970-х годах в качестве теплоносителей, диэлектрических жидкостей в трансформаторах и конденсаторах, присутствовали в составе красок и клеев. Производство ПХБ практически полностью прекращено во всем мире. Они представляют собой липофильные соединения, которые обнаруживаются в жировых тканях рыб и морских млекопитающих. Полихлорированные бифенилы долго сохраняются в почве, воде и воздухе и, как правило, концентрируются в организме животных на высших уровнях в пищевой цепи [13]. Доказательства, подтверждающие влияние ПХБ на риск развития БП, противоречивы. Воздействие ПХБ приводит к избирательному стойкому снижению уровня дофамина в хвостатом ядре, скорлупе, черной субстанции и обонятельном тракте в организме животных [42]. Воздействие ПХБ на организм обезьян выражается в снижении дофамина в их мозге. Предполагается, что это происходит за счет подавления работы транспортировщика дофамина [39]. Проведенное в Гренландии эпидемиологическое исследование обнаружило зависимость повышенного риска возникновения БП от потребления с пищей ПХБ, содержащихся в организме рыб и морских млекопитающих [45]. Несмотря на то, что коммерческое использование ПХБ запрещено, угроза воздействия сохраняется в связи с их стойкостью в окружающей среде и организме человека и способностью биоаккумуляции в жировой ткани. Особой опасности подвергаются народы Севера, рацион которых в основном составляют морские млекопитающие [35]. Растворители Профессиональное воздействие хлорсодержащих растворителей также повышает риск возникновения БП. Растворители обычно используются в качестве очистителей, обезжиривающих и, в прошлом, дезинфицирующих средств. Они экологически устойчивы и могут попадать в организм человека с питьевой водой [42]. Как правило, растворители являются липофильными и, проникая через гема-тоэнцефалический барьер, попадают в центральную и периферическую нервные системы [14]. Трихлорэтилен вызывает экспериментальный паркинсонизм у крыс, продуцирует реактивную микроглию, ингибирует митохондриальный комплекс I, вызывает ОС, агрегацию а-син и дегенерацию дофаминергических нейронов [32]. Эпидемиологические исследования обнаружили повышенный риск возникновения БП у рабочих, имеющих дело с профессиональным воздействием n-гексана и толуола [23]. Тем не менее большинство исследований не выявляют зависимости риска развития БП от профессионального воздействия растворителей [46]. Наноразмерные частицы Наноразмерные частицы могут проникать в центральную нервную систему из вдыхаемого воздуха. Маленькие размеры позволяют им легко проходить через гематоэнцефалический барьер. Токсические эффекты могут быть вызваны физическими характеристиками самой частицы или токсичными соединениями, которые адсорбировались на ее поверхности. Основными источниками наночастиц являются дорожная и сельскохозяйственная пыль, износ шин, продукты сжигания древесины, строительные, демонтажные и горные работы [22]. Кроме того, в последнее время появляется все больше лекарственных препаратов, включенных в наноразмерные частицы, которые защищают лекарственные компоненты от быстрого метаболизма и позволяют проникнуть в орган-мишень. Однако маленькие размеры и способность проникать в клетки и органеллы могут нарушать нормальную работу клеток. Интраназальное введение наночастиц оксида кремния крысам вызывает нейровоспаление, снижение содержания дофамина в стриатуме и паркинсонический синдром [14]. Сравнение мозга умерших людей, живущих в условиях высоко- и низкозагрязненного мелкими частицами воздуха, обнаружило у первых ультратонкие частицы в обонятельных луковицах и иммунореактивность к а-син в нейронах, глиальных клетках и/или кровеносных сосудах людей. Также была выявлена активизация вызванных загрязнением нейровоспали-тельных механизмов в мозге, что может приводить к развитию БП [42]. Заключение Болезнь Паркинсона является мультифактори-альным заболеванием, поскольку причиной нейрональной гибели являются различные эндогенные и экзогенные патофизиологические факторы. Возраст - наиболее доказанный независимый фактор риска развития болезни [4]. Понимание ключевых механизмов старения позволит выявить новые стратегические цели в терапии БП [3]. В то же время наиболее значимыми этиопатогенетически-ми экзогенными факторами БП на сегодняшний 37 Медицинская экология Экология человека 2019.01 день являются нейротоксины, в первую очередь пестициды, что обусловливает необходимость расширения исследований, направленных на выявление конкретных экологических факторов риска. Хроническое системное воздействие ротенона, параквата и других соединений воспроизводит в эксперименте многие клинические, нейрохимические и патоморфологические признаки, которые могут провоцировать конформационные изменения молекулы альфа-синуклеина при БП [4]. Важная роль в развитии нейродегенеративных процессов при болезни отводится редокс-металлам железу и меди, а также тяжелым металлам - кадмию, свинцу и цинку [26]. Эпидемиологические и лабораторные исследования показывают, что стойкие экологические загрязнители ПХБ и некоторые растворители приводят к нарушениям дофаминер-гической системы и гибели нейронов и повышают риск возникновения БП. Еще одним фактором риска являются наночастицы, представляющие собой дорожную и строительную пыль, продукты сгорания, а также оболочки некоторых новых лекарственных препаратов. Благодаря маленьким размерам и способности к адсорбции они попадают в мозг и нарушают нормальную работу клеток. Несмотря на то, что патогенез БП довольно хорошо изучен, современные методы лечения являются симптоматическими, основываясь главным образом на заместительной терапии дофамина. Хотя методы оказывают симптоматическое облегчение, они становятся все более и более неэффективными по мере прогрессирования болезни [8, 21]. Это подчеркивает необходимость изучения ранних специфических/дифференциальных биомаркеров для более точной диагностики нейродегенеративных расстройств, а также биомаркеров для выявления групп риска с целью разработки нейропротекторной терапии. Следовательно, изучение сложных патофизиологических взаимодействий потенциальных нейротоксинов, определяющих риск повреждения моноаминергических нейронов центральной нервной системы, и предотвращающих эти события нейропротекторов, является в настоящее время одним из наиболее перспективных направлений в разработке новых методов лечения БП.

About the authors

O I Kulikova

Research Center of Neurology; Peoples' Friendship University of Russia

Email: posibilidad@mail.ru
младший научный сотрудник лаборатории клинической и экспериментальной нейрохимии, аспирант кафедры системной экологии экологического факультета Moscow

T N Fedorova

Research Center of Neurology

Moscow

V I Kuznetsov

Peoples' Friendship University of Russia

Moscow

V S Orlova

Peoples' Friendship University of Russia

Moscow

References

Supplementary files