NEUROEPIGENETICS IN METHODOLOGY AND TECHNOLOGICAL PLATFORM OF MENTAL MEDICINE

Full Text

Научные представления о нейроэпигенетике как интерфейсе между геномом и средой, нейроидентичностью и ментальностью стремительно эволюционируют подобно первым линзам Антони ван Левенгука - чем больше доступное разрешение, тем лучше видна непостижимая сложность. В этом плане можно понять озабоченность Эрика Нестлера [31] геометрическим ростом исследовательского поля эпигенетики: «Требуется гораздо больше работы, прежде чем мы будем знать, в какой степени эпигенетические механизмы представляют собой третий - помимо природы и воспитания - фактор контроля признаков индивидуума в норме и патологии». Свитт [40], другой лидер нейроэпигенетики, напротив, пишет: «Теперь ясно, что существуют динамические взаимодействия между генами и опытом, а также четко определенный и биохимически опосредованный интерфейсный механизм взаимодействия между природой и воспитанием. Этот интерфейсный механизм и есть эпигенетика». Конечно, дело не только в извечном и банальном противоречии между осторожностью и оптимизмом [2]. Ключевым вопросом является определение границ эпистемологического поля нейроэпигенетики и возможностей мультидисциплинарного взаимодействия для получения практически значимых результатов. Именно поэтому задачей статьи является обобщение и систематизация новых данных, а также концептуально-методологическая проекция нейроэпи-генетического дизайна на технологическую платформу ментальной медицины. Нейроэпигенетика в методологии и инструментарии ментальной медицины Исторически первый научный форум, полностью посвященный интеграции полей эпигенетики и нейронауки, состоялся в США совсем недавно (Санта-Фе, 22-26.02.2015) под девизом - преодоление разрыва между геном и поведением. На симпозиуме были обсуждены программы создания подробных эталонных эпигеномов и захватывающие перспективы расширения границ исследований нейронауки [41]. В этом контексте ментальная медицина (ММ) - яркий пример переформатирования вчерашних нозоцентрических границ и раннего донозологического прогнозирования завтрашних возможных ментальных недугов. Это удалось сделать за счет интеграции в «системном синтезе» ММ «тезисов» клинической психиатрии и «антитезисов» антипсихиатрии [36]. Нейроэпигенетика имеет дело с молекулярными механизмами экспрессии генов, которые могут внедрять в организм «воспоминания» о социально-психологическом опыте и воздействии на окружающую среду. Такая редактура в экспрессии генов может передаваться через поколения без изменений в последовательности ДНК. Нейроэпигенетика является примером нового постгеномического и контекстно-зависимого взгляда на эпигеном и поведение, требуя и нового качества междисциплинарных исследований [27]. Другим примером того же влияния явилось развитие ММ с мультидисциплинарной биопсихосоциодуховной синергетической методологией. Активный рост в последние годы молекулярной эпи- и нейроэпигенетики, интегративных и междисциплинарных исследований обещает довести дискурс о социальности и психологичности, толерантности и восприимчивости к влиянию среды на мозг и поведение на совершенно новый концептуально-методологический уровень, в существенной мере уже реализованный в аппарате ММ [6.] Нейроэпигенетика контролирует программы экспрессии генов и клеточную идентичность организма человека с помощью обратимых и непосредственно не отраженных геномной ДНК молекулярных механизмов [22, 33]. В отличие от необратимых генетических мутаций в нейроэпигенетике существует огромный потенциал для разработки новых терапевтических стратегий. Нам не кажется случайным, что параллельно развивавшаяся ММ в своей платформе объединила генетические и эпигенетические молекулярные механизмы, социологические и психологические, психотерапевтические и клинико-психопатологические, духовно-нравственные и религиозно-интегрированные методологии и инструменты. Все это позволило ММ предложить подходы к реализации превентивно-коррекционных и лечебно-реабилитационных программ и протоколов редактирования и формирования дизайна сетевого каскада генетической и эпигенетической идентичности: молекулярной - клеточной - тканевой - органной - организменной - личностной - социальной - популяционной [6]. Степень и вектор дисперсии геномной и эпигеномной идентичности отражают возможные ресурсы эволюционной изменчивости, воплощенные в регистрах ментального иммунитета и проявляющиеся ментальным резильянсом. Эпигенетические факторы изменчивости (метилирование ДНК, ацетилирование гистонов, регуляция микро РНК и др.) не меняют структуру гена, но редактируют его проявления. Они рассматриваются и как возможные биомаркеры нейродегенеративных заболеваний, и как факторы передачи поколениям моделей поведения переживших стресс прародителей [3]. Такое трансгенерационное эпигенетическое программирование (передача от выживших родителей поведенческих алгоритмов спасения потомкам 3-4 поколений) является одним из ведущих исследовательских приоритетов. Важно подчеркнуть, что наследуется и кумулятивно приумножается не только клиника семейного посттравматического стрессового расстройства (ПТСР), но и адаптационные стратегии резильянса. Так, описано воздействие винклозоли-на на стадии формирования гонад, приводящем к изменениям физиологии, тревожному поведению, метаболической и транскрипционной активности в отдельных отделах мозга в трех поколениях [38]; то же при наследовании измененного ответа на стресс [20]; при выработке ольфакторного обучения [17]. Более того, предполагается передача эпигенетических маркеров в ряду поколений с возможной фиксацией на уровне нуклеотидной последовательности ДНК [18]. 40 Экология человека 2018.05 Ментальная экология Одним из ключевых вопросов нейроэпигенетики является навигация поведения нейронных стволовых клеток (NSP), в частности в отношении метилирования ДНК, модификации гистонов и некодирующих РНК [30]. NSP обладают способностью к самообновлению и возникновению нейронов и глиальных клеток в ЦНС млекопитающих. Эта мультипотентность приобретается NSP во время развития и поддерживается всю жизнь. Распространение, спецификация судьбы и созревание NSP регулируется как внутренними, так и внешними факторами. Эпигенетическая модификация является ключевым внутренним фактором, предопределяющим развитие ЦНС и взрослого нейрогенеза посредством регуляции динамики NSP. Практически такой же представляется миссия мультипотентных нейронных стволовых клеток-предшественников (NSPC) ЦНС, способных к самообновлению и дифференциации в разные типы клеток развивающегося и взрослого мозга [32, 34]. Эти процессы регулируются на многих уровнях внеклеточными сигналами и потенциалом NSPC для правильной реакции. Именно эпигенетические механизмы обеспечивают ретрансляцию изменяющегося сценического дизайна самообновляющихся NSPC на уровень личностных расстройств [14]. В ММ саногенетическая терапия, состоящая в адаптивной модуляции ментального иммунитета (МИ), защищает каскадное самообновление идентичности, клинически проявляющееся ее терапевтическим дрейфом: диагнозы - синдромы - симптомы - состояния [6]. Ведущей методологической трудностью остается избирательность чувствительности клеток к эпигенетической дисрегуляции и многообразие субпопуляци-онных эффектов, требующих фокусирования дизайна исследований на смешении источников изменчивости [15]. При этом появляется большой риск потери терапевтической адресности ответа. В ситуации сохраняющейся высокой неопределенности фокус терапевтических усилий предпочтительно сосредоточить на функциональной настройке самого МИ как полимодального интерфейса идентичности [8]. Изучение нейронных схем, обрабатывающих врожденный страх у грызунов, является вариантом экспериментальных моделей исследования МИ у человека. В этих схемах предложено выделять в мозге три основных функциональных единицы [37]: блок обнаружения, ответственный за сбор сенсорной информации, сигнализирующий о наличии угрозы; блок интеграции, обеспечивающий включение различной сенсорной информации и вербовку нисходящих эффекторов; блок вывода, отвечающий за инициирование соответствующих телесных и поведенческих реакций на угрожающий стимул. Опыт врожденного страха «обучает учиться», приводя к запоминанию страшного события. Авторы отмечают, что выделенные три блока, обрабатывающие острые реакции страха на различные угрозы, как правило, находятся в разных системах мозга, а кодирование памяти этих угроз, похоже, зависит от общей системы обучения. Такой подход корреспондируется с нашими исследованиями дисфункций МИ, предопределяющих патокинетику и патопластику симптомообразования, выполненных на различных клинических моделях, в частности аутизма [7] и аддикций [8]. Ментальный иммунитет является нейросетевым полисистемным и мультимодальным интерфейсом идентичности в ее взаимодействии с внутренней и внешней средой, геномом и эпигеномом. При этом эпигенетические метки или переключатели становятся инструментарием этого интерфейса, обеспечивающего адаптацию и эволюцию, наглядно воплощенные в идентичности. Концепция МИ позволяет увидеть новое приближение к нейрофизиологическому прочтению нормативной поведенческой феноменологии и патогенетической интерпретации клинической психопатологии на единой методологической платформе ММ. При этом ММ имеет мультидисциплинарный технологический инструментарий для адаптивного нейроинжиниринга и самоменеджмента МИ, предопределяющего качество сознания и здоровья [6]. Эпигенетическая пандемия ментального иммунодефицита Состоявшейся тенденцией современного мира является эпидемический рост распространенности практически всех форм психических и психосоматических расстройств. Это явление мы предложили называть пандемией ментального иммунодефицита [4, 5] по названию самого раннего и неспецифического синдрома ментального иммунодефицита (СМИД), аккумулирующего начальные проявления дисфункций МИ, эпигенетически накопленных предшествующими поколениями. Ментальный иммунитет - это биопсихосоциодуховная матрица идентичности и основа безопасности личности и общества. Его функциональное состояние может количественно оцениваться по 12 основным параметрам, клинически проявляющимся уже в диатезах психических и психосоматических расстройств. СМИД занимает в пропедевтике ММ то же место, что в психиатрии и клинической медицине веками занимал астенический синдром. Отличие состоит в четырехмерной биопсихосоциодуховной оценке феноменологии в ММ. Создание междисциплинарной ММ в существенной мере явилось ответом на вызовы новой «гибридной реальности». В самом деле, войны сегодня гибридные - любые ресурсы жизнеобеспечения становятся оружием (санкции - уже войны); информационная политика гибридная - опережающий фэйк важнее факта; медицина гибридная - тотально коморбидная, когда выбор основного заболевания мотивируется процессом для спасающих и надеждой на результат для спасаемых, и т. д. Не случайно и нейроэпигенетика захлебывается в «фантазиях и иллюзиях» [27, 41], что, впрочем, вполне понятно для молодой науки. В этой ситуации мультидисциплинарность подходов и ресурсная многоканальность помощи в ММ становятся существенными условиями объективности и эффективности. 41 Ментальная экология Экология человека 2018.05 Отклонения от нормального эпигенетического профиля обнаружены при аутизме [35] и биполярном расстройстве [28], шизофрении [9] и болезни Альцгеймера [16, 29]. Так, обнаружено значительное увеличение уровней гидроксиметилирования ДНК у пациентов с болезнью Альцгеймера, коррелирующее с увеличением клеточной пролиферации в клетках-предшественниках заболевания. Предложено отнести гидроксиметилирование к одной из эпигенетических Альцгеймер-меток [26]. Поиск новых потенциальных целей для фармакологического вмешательства, основанного на понимании механизмов болезней, требует параллельных генетических и эпигенетических исследований [39]. Например, обнаружение монозиготного двойного несоответствия для болезни Альцгеймера [19] привело к поиску комбинации генетических и эпигенетических механизмов в этиологии заболевания [24]. Предложена патогенетическая гипотеза одного из клинических вариантов поздней стадии болезни Альцгеймера, когда были обнаружены повышенные концентрации ретротранспозонов Alu, нарушающие митохондриальные популяции в нейронах [21]. Авторы гипотезы считают ее правдоподобным механизмом нарушения митохондриального гомеостаза нейронов, каскадирующего в нейродегенаритивное заболевание. Такое предложение вполне может эволюционировать из области «эпигенетического фантазирования» в клиническую реальность, обретя фармакотерапев-тический инструментарий. Одним из известных ресурсов ментального рези-льянса является нутриционная терапия, основанная на диете с высоким содержанием клетчатки. Преимущества такой диеты документированы во многих эпидемиологических и клинических исследованиях, но механизмы ее потенциального влияния на мозг в существенной мере остаются дискуссионными. Нейроэпигенетическое исследование активности микробиоты кишечника при такой диете позволило выдвинуть предположение [13], что она изменяет экспрессию генов в мозге за счет повышения уровня бутирата, предотвращая нейродегенерацию и способствуя регенерации нейронов при стрессах. Молекулярные модели тревожно-депрессивных расстройств убедительно свидетельствуют о роли стресса в эпигенетическом контроле над гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (НРА) осью и стресс-чувствительными областями мозга [12]. Эта ось является биологическим стержнем нашей концепции МИ как мультимодального поведенческого интерфейса и клинического навигатора в нацеливании и модуляции эпигенетических меток при психотерапевтических и фармакологических вмешательствах [6]. Изучение тератогенных эффектов алкоголя в развивающемся мозге имеют давнюю историю. Алкогольный синдром плода (FASD) - это ранняя пренатальная травматизация, сопряженная с синдромом деморализации родителей и проявляющаяся разнообразными нарушениями развития. В многочисленных исследованиях показана роль метилирования ДНК и основного метилинсвязывающего белка в мозге (MeCP2), различных гистоновых ПТМ и некодирующих регуляторных РНК в алкогольном изменении программ экспрессии генов развивающегося мозга [23, 25]. В исследованиях на мышах наглядно показана возможность метилированием ДНК облегчить абстиненцию и долгосрочную поведенческую адаптацию с выходом за рамки фиксированных измененных транскрипционных состояний [11]. Это открыло новые клинические возможности для поиска коррекции индуцированных психоактивными веществами (ПАВ) нейроадаптаций, сохраняющихся во время абстиненции. Говоря в терминах ММ, индуцированные алкоголем и ПАВ аномальные эпигенетические метки буквально нанизываются на НРА-ось, накапливаясь в течение жизни поколений. Они проявляются в каждой новой генерации дисфункциями МИ, приводящими к расстройствам идентичности и индуцирующим алкогольно-наркотическую псевдонейроадаптацию. Остается также дискуссионным вопрос этнозави-симых предельных уровней объема и частоты потребляемого родителями алкоголя для проявления FASD-подобных фенотипов у потомства. Одно несомненно - алкоголизация и наркотизация это универсальные и древнейшие эпигенетические модуляторы ПМИД. Предложены вычислительные методы обработки различных типов эпигенетических данных (вычислительной эпигенетики), позволяющие прогнозировать модификации хроматина и метилирования ДНК для контроля экспрессии генов и оценки механизмов эпигенетической эпидемиологии [10]. Выполнение такой задачи возможно только при мультидисциплинарном подходе, реально воплощенном уже сегодня в технологической платформе и методологии ММ. Функциональная латерализация ментальности как инструмент нейроэпигенетического кодирования идентичности и поведения Из единства и многообразия мира вытекают две вечные проблемы его познания: неразрывность и бесконечность. Каждая из них имеет по два аспекта - количественный и качественный. В количественном аспекте первая проблема предстает как неразрывность частей объективного мира и субъективного пространства личности. В качественном аспекте это выражается неразрывностью свойств и функций. Вторая проблема с количественной стороны предстает пространственно-временной бесконечностью внешнего и внутреннего мира, а с качественной - бесконечностью их свойств и проявлений. Последнее предполагает бесконечное число вариантов включения объекта и субъекта в различные системы, подразумевая бесконечное количество ролей одного и того же предмета наблюдения. Эти вызовы противоречат ограниченным возможностям 42 Экология человека 2018.05 Ментальная экология когнитивных функций человека, стимулируя их эпигенетическую эволюцию. Справляться с новыми и новыми проблемными ситуациями позволяет методология научного анализа и синтеза. Анализ условно расчленяет неделимый бесконечный мир на подсистемы, каждая из которых становится областью изучения определенной науки. Синтез интегрирует знания в целостный познавательный комплекс. Синтез простых эволюционирующих структур в сложную систему происходит путем установления общего темпа и ритма их эволюции. Для возникновения единой сложной структуры должна возникнуть достаточная степень перекрытия составляющих ее простых элементов: если зона перекрытия мала, то составляющие будут развиваться индифферентно по отношению друг к другу; если велика, то составляющие тренды сольются в единую быстроразвиваю-щуюся структуру. Именно в рамках такого процесса интегрируются мультидисциплинарные ментальная медицина и нейроэпигенетика. Инструментарий такой интеграции представлен различными индуктивными, дедуктивными и комплементарными научными методами с огромной разнонаправленностью их приоритетов, задач и векторов. При этом сохраняется общность используемых стратегий, к которым эти методы подходят с разных тактических сторон. В эпигенетическом итоге, при всей его известной дискуссионности, это наиболее ярко выражается в функциональной латеральной асимметрии головного мозга человека как скелете в гиперсетевом каскаде его идентичности. При этом левополушарная организация будет в большой мере соответствовать первому методу, правополушарная - второму, а объединяющая оба ментальных тренда межполушарная функция «системного синтеза» - третьему (таблица). Критерии ментальной асимметрии в нейроэпигенетическом кодировании идентичности и поведения Латеральная асимметрия Критерий Левополушарная ментальность Межполушарная (амбидек-стральная) ментальность Правополушарная ментальность Философская концепция Вычисление имманентного Постижение трансцендентального Стремление к трансцендентальному Методология Индукция имплицитного, анализ частей, дробление объекта Системный синтез как оптимум паритета концепций Дедукция эксплицитного, синтез, углубление в свойстве целого объекта Семиотика Закон, теорема, цифра Задача, закономерность, динамика Аксиома, парадокс, слово Семантика Монолог, генерирующий аутиза-цию замкнутой системы Диалог, генерирующий синергетическую конструктивность открытой системы Полисемантика, генерирующая хаос и дезорганизацию системы Стилистика Рациональность логики Паритет оптимума Иррациональность интуиции Вектор жизни От деталей к целому, детали уточняют содержание целого Понимание целого и разработка деталей, синхронность разнонаправленного процесса От целого к деталям, целое проясняет характер деталей Стиль жизни Последовательный, однолинейный Последовательный, разнонаправленный Непоследовательный, разнонаправленный Образ жизни Конструктивная активность Избирательная осмысленная активность Медитативная сосредоточенность внешней пассивности Смысл жизни Высокий Очень высокий Заведомо низкий Генезис смыслов Установление по факту Креативность выбора дилеммы Плодотворная гипотеза Способ постижения смыслов Одномерный детерминизм Голографический детерминизм как комплементарность способов Многомерный индетерминизм Принцип работы с информацией Локальность, тактика Стратегия «на входе» и тактика «на выходе» Глобальность, стратегия Уровень обработки информации Текущая парадигма Новая парадигма Смена парадигмы Ментальный резильянс Объективный поиск адаптивных вариантов поведения Креативность при оценке и выборе поведенческих стратегий Субъективное узнавание, интуитивное «ощущение попадания» Фокус целеполагания Прагматическая цель Цель во имя смысла Смысл Удовлетворяющие результаты Сбор эмпирических данных, вычисление, накопление Селекция оптимума директорий Постижение смыслов, «озарение» Уровень самоменеджмента Востребованность, прагматизм Эффективность, стратегия «завтрашнего дня» Вечность, фундаментальность Роль времени в ритмоциклическом хронотопе Пассивная: развертывание в реальном хронотопе Активная: учет и использование реалий для изменения хронотопа Нейтральная: ахронность Миссия свободы Реализация внешнего действия в логике детерминизма Конструктивная синергетичность принятия решения и действия Мистика индетерминизма внутреннего процесса мышления Приемлемые ограничения Внешние Целесообразные Внутренние Предпочтительная модель социальной организации Авторитаризм, тоталитаризм, тирания Демократия Анархия Вавилонской башни - охлократия 43 Ментальная экология Экология человека 2018.05 Функциональная асимметрия ментальности человека обнаруживает взаимную дополнительность лево- и правополушарного типов мышления, синтез которых осуществляется благодаря межполушарным связям и взаимодействиям. Аналитическое левополушарное мышление структурирует границы науки, определяя индуктивность ее методологии. Синтетическое правополушарное мышление размывает демаркации между научными направлениями, формируя метадисципли-нарные тренды, что более соответствует дедуктивной методологии. Объединяющий эти функции системный синтез обеспечивает конструктивное взаимодействие двух первых типов мышления, реализуя междисциплинарный подход, позволяющий конструктивно объединить дополняющие друг друга традиционные методологии. Транспоколенчески накапливающиеся эпигенетические метки интегрируются в нейросетевом дизайне и проявляются в функциональной латерализации ментальности. Именно в латерализации на максимальном уровне обобщения интегрально воплощается эпигенетический код идентичности и поведения. Не случайно в дебюте психических расстройств пациенты часто описывают ощущения «сдвига» и «смещения», «расщепления» и «переворота» мозга внутри головы. Ментальная латерализация качественно проявляется и количественно измеряется по параметрам функциональной активности МИ [6]. Не останавливаясь на приведенных в таблице достаточно очевидных эпигенетических эволюционных параметрах, отметим один из наиболее актуальных современных трендов - существенный рост полиморфизма и коморбидности психических расстройств, сопряженный с амбидекстральной ментальной ла-терализацией. Эта же эпигенетическая ментальная конституция является биологической основой эволюционного тренда демократии, популяционно уравновешиваемого пандемией ментального иммунодефицита. Таким образом, дисциплинарный, метадисци-плинарный и междисциплинарный подходы в ММ оказываются взаимодополняющими. Первый решает конкретную задачу целей, возникающих в историческом контексте кризиса психиатрии и развития нейронауки, используя методы устоявшегося инструментария текущей парадигмы. Второй использует полиморфизм языков и поиск аналогий, требуя модернизации концепции парадигмы и пытаясь решить задачу смыслов. Третий осуществляет холистически-сетевой способ структурирования реальности, выполняя междисциплинарную функцию и объединяя первые два метода постижения действительности, предлагая решение задачи «целей во имя смысла». Синергетика, являясь междисциплинарной наукой, позволяет реализовать в нейронауках комплемен-тарность традиционного индуктивного анализа и дедуктивного синтеза, создавая качественно новую гносеологическую методологию ММ. Ставшее ныне популярным выражение Нобелевского лауреата Питера Медавара [1]: «Генетика предполагает, а эпигенетика располагает» уместно дополнить практически значимой миссией ММ, которая реализует и воплощает проектные модели качества и стиля, образа и смысла жизни в адаптивном нейроинжиниринге и самоменеджменте сознания и здоровья.

About the authors

P I Sidorov

Northern State Medical University

Email: pavelsidorov13@gmail.com

References

Supplementary files