FACTORS ASSOCIATED WITH RECURRENT PREGNANCY LOSS IN THE SUBARCTIC REGION: A LITERATURE REVIEW

Full Text

Несмотря на усилия государства, уровень смертности населения в Российской Федерации в 2018 году превысил уровень рождаемости. На 1 января 2019 года, по оценке Росстата [9, 26], в стране проживало 146 780 720 постоянных жителей, при этом страна занимала девятое место по численности населения и десятое - по уровню смертности в мире. Factors Associated with Recurrent Pregnancy Loss in the Subarctic 2020, 6, pp. 13-21. В 2018 году в РФ родилось 1 604,3 тыс. человек, умерло 1 828,9 тыс., убыль населения за год составила 224,6 тыс. человек. На этом фоне проблема ранних репродуктивных потерь остается стабильно большой и нерешенной - каждая пятая желанная беременность прерывается самопроизвольно до положенного срока [22, 24]. 13 Циркумполярная медицина Экология человека 2020.06 Это угрожает безопасности государства с позиций убыли народонаселения и снижения человеческого потенциала страны. Существует множество известных и неизвестных факторов, приводящих к невынашиванию беременности и риску привычной ее потери. Необходимо отметить, что привычная потеря беременности имеет полиэтиологичную природу. К потере беременности могут привести неинфекционные и инфекционные причины, поломки неспецифических и специфических факторов иммунной защиты, гормональные нарушения, расстройство микроциркуляции, плацентарные нарушения, хромосомные аберрации и невыясненные причины [17, 22, 25]. Проживание в условиях субарктической зоны северных территорий сопряжено с реализацией молодыми людьми генеративной функции в не всегда свойственной для них климатической зоне обитания. При этом не вызывает сомнения наличие региональной специфики, которая оказывают многофакторное влияние на механизмы привычной потери беременности и более высокую частоту данной патологии у молодых женщин, проживающих в условиях субарктической зоны России [21]. Цель - провести анализ литературных источников о причинах привычной потери беременности у женщин, проживающих в субарктическом регионе. Методы Поиск литературы для обзорной статьи осуществлялся в базах данных PubMed, Medline, Кибер-Ленинка, журналах Scopus и ВАК. Использованы ключевые слова: симпатическая и парасимпатическая вегетативная система, нарушения адаптации, вариабельность ритма сердца, биологические ритмы, психосоматический статус, возбудимость нервной системы, воспаление, гормональная недостаточность, неспецифическая защита, стереотипные процессы, субарктический регион, привычная потеря беременности. Результаты В результате поиска литературных источников найдено достаточное количество публикаций о влиянии климатических условий субарктического региона на развитие экологически обусловленного диссонанса и дизадаптации у пришлого населения [14, 21, 28]. Если коренные народности Севера приспосабливались несколько столетий к таким факторам проживания, как изменение светового дня, резкие перепады температур и атмосферного давления, воздействие электромагнитных полей и др., и закрепили их генетически, то у переселенцев влияние факторов малой интенсивности приводит к развитию адаптации, дизадаптации и формированию заболеваемости в зависимости от длительности проживания на несвойственной для них территории [12]. Негативными последствиями этих состояний является развитие хронического стресса, нестабильный эмоциональный фон, ускоренное само развитие системы регуляции, изменение метаболизма и преждевременное старение [1, 21]. Необходимо указать, что методика районирования территорий России по природным условиям проживания была разработана Министерством экономического развития РФ в 2003 году. В этом документе был сделан акцент на климатогеографические особенности северных регионов, однако отсутствовали данные о возможном влиянии климата на здоровье мигрантов, прибывших на постоянное проживание для освоения этих территорий. В связи с этим важным дополнением к предыдущему документу было исследование факторов окружающей среды, оказывающих воздействие на здоровье человека, в сочетании с отражением негативных синдромов и состояний, которые формируются при длительном проживании в условиях Севера. Данный симптомокомплекс в отечественной и зарубежной литературе получил название как «северный стресс» [1, 14]. Важными его составляющими является энергодефицит, липидная гиперпероксидация, приводящая к расстройству детоксикационных и экскреторных процессов, нарушению метаболизма циркумполярных регионов, изменению микроциркуляции. Недостаточность жирорастворимых витаминов в рационе приводит к истощению запасов эндогенных антиоксидантов. Продукты избыточной перекисной активации липидов и активные формы кислорода приводят к повреждению липидного защитного слоя клеток субклеточных мембран и способствуют нарушению метаболизма энергетических субстратов и ферментов [16]. При этом одной из мишеней перекисной активации липидов является эндотелий сосудов, повреждение которого происходит через мембраноповреждение, вазоконстрикцию и вазодилятацию, что опосредованно влияет на функцию всех органов и систем [3, 4, 17]. Резкие перепады метеорологических и геофизических параметров также могут приводить к гиперкоагуляции и гипоксии жизненно важных органов. В свете сказанного необходимо вспомнить учение о гомеостазе, опубликованное в 20-х гг. XX века физиологом У. Кэнноном, который впервые ввел понятие «гомеостаз» и его разные постоянно меняющиеся уровни - при здоровье и разных его нарушениях, а также работы Г. Селье, касающиеся развития специфических и неспецифических реакций на поддержание гомеостаза в виде острого и хронического стресса с последовательными стадиями - реакцией тревоги, резистентности и истощения. Процессы адаптации и дизадаптации у пришлого населения северных регионов, обусловленные экологическими условиями проживания, меняются в зависимости от длительности проживания и являются ярким примером изменений, характерных для хронического стресса [14]. Обсуждение результатов Общеизвестно, что в норме для прогрессирования беременности необходим повышенный уровень окислительных реакций [4, 39]. Окислительный 14 Экология человека 2020.06 Циркумполярная медицина стресс играет важную роль в формировании плодных оболочек и поддержании синтетической функции тро-фобласта [17]. При таких осложнения беременности, как выкидыш в I триместре и преэклампсия, баланс про- и антиоксидантной систем характеризуется сдвигом в прооксидантную сторону. Это может быть объяснено токсическим действием активных форм кислорода на эпителиальную выстилку трофобласта, приводящим к его апоптозу и некрозу [4, 7, 23, 40]. На фоне специфических климатических факторов проживания восстановление редокс-дисбаланса не происходит, что усугубляет клиническую ситуацию неблагоприятных исходов беременности [7]. Дополнительным фактором, влияющим на состояние здоровья северян и развитие осложнений беременности, является транзиторная иммунная недостаточность, проявляющаяся снижением количества субпопуляций Т-лимфоцитов на 10-15 %. Однако ввиду недостаточной детоксикационной функции печени и активности плазмоцитов увеличивается концентрация циркулирующих иммунных комплексов [11]. Важную роль в формировании всего комплекса дизадаптивных процессов играет увеличение уровня психоэмоционального напряжения, которое является предиктором гормональных и иммунных изменений. Так, в исследовании C. F. Tian и соавт. [38] прослеживается закономерная ось таких последовательных изменений. При оценке уровня стресса в ходе опроса по выявлению параметров общего стресса, концентрации кортизола и интерлейкина-2 (ИЛ-2) было получено, что женщины с неразвивающейся беременностью (n = 48) в сравнении с пациентками с нормально протекающей беременностью (n = 48) имели большее количество стрессоров и повышенные уровни кортизола и ИЛ-2 (р < 0,05). Таким образом, авторы предполагают, что стресс и иммунные альтерации могут вносить вклад в механизмы формирования неразвивающейся беременности. Дополнительными факторами стресса является отсутствие согласованности внутренних биоритмов человека и внешних геомагнитных колебаний, обусловленных сезонными особенностями светопериодики на Севере, которые приводят к развитию дизадаптивных десинхронозов. Они могут проявляться в виде сезонной аффективной депрессии, обычно осенью и зимой со спонтанной ремиссией или эффектами и в виде бессонницы в середине зимы [27]. Одной из первых на изменение климатических условий реагирует сердечно-сосудистая система. Так, при начальных этапах адаптации к северным условиям, по данным Н. А. Агаджаняна с соавт. [1], отмечается преобладание активности симпатического отдела вегетативной нервной системы. Смена места обитания в качестве триггера стресса потенцирует функциональную активность надпочечников, приводя к стимуляции работы кардиореспираторной системы, что в целом помогает организму приспособиться к изменению внешней среды [8]. Если резервы организма снижены, патогенетические механизмы северного стресса не позволяют завершить адаптацию, что приводит к нарушению микроциркуляции, изменению профиля артериального давления в сторону гипертонии, изменению уровня провоспалительных медиаторов и цитокинов [14]. Оценка соотношений тонуса симпатической и парасимпатической системы может служить критерием адаптации сердечно-сосудистой системы к природно-климатическим условиям [2, 10]. Медленные гемодинамические колебания, оцениваемые при помощи анализа вариабельности ритма сердца (ВРС), являются частью организменных волновых процессов. В основе медленных гемодинамических колебаний лежит три взаимодополняемых процесса: метаболический, самоорганизации и нейровегетативная регуляция [27]. Для клинициста анализ энергетики волновых процессов играет необычайно большую роль, так как нарушения медленноволнового гомеостаза ВРС в организме сопровождаются изменениями в метаболическом, нейрогормональном его обеспечении. Он позволяет диагностировать энергодефицитные состояния и с позиций персонифицированной медицины проводить их коррекцию. В исследованиях А. П. Флейшмана [27] нормальное течение беременности характеризуется двухфазным изменением ВРС. Оно заключается в преобладании высокочастотных колебаний спектрального компонента ВРС (HF) в I триместре беременности с обратной картиной во II и III триместрах. Низкочастотные колебания (VLF) преобладают в III триместре. Для вагосимпатического индекса (HF/VLF) характерен паттерн HF-компонента ВРС. Полученные данные могут говорить о преобладании влияний парасимпатической системы в начале беременности, для поздних же сроков гестации характерна симпатикотония. Установлено, что параметры ВРС изменяются при присоединении осложнений беременности [27]. Так, уже в первой половине беременности наблюдаются явления симпатикотонии, приводящие к вазокон-стрикции, что особенно важно для маточно-плацентарной гемодинамики. Данный патологический процесс отражается в виде уменьшения мощности HF-компонента на спектрограмме ВРС. Поэтому так важна своевременная преконцепционная подготовка, позволяющая предупредить в некоторой мере осложнения беременности. Коррекционные методы на поздних сроках беременности могут быть менее эффективными [13]. При развитии невынашивания беременности также отмечены изменения ВРС. Так, высокий тонус матки и невынашивание сочетались с устойчивой парасимпатикотонией с доминированием высокочастотного колебания (HF) кардиоритма HF-диапазона, превышающего частоту спектра медленных гемодинамических колебаний (LF) в 3-4 раза [27]. Высказано предположение, что патогенетическим звеном синдрома является повышение тонуса блуждающего нерва и центральных структур, активацию которых 15 Циркумполярная медицина Экология человека 2020.06 возможно зарегистрировать посредством электроэнцефалографии, уделяя внимание зонам гиппокампа и медиобазальных отделов виска. Автором высказано еще одно предположение - наличие однотипных реакций ВРС у больных с риском сосудистой патологии (артериальной гипертензии) в сочетании с повышенным тромботическим потенциалом и при привычной потере беременности. В исследовании было выявлено, что баррорецептивная дисфункция, которая характеризуется устойчивым доминированием Ш-секундных ритмов при сниженном уровне высокочастотных компонентов HF и более низкими показателями VLF-компонента, является практическим важным феноменом у больных с артериальной гипертензией и носит ярко выраженный наследственный характер. Таким образом, данный синдром отражает наследственные признаки риска сосудистой патологии и неблагоприятные исходы беременности [27]. Эти данные также подтверждает исследование R. E. Carpenter и соавт. [30]. Целью работы было изучить изменения ВРС и интервала QT в I триместре беременности для определения вероятности появления аритмии. Показатели ВРС, такие как RMSSD, стандартное отклонение RR-интервалов, мс (SDNN) и HF были снижены во время I триместра беременности, тогда как LF вырос. Примечательно, что HF был уменьшен как в положении лежа на спине, так и в состоянии дыхания, что связано с доминирующим парасимпатическим контролем. Таким образом, по мнению авторов, эти изменения ВРС отражают значительное снижение парасимпатического тонуса и увеличение симпатической активности к концу I триместра беременности. Как ранее отмечалось, симпатическая активность имеет тенденцию к увеличению к концу беременности. Так, в исследованиях С. D. Kuo и соавт. [36], М. Baumert и соавт. [29] было выявлено, что симпатическая гиперактивность в I триместре беременности указывает на повышенный риск гипертонии и преэклампсии. Однако исследование J. P. Greenwood и соавт. [32] убедительно не показало влияние высоких показателей симпатической активности с I триместра беременности на повышенный риск развития осложнений гестации. В более поздние годы исследования S. S. Jarvis и соавт. [33] отметили заметное увеличение системной симпатической нейронной активности в течение первых недель после зачатия (через мышечную симпатическую нейронную активацию). Данные, обнаруженные S. V. Khlybova и соавт. [34], подтверждают ранее полученные результаты. Симпатическая активность растет во время I триместра физиологической беременности, достигнув максимума в конце II триместра. Увеличение симпатической активности отражает адаптацию к беременности и связано с хроническим стрессом, под которым подразумевается беременность, или объясняется компенсаторной реакцией в ответ на системное расширение сосудов, индуцируемое оксидом азота, синтез которого значительно увеличивается во время беременности. По мнению авторов, повышенная симпатическая активность во время беременности может быть объяснена истинным увеличением активности высших симпатических центров (обусловлена изменениями в выработке различных гормонов) и повышенным влиянием бета-адренергических факторов, в частности на сердце, с включением эндогенного модулятора бета-адренорецепторов (ESBAR), содержание которого увеличивается в крови во время беременности. Это увеличение необходимо для активации механизмов, ответственных за рост и развитие плода, в том числе ингибирования сокращений матки и увеличения функции сердечного выброса и газотранспортной функции крови. При развитии угрозы преждевременных родов и непосредственно перед нормальными родами симпатическая активность снижается, как и содержание эндогенных модуляторов бета-адренергических рецепторов в крови. В целом эти выводы подтверждают идею о роли бета-адренергического механизма в ингибировании маточных сокращений во время беременности и его участие в патогенезе угрозы преждевременных родов. Вариабельность ритма сердца используется для диагностики сердечно-сосудистых заболеваний при наличии генерализованных тревожных расстройств и большой депрессии. Мысли, эмоции и внешние переживания переплетаются с ритмом сердца и дыхания. Постоянный острый стресс, старение и отсутствие физической активности могут снизить ВРС. Следовательно, ВРС считается психофизиологическим маркером физического и психического благополучия. Пациенты с тревожными или депрессивными расстройствами могут иметь относительно низкие значения ВРС. Группа исследователей во главе с Wu Meng-Hsing [37] оценивала возможности изучения ВРС в прогнозировании исходов беременности в результате экстрокорпорального оплодотворения (ЭКО). Как отмечалось в этом исследовании, у пациентов, проходящих процедуру ЭКО, низкие показатели ВРС, вероятно, обусловлены повышенным уровнем психологического стресса и связаны с плохими исходами беременности в результате ЭКО. При процедуре ЭКО у женщин без наступившей беременности были более низкие значения ВРС при измерении в четыре разных периода (1-й день менструации, время гормональной стимуляции хорионическим гонадотропином человека, перед переносом эмбриона и после) по сравнению с женщинами с наступившей беременностью. Эти результаты подразумевают, что относительно высокий уровень ВРС, характеризующий сбалансированные вегетативные и сердечно-сосудистые реакции, может быть связан с лучшими исходами беременности при процедуре ЭКО (включая биохимическую беременность). Напротив, низкие или сниженные значения ВРС указывают на то, что симпатическая и парасимпатическая нервные системы могут быть не скоординированы должным образом для обеспечения надлежащего сердечного 16 Экология человека 2020.06 Циркумполярная медицина ритма и способствовать повышенной тревожности или депрессивным симптомам во время стрессовых процедур ЭКО (например, химическая беременность). Исследование, проведенное Kataoka Kumie и со-авт. [35], выявило, что повышенный психологический стресс (измеряемый по шкале Кесслера 6 баллов) и снижение показателей ВРС наблюдались у женщин с необъяснимой потерей беременности (особенно в случаях трех и более потерь беременности). При оценке профиля ВРС и психоэмоционального напряжения у женщин с необъяснимой причиной привычного невынашивания наблюдалось повышенное сосудистое сопротивление в маточных сосудах и повышенная жесткость сосудистых стенок. В связи с этим, по мнению ученых, нарушение маточной перфузии может быть вовлечено в патогенетическую цепочку невынашивания беременности, а женщины, испытавшие потерю беременности, склонны к ментальным проблемам, тревоге и депрессии. Около 50 % женщин с неудачной беременностью испытывают трудности психологической адаптации, ведущие к депрессии и тревоге, на протяжении длительного периода времени. Действительно, примерно у 25 % женщин Японии отмечен высокий уровень тревожности, эквивалентный таковым у пациентов амбулаторной психиатрии [35, 38]. Снижение показателей ВРС было выявлено при некоторых сердечно-сосудистых и некардиоваскулярных заболеваниях. Депрессия ВРС также связана с генерализованным тревожным расстройством, и пациенты с сопутствующей депрессией могут отличаться на основе показателей ВРС от здоровых пациентов. Таким образом, ВРС считается психофизиологическим маркером физического и психического благополучия [35] и может служить самостоятельным маркером нарушений процессов адаптации и экологического стресса [13, 21]. Уровень стресса был оценен группой ученых из Японии с помощью шкалы Кесслера (К6). Было получено, что баллы по К6-шкале у женщин с привычным идиопатическим невынашиванием были статистически значимо выше по сравнению с женщинами группы контроля. По профилю ВРС были получены следующие данные: SDNN, общая мощность спектра, LF и HF были статистически значимо ниже у женщин с необъяснимым невынашиванием, что может указывать на относительное смещение симпатопарасимпатического баланса в сторону симпатического преобладания. При этом не обнаружено существенной разницы в LF/HF у женщин с невыясненной причиной невынашивания беременности и женщин группой контроля. Также было отмечено, что SDNN, общая мощность спектра, LF/HF у женщин с более четырьмя эпизодами потери беременности были статистически значимо ниже, что, возможно, отражает активацию симпатической нервной системы у этой группы беременных [35]. Известно, что снижение показателей ВРС отражает иммунную дисфункцию и воспаление, обусловленные негативными последствиями плохо функционирующего холинергического противовоспалительного рефлекса. Вариабельность ритма сердца обратно коррелирует с маркерами воспаления, такими как интерлейкин-6 и С-реактивный белок, у здоровых людей, а также у лиц с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Иммунная дисфункция и воспаление, связанные с измененной вегетативной нервной системой, должны быть исследованы у женщин с необъяснимым привычным невынашиванием [35, 37]. Группа ученых из Южной Кореи также оценивала ВРС у женщин с неразвивающейся беременностью. У женщин с неразвивающейся беременностью SDNN и RMSSD были ниже по сравнению с женщинами контрольной группы, но при этом не получена статистически значимая разница по показателям HF, VLF и LF/HF. Однако общая мощность спектра и LF были статистически значимо ниже у женщин с неразвивающейся беременностью. Авторы пришли к выводу, что у женщин с неразвивающейся беременностью общая функциональность автономной нервной системы, в особенности симпатического отдела, снижена [31]. Необходимо отметить, что к параметрам, характерным для стресса, относятся и изменения показателей крови как белого, так и красного ее ростка, свертывающей системы крови [5]. В связи с этим определенный интерес в оценке адаптивных ресурсов организма представляют параметры лейкоцитарных индексов, которые являются маркерами неспецифического иммунного ответа. Рутинный общий анализ крови может дать клиницисту гораздо больше информации, чем кажется на первый взгляд. По показателям общего анализа крови оцениваются разные субпополяции лейкоцитов, что дает представление об иммунологической реактивности в целом. Лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ) позволяет оценить выраженность воспалительного процесса и, соответственно, адаптационный потенциал организма [6]. Общеизвестно, что физиологическая беременность развивается на фоне слабого системного воспалительного ответа [4, 17]. Более выраженная активация процессов воспаления и интоксикации закономерно возникает у женщин с привычной потерей беременности, преэклампсией, инфицированием. Для простого и своевременного выявления осложнений беременности используется метод определения ЛИИ. По данным литературы, нормативные показатели ЛИИ при его расчете по методике Я. Я. Кальф-Калифа у здоровых мужчин и небеременных женщин составляют от (0,62 ± 0,09) до (1,6 ± 0,5) усл. ед. Увеличение данного показателя свидетельствует о повышении уровня эндогенной интоксикации и активации процессов распада. И. Н. Огризко и соавт. [15] провели исследование уровня ЛИИ в качестве предиктора плацентарных нарушений и синдрома задержки развития плода. Было выявлено, что у пациенток с синдромом задержки развития плода данный показатель был статистически значимо выше по сравнению с таковым группы 17 Циркумполярная медицина Экология человека 2020.06 контроля (p = 0,03), что может свидетельствовать об эндогенной интоксикации, иммуносупрессии и являться прогностическим критерием неблагоприятного течения беременности и ее исходов. В исследованиях В. В. Скрябиной [14, 18] проведено сравнение параметров ЛИИ у женщин с физиологической и осложненной беременностью: угрожающим прерыванием беременности, фетоплацентарной недостаточностью, преэклампсией и др. патологией. Так, при физиологически протекающей гестации в первом триместре значения ЛИИ находились в пределах (0,86 ± 0,39) усл. ед. При патологически протекающей беременности показатели ЛИИ значимо превышали нормальные значения, что позволяет использовать ЛИИ в качестве маркера для предикции патологии беременности. На основании полученных результатов предложен способ прогнозирования развития критических состояний у женщин в родах и послеродовом периоде, с отнесением пациенток к группе near miss («едва не умершие») по результатам ЛИИ [19]. Выявлено, что для женщин с развитием критических состояний во время беременности, в родах и послеродовом периоде было характерно длительное (и в I, и во II триместрах) повышение ЛИИ свыше 1,5 и 2,21 усл. ед. Сегодня не вызывает сомнения тот факт, что развитие плацентарных нарушений является одной из причин привычной потери беременности. В связи с этим интересны исследования В. В. Скрябиной [20]. У беременных с угрозой прерывания беременности на основании показателей ЛИИ была оценена вероятность формирования фетоплацентарной недостаточности. Так, значения ЛИИ в пределах от 1,5 до 3,0 усл. ед. позволяют статистически значимо предположить развитие фетоплацентарной недостаточности в когорте женщин с угрожающим выкидышем. Таким образом, неудовлетворительная демографическая ситуация в России диктует необходимость разработки персонифицированных методов диагностики и профилактики для улучшения показателей репродуктивного здоровья и генеративной функции женщин. Решение вопросов привычной потери беременности у женщин, проживающих в экстремальных климатогеографических условиях промышленного Севера, в том числе и субарктической зоны, с учетом территории экологического диссонанса отвечает этим социальным и медицинским запросам как со стороны молодого населения, так и со стороны государства. При этом изучение адаптации женского организма к беременности и родам должно позволить индивидуально подойти к планированию и ведению беременности для ее благоприятных исходов. Этот вопрос до сих пор не решен и требует дальнейшего изучения. Авторство Шелудько В. С. внесла существенный вклад в анализ литературы и подготовила первый вариант статьи; Каспарова А. Э. внесла существенный вклад в концепцию статьи, окончательно утвердила присланную в редакцию рукопись; Коваленко Л. В. внесла существенный вклад в концепцию и дизайн обзора литературы; Соколова Т. Н. участвовала в анализе литературы для статьи.

About the authors

V. S. Sheludko

Surgut State University; Surgut District Clinical Hospital

Email: victoriasheludko@mail.ru
Medical Institute Surgut; Surgut

A. E. Kasparova

Surgut State University; Surgut District Clinical Hospital

Medical Institute Surgut; Surgut

L. V. Kovalenko

Surgut State University

Medical Institute Surgut

T. N. Sokolova

Surgut State University; Surgut outpatient hospital N 2

Medical Institute Surgut; Surgut, Russia

References

Supplementary files