Pharmaceutical potential of red clover ( Trifolium pratense L. )

Elena D. Kubasova; Кубасова Елена Дмитриевна; Elena D. Kubasova; Ilya A. Krylov; Крылов Илья Альбертович; Ilya A. Krylov; Roman V. Kubasov; Кубасов Роман Викторович; Roman V. Kubasov; Anton E. Sukhanov; Суханов Антон Евгеньевич; Anton E. Sukhanov; Dmitry V. Nezgovorov; Незговоров Дмитрий Викторович; Dmitry V. Nezgovorov; Alexey P. Korobitsyn; Коробицын Алексей Петрович; Alexey P. Korobitsyn; Vitaly S. Groshilin; Грошилин Виталий Сергеевич; Vitaly S. Groshilin; Andrey V. Safronenko; Сафроненко Андрей Владимирович; Andrey V. Safronenko; Tatyana G. Dergousova; Дергоусова Татьяна Григорьевна; Tatyana G. Dergousova; Sergey M. Groshilin; Грошилин Сергей Михайлович; Sergey M. Groshilin; Sergey N. Linchenko; Линченко Сергей Николаевич; Sergey N. Linchenko

doi:10.17816/humeco634190

Перспективы использования растительного сырья клевера лугового (Trifolium pratense L.) в фармацевтический практике

Авторы: Кубасова Е.Д.¹, Крылов И.А.¹, Кубасов Р.В.¹, Суханов А.Е.¹, Незговоров Д.В.¹, Коробицын А.П.¹, Грошилин В.С.², Сафроненко А.В.², Дергоусова Т.Г.², Грошилин С.М.², Линченко С.Н.³
Учреждения:
1. Северный государственный медицинский университет
2. Ростовский государственный медицинский университет
3. Кубанский государственный медицинский университет
Выпуск: Том 31, № 3 (2024)
Страницы: 179-190
Раздел: ОБЗОРЫ
Статья получена: 10.12.2023
Статья одобрена: 20.09.2024
Статья опубликована: 10.12.2024
URL: https://hum-ecol.ru/1728-0869/article/view/634190
DOI: https://doi.org/10.17816/humeco634190
ID: 634190

Цитировать

Полный текст

Аннотация
Полный текст
Об авторах
Список литературы
Дополнительные файлы
Статистика

Аннотация

Обоснование. Перспективными направлениями в фармацевтической практике становятся создание и регистрация оригинальных лекарственных средств на основе растительного сырья. Клевер луговой (Trifolium pratense L.) с давних времён использовался в народной медицине благодаря содержанию большого количества биологически активных веществ, обладающих лечебными свойствами. Он произрастает на больших площадях, экстракты просты в процедуре извлечения из растительного сырья и имеют определённую экономическую привлекательность. В этой связи соединения, извлечённые из клевера лугового, можно рассматривать в качестве потенциальных предшественников для разработки новых перспективных фармацевтических препаратов.

Цель. Оценить перспективы использования в фармацевтической практике биологически активных веществ, извлечённых из растительного сырья клевера лугового.

Материал и методы. Проанализированы научные публикации из базы данных биомедицинских исследований PubMed, использована методика систематического обзора. Глубина поиска — 50 лет. Первоначально по ключевым словам определены 1194 статьи, из которых выделена 41 публикация, максимально приближенная к тематике исследования.

Результаты. Клевер луговой (Trifolium pratense L.) — широко распространённое многолетнее травянистое растение, относится к фармакопейной группе. Полученные из растительного сырья извлечения обладают широким спектром биологической активности. Наибольшую долю среди них составляют изофлавоны, флавоноиды, сапонины, кловамиды и фенольные кислоты. Изофлавоны обладают фитоэстрогенным эффектом, в этой связи они с успехом используются в лечении заболеваний репродуктивной системы. Кроме того, доказаны их противовоспалительные и репаративные свойства; они могут использоваться для профилактики и восстановления метаболических расстройств. Флавоноиды, сапонины, кловамиды и фенольные кислоты обладают антиоксидантным и антиагрегантным эффектами.

Заключение. Среди извлекаемых из клевера лугового биологически активных веществ наибольшее применение в фармакологической практике найдено для изофлавонов. В то же время существует ряд других потенциально эффективных соединений с известными лечебными свойствами. Требуется их дальнейшее изучение с целью создания новых оригинальных лекарственных средств.

Ключевые слова

клевер луговой, биологически активные вещества, фармацевтическое производство

Полный текст

ОБОСНОВАНИЕ

Применение лекарственных растений сопровождало историю развития человечества с самого начала. Длительное время лекарственные травы использовали в чистом виде. Со временем разрабатывали способы обнаружения и выделения биологически активных соединений, которые позволили более эффективно применять лекарственные растения для лечения различных заболеваний [1, 2].

В настоящее время извлечение активных веществ, обладающих терапевтическими свойствами, из сырья лекарственных растений и последующее производство лекарственных препаратов является перспективным направлением в фармации и фармакологии. В ряде случаев эта технология может являться даже более предпочтительной по сравнению с производством полусинтетических и синтетических лекарственных средств. Это связано с появлением и дальнейшим усилением резистентности многих заболеваний к имеющемуся лекарственному арсеналу. Кроме того, производство лекарственных препаратов из натурального сырья в некоторых случаях имеет экономическую выгоду [3, 4]

Согласно прогнозам международных экспертов, потребность в натуральных лекарственных средствах постоянно увеличивается. На сегодняшний день в мире насчитывается около 21 тыс. видов лекарственных растений, из которых не менее половины активно изучается на предмет фармакологических свойств с перспективой дальнейшего использования в фармацевтической промышленности [5, 6]. К числу этих растений относится клевер луговой.

Цель исследования. Систематический обзор перспектив использования в фармацевтической практике биологически активных веществ, извлечённых из растительного сырья клевера лугового.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Проведён систематический обзорный анализ литературы по ScR-методологии (scoping review). Для описания стратегии поиска использовали рекомендации для систематических обзоров и метаанализов Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA). Использовали базы данных PubMed и eLibrary; поиск производили по ключевым словам «meadow clover», «Trifolium Pratense L.» («клевер луговой»), «biologically active substances» («биологически активные вещества»), «pharmaceutical production» («фармацевтическое производство»).

Критерии включения в обзор: соответствие дизайну научных исследований (экспериментальные, фундаментальные), проведённых in vivo или in vitro; нарративные, систематические обзоры и подробные аннотации статей с наличием результатов исследования. В обзор не включали публикации, не индексируемые в профильных реферативных базах данных. Отсутствие описанных результатов в свободном доступе являлось критерием исключения публикации из анализа на этапе скрининга, поскольку это не позволяло дать корректную интерпретацию данных, что можно отнести к одному из ограничений нашего обзора. Во всех найденных исследованиях изучили библиографию с целью выявления дополнительных, не обнаруженных ранее публикаций. Глубина поиска составила 50 лет. Дата последнего поискового запроса — июнь 2024 г. Всего идентифицировано 1194 статьи, отвечающих поисковому запросу. После скрининга в соответствии с критериями включения и исключения для анализа отобрали 41 публикацию.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Клевера, растения рода Trifolium, издавна использовались в традиционной медицине. Некоторые виды клеверов употреблялись в качестве отхаркивающих, антисептических средств. Имеются упоминания о применении этого растения для анальгезии при лечении ревматических болей [7]. В последние годы наблюдается огромный интерес к клеверам как к ценному источнику биоактивных соединений, используемых для разработки нутрицевтиков, диетических добавок и растительных лекарственных средств. Наиболее известный из видов Trifolium — красный клевер. Он применяется в народной медицине при заболеваниях нервной и репродуктивной систем, заболеваниях лёгких, таких как пневмония и туберкулёз. Цветки растения используются наружно как ранозаживляющее средство [8].

Клевер луговой, или красный клевер (Trifolium pratense L.) — многолетнее травянистое растение рода Trifolium семейства бобовых (Fabaceae). Он относится к группе фармакопейных растений, содержит широкий спектр биологически активных веществ. Несмотря на это, биологическая активность его фитокомпонентов изучена недостаточно.

Клевер луговой содержит комплекс таких биологически активных компонентов, как изофлавоны, флавоноиды, сапонины, кловамиды, фенольные кислоты, цианогенные глюкозиды (лотаустралин) и глюкозид малонаты [9]. Основную долю среди изофлавонов, содержащихся в растении, составляют биоханин А и формононетин [10]. Кроме того, клевер красный содержит гликозиды генинов. Эти соединения, гидролизуясь, метаболизируются в организме до дайдзеина и генистеина. К настоящему времени установлена химическая структура этих соединений [11].

В листьях клевера лугового преимущественно обнаруживаются соединения изофлавонов: дайдзеин, генистеин, пратенсеин, прунетин, псевдобаптигенин, каликозин, метилоробол, афрормозин, тексазин, ирилин B и ирилон. Помимо них, в больших количествах присутствуют флавоноиды: кверцетин, кемпферол, лютеолин, апигенин. Одновременно указанный вид клевера содержит фенольные кислоты: кофейную, розмариновую и хлорогеновую [11]. Имеются сведения, что многие виды Trifolium, в том числе и клевер луговой, являются альтернативным источником питательных веществ с достаточным уровнем липидов (до 8,6%), белков (до 45,4%) и углеводов (до 47,0%). В то же время в клевере луговом выявлены высокое содержание биоэлементов (кальция, железа и селена) и низкий уровень токсичных металлов — мышьяка, кадмия и свинца [12]. В настоях и отварах, помимо биоханина А и формононетина, обнаружены изофлавоновые глюкозиды — ононин и сиссотрин [13].

Благодаря наличию комплекса биоактивных компонентов в растительном сырье клевера лугового растение может быть использовано в качестве нативной субстанции при получении биологически активной добавки в дополнение к терапии лекарственными средствами.

Содержание фитоэстрогенных веществ изофлавонов в клевере позволяет рассматривать его сырье как перспективное для разработки препаратов с возможностью применения в дополнительных или альтернативных методах заместительной гормональной терапии при гинекологических расстройствах (в период менопаузы, предменструального синдрома, при синдроме поликистозных яичников), а также при нарушении репродуктивной функции у мужчин.

Эстрогенный эффект клевера лугового связан с наличием в растительном сырье изофлавонов (дайдзеина, дигидроформононетина, дигидрогенистеина и дигидродаидзеина), которые образуют прочную связь с рецепторами эстрогена. Фитоэстрогены имеют похожую структуру эндогенного 17β-эстрогена и связываются с теми же эстрогеновыми рецепторами — ERα и ERβ. Именно поэтому растение с успехом используется при симптомах в постменопаузальном периоде (приливы), сердечно-сосудистых заболеваний, рака груди и остеопороза [14]. Доказана эффективность воздействия веществ, содержащихся в красном клевере, на эстрогенный статус при приёме препарата в течение 90 дней в суточной дозе 80 мг. При приёме в меньшей дневной дозе (40 мг) значимых эффектов не наблюдали. Таким образом, принимаемая доза должна соответствовать объёму не менее 80 мг/день. Наибольший эффект был достигнут при лечении приливов у женщин в период менопаузы [15]. Следует отметить, что лучший результат при применении препаратов из клевера лугового в уменьшении менопаузальных приливов получен при приёме в течение 3–4 мес. При этом полученные результаты могут сохраняться более полугода [16].

Имеются сведения, что биологически активные вещества, полученные из красного клевера, обладают антиоксидантными, противоопухолевыми свойствами, противовоспалительной активностью, снижают высокий уровень холестерина [9]. Соответственно, они могут применяться в качестве антидиабетического средства и средства против старения [17]. Растительные компоненты, извлечённые из клевера, в фармацевтической промышленности могут быть представлены в различных формах. Показано, что водно-спиртовые экстракты клевера лугового обладают ранозаживляющей активностью. Это может быть связано с комбинированным эффектом изофлавонов (генистеина, формононетина, дайдзеина и биоханина А), присутствующих в экстракте растения [18]. В исследовании иранских учёных рассмотрено ранозаживляющее действие мягкой лекарственной формы — мази, содержащей водно-этанольный экстракт клевера лугового. В эксперименте на крысах Wistar на раны, полученные при иссечении кожи на всю толщину, наносили мази с содержанием экстрактов клевера лугового 1,5, 3,0 и 6,0%. Во всех экспериментальных группах, в сравнении с контрольной, наблюдали увеличение выработки коллагена, толщины эпидермиса, распределения фибробластов и коэффициента сокращения раны. Ускоренное заживление ран происходит за счёт повышения экспрессии регулятора апоптоза Bcl-2, снижения уровней маркеров p53 и Bax, способствуя образованию новых кровеносных сосудов и переходу к пролиферативной фазе заживления [19]. Экстракты клевера могут рассматриваться при разработке лекарственных форм для наружного применения при лечении дермальных патологий (угрей, экземы, псориаза и сыпи). Их эффективность обусловлена высоким содержанием антиоксидантных соединений, которые отвечают за устойчивость кожи, а также за замедление процесса старения путём поддержания уровня эстрогена [20].

Противоопухолевые эффекты фитоэстрогеновых соединений изофлавонов клевера лугового представляют интерес в разработке растительных препаратов для профилактики и в качестве дополнения к лечению онкологических заболеваний [21–23].

В исследовании in vitro экстракт клевера в дозировке 250 мкг, помещённый на хорион-аллантоисную мембрану оплодотворенных куриных яиц, показал значимое ингибирование ангиогенеза. Такое действие может быть оправданным при лечении злокачественных новообразований и для замедления процессов метастазирования вдоль стенок кровеносных сосудов с возможностью их переноса с током крови по всему организму. При этом наблюдали подавление экспрессии генов и уровней мРНК белков, таких как IL-8, матриксная металлопротеиназа 13, ингибин ß A, фоллистатин и фибронектин. Полагают, что генистеин клевера повышает выработку эндогенных ингибиторов ангиогенеза (плазминогена-1, эндостатина, ангиостатина и тромбоспондина-1). Антиангиогенная активность неметилированных изофлавонов дайдзеина и генистеина несколько выше, чем у метилированных соединений формононентина и биоханина А. Такие результаты показывают, что экстракт клевера лугового может быть дополнительно предложен в качестве химиопрофилактического средства [11].

Изучение эффективности экстракта клевера лугового при лечении рака молочной железы показало положительные результаты: отмечали аутофагическую гибель раковых клеток и апоптоз. Жизнеспособность клеток зависела от дозы и времени применения растительного экстракта. Сочетание тамоксифена, препарата для лечения раннего и прогрессирующего рака молочной железы, и растительного экстракта клевера лугового демонстрировало синергетическое цитотоксическое действие на клеточные линии рака молочной железы (MCF-7 и MDA-MB-231), что свидетельствует о возможности комплексного подхода при терапии онкологического заболевания молочной железы [24]. Наилучший антиопухолевый эффект достигался при применении ростков клевера лугового после молочно-кислой ферментации, в них содержалось большое количество формононетина и биоханина А и их гликозидов. Показано, что сродство указанных соединений к связыванию изоформы эстрадиола ERβ подавляет пролиферацию и миграцию раковых клеток [23].

Проявление противоракового эффекта при использовании растительных компонентов клевера лугового также наблюдали при лечении глиобластомы, что в перспективе может рассматриваться в качестве альтернативного подхода в онкотерапии или как вспомогательное средство. В эксперименте обнаружены снижение пролиферации клеток глиобластомы С6, увеличение количества апоптотических клеток, а также значимые морфологические изменения в клетках с увеличением доз экстрактов клевера лугового [22].

Отмечают, что изофлавоны клевера лугового оказывают действие на липидный обмен веществ. Механизм действия изофлавонов клевера описывается структурным сходством с эндогенным 17-β-эстрадиолом при проявлении своих биологических эффектов посредством активации эстрогеновых рецепторов (ER) — с более высоким сродством к ER-β по сравнению с ER-α, который опосредует метаболизм холестерина. Экстракт красного клевера и изофлавоны генистеин и биоханин А могут регулировать липидный обмен без посредничества эстрогеновых рецепторов, а также увеличивать экспрессию альфа PPAR и активировать AMPK, что приводит к повышению активности генов, участвующих в метаболизме липопротеинов [25, 26]. В эксперименте на самках крыс Sprague Dawley через 3 недели после овариэктомирования при пероральном введении в течение четырёх дней экстракта красного клевера в дневной дозе 450 мг/кг доказали многочисленные геномные и негеномные эффекты, которые влияют на метаболизм липидов, на широкий спектр клеточных функций, включая метаболические действия, регуляцию клеточного цикла и антиоксидантную активность. Так, при введении экстракта клевера наблюдали значительное снижение концентрации липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) в крови с одновременным увеличением триглицеридов и неизменным уровнем общего холестерина и липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Приём экстракта клевера повлиял на уровни транскрипции многих новых эстроген-, неэстрогенчувствительных генов. Анализ обратной транскрипции с ПЦР в реальном времени подтвердил, что экстракт красного клевера регулирует гены, участвующие в метаболизме липидов и механизмах антиоксидантной защиты. Протеомное изучение также подтвердило потенциал экстракта красного клевера для модуляции метаболизма липидов [27].

Антидиабетический эффект растительных экстрактов клевера лугового также заслужил внимание исследователей. Так, в эксперименте на животных показано, что водный экстракт из цветков клевера лугового оказал влияние на резистентность к инсулину и экспрессию сиртуина 1 (SIRT1) у крыс с диабетом 2-го типа, вызванного приёмом пищи с высоким содержанием жиров и низкой дозой стрептозотоцина. Введение экстракта в рацион животных показало снижение гипергликемии и улучшение чувствительности к инсулину, а также снижение образования гликированного гемоглобина и улучшение уровня гликогена в печени. Гистопатологическое исследование выявило защитный эффект экстракта в ткани поджелудочной железы от повреждений, вызванных гипергликемией. Лечение увеличило экспрессию SIRT1 в ткани поджелудочной железы [28]. В работе китайских учёных также показан потенциал использования водного экстракта клевера лугового, содержащего полисахариды, в качестве гипогликемического агента. Методом горячей экстракции в течение 95 мин выделены полисахариды, в составе которых находились моносахариды глюкоза, галактоза, арабиноза и галактуроновая кислота. Определена способность полисахаридов в концентрации 10 мг/мл ингибировать α-глюкозидазу [9].

В последние годы возрастает научный интерес к изучению нарушений репродуктивной функции у больных с сахарным диабетом, при этом отмечают, что среди мужчин такое осложнение является достаточно распространённым. Иранские исследователи провели изучение влияния растительных компонентов клевера лугового на уровень тестостерона, характеристики спермы и морфологии тканей тестикул. В эксперименте у самцов крыс Wistar смоделировали диабет путём внутрибрюшинной инъекции стрептозотоцина. Затем крысы получали экстракт клевера лугового. При этом наблюдали значительную подвижность, увеличение количества и жизнеспособность сперматозоидов и повышение уровня тестостерона по сравнению с контрольной группой. Кроме того, экстракт клевера лугового уменьшил разрушение ткани яичек, вызванное диабетом [24].

Противовоспалительный потенциал экстракта листьев клевера лугового подтверждён в эксперименте на модели воспаления, вызванного каррагинаном. Пероральное введение 40% этанольного экстракта клевера в дозах 50, 100 и 200 мг/кг массы тела животного подавляло отёк лапы, вызванный каррагинаном, дозозависимым образом. Потенциальное противовоспалительное действие доказано также в эксперименте in vitro на макрофагальных клетках RAW264.7 путём подавления активации путей NF-кB и MAPK [29]. Авторы полагают, что уменьшение воспаления и окислительного стресса связано с содержанием антоцианов в клевере луговом [30].

Известно, что фитоэстрогенные соединения клевера лугового (биоханин А, формононетин, генистеин) характеризуются мощными нейропротекторными свойствами при различных нейродегенеративных расстройствах [31]. Такие соединения, выделенные из растительного сырья клевера, могут быть рекомендованы в качестве диетических добавок для предупреждения рисков нейродегенеративных процессов в мозге и при проявлении признаков болезней Паркинсона и Альцгеймера. Так, экстракты, содержащие изофлавоны, демонстрировали активацию антиоксидантного ответа, опосредованного транскрипционным фактором Nrf2 в астроцитах через механизм, включающий ингибирование системы убиквитин-протеасома с одновременным снижением дефицита митохондриального дыхания [32].

В доклинических исследованиях выявлено, что изофлавоны, взаимодействуя с эстрогенными рецепторами, модулируют молекулярные сигнальные пути нервной системы [31]. Нейропротекторная эффективность изофлавонов гинестина, дайдзеина, биоханина А и формононетина клевера лугового изучена итальянскими исследователями, которые продемонстрировали жизнеспособность нейронов при воздействии перекиси водорода на клеточные культуры нейронов коры головного мозга человека HCN 1-A. Суточная предварительная обработка экстрактом изофлавонов в концентрациях 0,5, 1,0 и 2,0 мкг/мл значительно увеличила выживаемость клеток, что подтверждается колориметрическим тестом оценки метаболической активности клеток, и не допустила морфологического нарушения, вызванного окислительным стрессом. Такие результаты подразумевают, что нейропротекторный эффект экстракта изофлавонов клевера может быть частично связан с его антиоксидантной активностью. В то же время результаты исследований показали, что экстракт изофлавонов не способствует росту отростков корковых нейронов [33].

Антиоксидантная активность биоактивных веществ клевера лугового объясняется наличием высокого содержания летучих соединений (терпенов) в эфирном масле (β-мирцен, p-цимен, лимонен, тетрагидроионон) [14], а также содержанием фитоэстрогена (генистеина) в экстрактах из листьев растения [10] и изофлавона (формононетина) [34].

В исследовании на мышах с удалёнными яичниками, наряду с эстрогенным эффектом формононетина, показано его выраженное антиоксидантное действие, которое оценивали по увеличению содержания супероксиддисмутазы, глутатионпероксидазы и снижению уровня малонового диальдегида [35]. В эксперименте на животных и на моделях in vitro обнаруживались и антиоксидантные свойства генистеина, которые определялись в основном в тонком кишечнике и коже. В то же время содержащиеся фенольные соединения в экстрактах клевера лугового также демонстрируют высокую антиоксидантную активность при инфаркте миокарда, артериосклерозе, процессах старения и рака и могут предотвращать их, поскольку такие соединения действуют как поглотители промежуточных пероксильных и алкоксильных радикалов. Хелатирующие агенты в растительном сырье для ионов металлов имеют также большое значение при инициации радикальных реакций. Стоит отметить, что дополнительное гликозилирование соединений флавоноидов приводит к снижению антиоксидантного действия [10].

Оценено антиоксидантное действие фенольных соединений клевера лугового на тромбоциты крови и гемостаз in vitro. Суспензии тромбоцитов инкубировали с фенольной фракцией клевера лугового с последующим добавлением пероксинитрита для индукции окислительного стресса. В присутствии растительного экстракта клевера выявлено снижение пероксинитрит-опосредованных модификаций белков и перекисного окисления липидов в тромбоцитах, что свидетельствует о перспективе использования растительного компонента для защиты от повреждения тромбоцитов, вызванного окислительным стрессом [36]. Антиоксидантный и антиагрегантный эффект экстракта клевера может быть связан с наличием в нем кловамида. Измерения адгезии и агрегации тромбоцитов показали, что соединения обладают умеренными антиагрегантными свойствами (до 20% ингибирования адгезии тромбоцитов) при концентрациях 1–5 мкг/мл. При этом кловамид и экстракты клевера не проявляли цитотоксичности по отношению к тромбоцитам крови или мононуклеарам периферической крови [37].

Таким образом, основными биологически активными веществами в клевере луговом являются изофлавоноиды, встречающиеся в растениях как производные изофлавона и обладающие фитоэстрогенным действием. Наиболее значимые изофлавоны клевера лугового — формононетин и биоханин А, обладающие фармакологическими эффектами.

Биоактивный компонент формононетин обладает многочисленными фармакологическими свойствами. Кроме антиоксидантного эффекта, соединение характеризуется противовоспалительным, противомикробным, противоопухолевым, нейропротекторным, вазорелаксантным и кардиопротекторным действиями. Фармакологический потенциал формононетина в части противоопухолевой активности определён в отношении рака молочной железы, толстой кишки, глиомы, остеосаркомы, надпочечников, носоглотки, простаты, мочевого пузыря, лёгких, шейки матки и множественной миеломы. Это соединение выступает в качестве защитного компонента при прогрессировании рака путём индукции апоптоза, остановки клеточного цикла и остановки метастазирования посредством нацеливания на различные пути, которые, как правило, модулируются при нескольких видах рака. Определено, что он блокирует функции циклинзависимых киназ и других регуляторных белков клеточного цикла, тем самым вызывая остановку клеточного цикла в фазе G0 или G1. Одновременно соединение обладает способностью ингибировать или блокировать рост раковых клеток через внутренние или внешние пути апоптоза [34].

Изофлавон биоханин А, выделенный из листьев и стеблей клевера лугового, также может рассматриваться в качестве перспективного соединения для разработки лекарственных средств, так как имеет разнообразные биоактивные эффекты, обладая противоопухолевыми, химиопрофилактическими, противодиабетическими, антибактериальными, противовоспалительными, нейропротекторными, гепатопротекторными, остеопротекторными и кардиопротекторными свойствами [38]. При этом имеются некоторые ограничения для проведения клинических испытаний, а именно низкая биодоступность этого соединения при пероральном приёме из-за его малой растворимости, обширного метаболизма и быстрого выведения из организма, а также недостаточной оценки его безопасности [39]. При наружном применении биоханин А может выступать в качестве соединения-кандидата отбеливающего средства при лечении нарушений гиперпигментации кожи. Ингибирующее действие биоханина А на меланогенез подстверждено in vitro на культивируемых клетках меланомы и in vivo на мышах. Указанное соединение дозозависимо ингибировало меланогенез, клеточную активность тирозиназы в клетках B16. Нанесение крема, содержащего 2% биоханина А, 2 раза в день на кожу мышей также увеличивало значение индекса отбеливания кожи после применения в течение первой недели лечения, это увеличение наблюдали на протяжении ещё двух недель [40].

Биоактивный компонент клевера лугового ирилон может быть применён в качестве фитопрогестина. Обнаружено, что он усиливает действие прогестерона в линиях клеток эндометрия и яичников и может обеспечить улучшение при таких заболеваниях, как фибромиома и эндометриоз [41].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На основании проведённого анализа научной литературы по вопросу возможного применения растительного сырья клевера лугового в фармацевтической практике можно отметить следующее: в подавляющем большинстве случаев публикации посвящены фармакологическому действию изофлавонов клевера как основного действующего соединения, обладающего широким спектром влияния на системы организма. Экстракты на основе компонентов клевера лугового могут применяться в комплексной терапии сахарного диабета и его осложнений, онкологических заболеваний, симптомов менопаузы и гинекологических расстройств, а также при предупреждении нейродегенеративных расстройств, коррекции нарушений в липидном и углеводном обмене. В то же время заслуживают внимания другие потенциально эффективные соединения (флавоноиды, сапонины, кловамиды и фенольные кислоты). Отдельно стоит отметить терапевтический потенциал использования водно-этанольных экстрактов клевера лугового при разработке мягких лекарственных форм ранозаживляющего действия, в том числе в контексте множественных кожных патологий.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Е.Д. Кубасова — разработка идеи исследования, анализ данных, утверждение текста статьи; И.А. Крылов, Р.В. Кубасов, А.Е. Суханов, Д.В. Незговоров — научный анализ, интерпретация результатов, написание статьи; А.П. Коробицын, В.С. Грошилин, А.В. Сафроненко, Т.Г. Дергоусова, С.М. Грошилин, С.Н. Линченко — сбор материалов для исследования, написание статьи. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

ADDITIONAL INFORMATION

Authors’ contribution. E.D. Kubasova — design of the research idea, data analysis, approval of the text of the article; I.A. Krylov, R.V. Kubasov, A.E. Sukhanov, D.V. Nezgovorov — scientific analysis, interpretation of the results, writing the article; A.P. Korobitsyn, V.S. Groshilin, A.V. Safronenko, T.G. Dergousova, S.M. Groshilin, S.N. Linchenko — collection of materials for research, writing the article. All authors confirm that their authorship meets the international ICMJE criteria (all authors have made a significant contribution to the development of the concept, research and preparation of the article, read and approved the final version before publication).

Funding source. This study was not supported by external sources of funding.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.