Однонуклеотидные варианты в генах системы интерферонов у коренных и некоренных жителей Архангельской области

  • Авторы: Кригер Е.А.1, Самодова О.В.2, Бебякова Н.А.2, Кудрявцев А.В.2, Иванова Л.В.2, Самойликов Р.В.3, Потапова М.Б.4, Солнцева В.К.5, Меремьянина Е.А.6,7, Свитич О.А.8,9
  • Учреждения:
    1. Северный Государственный Медицинский Университет
    2. Северный государственный медицинский университет
    3. Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова
    4. ФГБНУ НИИ вакцин и сывороток имени И.И. Мечникова
    5. ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)
    6. ФГБНУ «НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова» Минобрнауки
    7. ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России
    8. Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток имени И.И. Мечникова
    9. Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова
  • Раздел: ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
  • Статья получена: 02.04.2025
  • Статья одобрена: 19.06.2025
  • Статья опубликована: 01.07.2025
  • URL: https://hum-ecol.ru/1728-0869/article/view/678036
  • DOI: https://doi.org/10.17816/humeco678036
  • ID: 678036


Цитировать

Полный текст

Аннотация

Обоснование. Помимо климатических и социальных факторов, индивидуальную восприимчивость жителей Севера к инфекционным заболеваниям определяют варианты нуклеотидных последовательностей в генах системы интерферонов. Белковые продукты этих генов участвуют в реализации иммунного ответа.

Цель исследования. Оценить распространённость однонуклеотидных вариантов в генах системы интерферонов (IFNAR1, IFNAR2, IFNGR1, IFNL4 (IL-28B)) у коренных и некоренных жителей Архангельской области.

Методы. Мы провели одномоментное исследование на случайной выборке взрослого населения Архангельска в возрасте от 43 до 74 лет (N=232, доля мужчин — 36,6%). Протокол исследования включал опрос участников и молекулярно-генетический анализ для определения аллелей и генотипов следующих однонуклеотидных вариантов: rs2257167 гена IFNАR1, rs2229207 гена IFNАR2, rs1327474 гена IFNGR1, rs12979860 гена IFNL4 (IL-28B), rs8099917 гена IFNL4 (IL-28B). Оценили соответствие наблюдаемого распределения генотипов в группах коренных и некоренных жителей ожидаемому распределению по закону Харди–Вайнберга и сравнили распределения между группами.

Результаты. Исследуемая группа включала 86 коренных и 146 некоренных жителей Архангельской области. У некоренных жителей распределение генотипов не соответствовало закону Харди–Вайнберга для варианта rs2229207 генаIFNAR2 и rs12979860  гена IFNL4 (IL-28B) из-за повышенного числа гетерозигот. В то же время для варианта rs1327474 гена IFNGR1 число гетерозигот было ниже ожидаемого. Частота аллеля C rs2229207  гена IFNAR2, ассоциированного с риском тяжёлого течения вирусных инфекций, у жителей Архангельской области превышала частоту встречаемости данного аллеля в популяциях Европы и мира. Гомозиготный генотип CC rs2229207 гена IFNAR2 встречался значительно реже среди коренного населения Архангельской области (2,6%) по сравнению с некоренными жителями (11,2%). Среди некоренного населения наблюдали более высокую частоту гетерозиготного генотипа СТ rs1327474 гена IFNGR1.

Заключение. Мы выявили особенности генетической структуры популяции взрослого населения Архангельской области, обусловленные миграцией жителей других регионов на Север. Эти особенности отражают повышенную распространённость генетических маркеров восприимчивости к вирусным инфекциям у некоренного населения Европейского Севера.

Полный текст

АКТУАЛЬНОСТЬ

Проживание в неблагоприятных климатических условиях Севера оказывает существенное влияние на функционирование иммунной системы и адаптационные механизмы организма. При этом происходит не только кратковременная (физиологическая) акклиматизация, мобилизующая все системы организма для поддержания гомеостаза, но и длительная адаптация, сопровождающаяся изменениями на генетическом уровне, которые закрепляются в виде наследственных признаков популяций и этнических групп [1].

Иммунный профиль жителей Севера характеризуется снижением абсолютного числа Т-лимфоцитов, дефицитом активных фагоцитов, снижением концентрации секреторного иммуноглобулина A, что повышает восприимчивость к инфекционным заболеваниям [2]. Помимо климатических и социальных факторов, иммунный статус северян определяется генетической вариабельностью, проявляющейся полиморфизмами в генах, белковые продукты которых участвуют в реализации иммунного ответа. Индивидуальные различия в восприимчивости к вирусным инфекциям определяют в том числе полиморфизмы в генах системы интерферонов. Интерфероны играют ключевую роль в противовирусной защите, выступая одним из основных связующих звеньев между врождённым и адаптивным иммунным ответом. Интерфероны связываются со специфическими рецепторами на поверхности клеток, что приводит к активации сигнальных путей и экспрессии интерферон-стимулируемых генов. Белковые продукты этих генов выполняют широкий спектр функций, включая ингибирование вирусной транскрипции и трансляции, модуляцию воспалительного ответа и активацию естественных киллеров, макрофагов и Т-лимфоцитов [3].

Полиморфизмы в генах системы интерферонов могут определять индивидуальные различия в восприимчивости к инфекциям, их клиническом проявлении, выраженности ответа на терапию. Полиморфизмы в генах IFNAR1, IFNAR2, IFNGR1, IFNL4 (IL-28B), представленные в данной статье были отобраны на основании литературных данных с учётом результатов собственных исследований, полученных при обследовании взрослого населения Архангельской области (табл. 1) [4-28].

 

Таблица 1. Изучаемые полиморфизмы в генах системы интерферонов.

Table 1. Considered polymorphisms in the interferon system genes.

Ген*

The gene

Локализация гена

Localization

NCBI

dbSNP

Область изменения в гене (белке)

The area of change in the gene (protein)

Ссылки

Links

IFNAR1

 

21q22.11

 

rs2257167

Миссенс-вариант (Missense variant)

[4-8]

IFNAR2

 

21q22.11

 

rs2229207

Миссенс-вариант (Missense variant)

[9-15]

 

IFNGR1

 

6q23.3

rs1327474

Варианта регуляторной области гена (Regulatory region variant)

[5, 16]

 

IFNL4 (IL-28B)

19q13.2

rs12979860

Интронный вариант (Intron variant)

 

[17-25]

 

IFNL4 (IL-28B)

 

19q13.2

 

rs8099917

Межгенный вариант (Intergenic variant)

 

 

[20, 22, 26-28]

*IFNAR1 – IFNAR1 – interferon α/β receptor 1 (рецептор интерферона-α/β 1), IFNAR2 – interferon α/β receptor 2 (рецептор интерферона-α/β 2), IFNGR1 – interferon- γ receptor 1 (рецептор интерферона-γ 1), IFNL4 (IL-28B) – interferon-lambda-4 (interleukin-28B) (интерферон-λ4 (интерлейкин-28B)).

 

Полиморфные маркёры в генах системы интерферонов могут оказывать как протективный эффект, обеспечивая адаптационные преимущества и способствуя более эффективной защите организма от патогенов и неблагоприятных климатических условий, так и увеличивать риск возникновения заболеваний. В работах L.Chen и соавторов показано, что наличие аллеля С rs2257167 гена IFNAR1 оказывает протективный эффект в отношении туберкулёза [4]. Исследование, проведённое ранее на популяции Архангельска, показало взаимосвязь генотипа СС rs2257167 в гене IFNAR1 с манифестным (симптоматическим), но не тяжёлым течением новой коронавирусной инфекции – COVID-19 [5]. Другие авторы показали, что аллель С rs2257167 в гене IFNAR1 ассоциирован с риском тяжёлого течения вирусного гепатита В и развития острой печеночной недостаточности [6, 7]. Также проведённые ранее исследования показывают, что наличие аллеля С rs2257167 в гене IFNAR1 в 3,4 раза увеличивает риск развития инфекции, вызванной вирусом Зика, у новорождённых, что связано с особенностями регуляции плацентарного иммунного ответа [8].

Полиморфизмы в гене IFNAR2 также ассоциированы с рядом патологических состояний. Наличие аллеля С rs2229207 в гене IFNAR2 связано с риском развития хронического вирусного гепатита В, обусловленным функциональной неполноценностью интерфероновых рецепторов, что ведёт к слабому противовирусному ответу и способствует уклонению вируса от иммунного контроля [9]. Кроме этого, по данным литературы полиморфизмы в гене IFNAR2 могут быть связаны с риском тяжелого течения респираторных вирусных инфекций, включая COVID-19 и грипп, и тяжёлых нежелательных явлений при вакцинации живыми вакцинами [10-13]. Исследования, проведённые ранее с участием взрослого населения Архангельска, показали, что у лиц с наличием аллеля T rs2229207 в гене IFNAR2 COVID-19 реже протекала бессимптомно, но при этом манифестное течение заболевания было не тяжёлым, не приводило к развитию осложнений и имело благоприятный исход [5]. Напротив, по результатам других авторов, полученным на популяции вьетнамцев, аллель С и гетерозиготный генотип ТС rs2229207 в гене IFNAR2 были ассоциированы с риском инфицирования SARS-CoV-2 [15]. При генотипе ТТ rs2229207 в гене IFNAR2 чаще определялись специфические иммуноглобулины класса G к гриппу А в результате перенесённой инфекции, что может свидетельствовать о большей восприимчивости к данной инфекции [14].

Исследование, проведённое ранее в Архангельске, выявило большую частоту пневмонии при COVID-19 среди лиц с генотипом ТТ rs1327474 в гене IFNGR1 [5]. Согласно результатам, представленным Y. Chen и соавторами, наличие аллеля С rs1327474 в гене IFNGR1 снижало риск развития туберкулёза [16].

По данным S.H.A. Agwa и соавторов аллель С rs1297986 в гене IFNL4 (IL-28B) был ассоциирован с тяжёлым течением COVID-19 [17]. Неблагоприятные исходы заболевания чаще отмечались у пациентов с гетерозиготным генотипом СТ [17]. Исследование J.M.R. Saponi-Cortes и соавторов показывает противоположные результаты, согласно которым аллель Т был связан с риском тяжёлого течения COVID-19 [18]. Другими авторами отмечается связь генотипа ТТ rs1297986 в гене IFNL4 (IL-28B) с тяжёлым течением инфекций, вызванных РНК-вирусами, а также высоким риском пневмонии и неблагоприятным прогнозом COVID-19 [19, 20]. Также описана взаимосвязь аллеля Т rs1297986 в гене IFNL4 (IL-28B) с восприимчивостью к вирусному гепатиту С и риском гепатокарциномы [21, 22]. Исследования эффективности противовирусной терапии (пегилированным интерфероном-α в сочетании с рибавирином) при гепатите С показали, что вирус был элиминирован у 80% пациентов с генотипом СС rs1297986 в гене IFNL4 (IL-28B) и только у 25% пациентов с генотипом ТТ, в то время как у пациентов с генотипом СТ результат был промежуточным [23-25].

По данным литературы наличие аллеля G rs8099917 в гене IFNL4 (IL-28B) связано с высокой сероконверсией в ответ на вакцинацию против гриппа [26]. Генотип GG rs8099917 в гене IFNL4 (IL-28B) ассоциирован с тяжёлым течением и неблагоприятным прогнозом COVID-19 [20, 27]. Также наличие аллеля G связано с риском цирроза печени и резистентности к лечению аналогами нуклеозидов у больных хроническим вирусным гепатитом В [22-28]. 

Различия в частоте встречаемости полиморфных маркёров в генах системы интерферонов могут влиять на восприимчивость популяции к инфекционным заболеваниям.  Генетический анализ популяции с учётом клинического значения полиморфных маркёров в генах расширит представления о взаимодействии генетических и средовых факторов при адаптации к условиям Севера, позволит определить долю населения, относящуюся к группе повышенного риска развития и тяжёлого течения инфекций, прогнозировать масштабы распространения и потенциальное бремя эпидемий.

ЦЕЛЬ

Оценить распространённость полиморфных маркёров в генах системы интерферонов (IFNAR1, IFNAR2, IFNGR1, IFNL4(IL-28B)) у коренных и некоренных жителей Архангельской области.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Проведено поперечное исследование с участием случайной выборки взрослого населения Архангельска. Участники отбирались из числа лиц, ранее принимавших участие в популяционном исследовании «Узнай своё сердце», которое проводилось на базе ФГБОУ ВО Северный государственный медицинский университет (Архангельск) Минздрава России (СГМУ) в 2015-2017 годах, и подписавших информированное согласие на приглашение их к участию в последующих исследованиях [29]. В исследование распространённости полиморфных маркёров в генах системы интерферонов были включены 232 человека в возрасте от 43 до 74 лет, согласившиеся  принять участие в исследовании «Молекулярно-генетические маркеры реакции организма на новую коронавирусную инфекции и изменения микробиоты и метаболома человека в результате пандемии COVID-19», проведённом СГМУ совместно и ФБУН НИИ системной биологии и медицины Роспотребнадзора в 2022 году. Протокол данного исследования включал опрос участников и забор образцов цельной крови для молекулярно-генетического анализа. В 2023-2024 годах все 232 участника данного исследования прошли обследование по протоколу исследования «Биомаркеры индивидуальной жизнеспособности у жителей Европейского Севера России», включая опрос о месте рождения самих участников, месте рождения их родителей и родителей каждого из их родителей (в трёх поколениях). Коренными жителями Архангельской области считали участников, у которых не менее двух предшествующих поколений со стороны обоих родителей родились в Архангельской области. Остальные участники были отнесены к категории некоренного (пришлого) населения.

Образцы цельной крови забирались натощак из локтевой вены в вакуумные пробирки с антикоагулянтом, которые в последующем замораживались, хранились в лаборатории при минус 80 °C до завершения этапа сбора образцов. Выделение нуклеиновых кислот проводилось с использованием наборов Рибо-сорб (AmpliSens, Россия) в соответствии с инструкцией к наборам. Молекулярно-генетический анализ включал определение аллелей и генотипов полиморфных маркёров rs2257167 в гене IFNАR1, rs2229207 в гене IFNАR2, rs1327474 в гене IFNGR1, rs12979860 в гене IFNL4 (IL-28B), rs8099917 в гене IFNL4 (IL-28B) методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени на амплификаторе DTprime 5 (ДНК-технологии, Россия).

В статье категориальные данные представлены в виде абсолютных чисел (N) и долей (%). Распространённость референсных и альтернативных аллелей изучаемых полиморфизмов в генах системы интерферонов среди коренных и некоренных жителей Архангельской области представлена с 95% доверительными интервалами (95% ДИ), рассчитанными по методу по методу Уилсона [30].

Оценка соответствия наблюдаемого распределения генотипов в группах коренных и некоренных жителей ожидаемому при соблюдении закона Харди–Вайнберга и сравнение наблюдаемых распределений между группами производили c использованием команды genhwcci для программы Stata [31, 32]. Результаты анализа представлены в виде результатов теста Хи-квадрат для оценки соответствия закону Харди–Вайнберга и отношения правдоподобия для межгруппового сравнения. При сравнении наблюдаемых распределений аллелей и генотипов, группу коренных жителей, генотипическое распределение в которой соответствовало закону Харди–Вайнберга, рассматривали в качестве контрольной. Далее проводилось сравнение распространённости аллелей полиморфных маркёров в генах системы интерферонов у жителей Архангельской области с общемировыми данными и данными по странам Европы с использованием базы данных генетических последовательностей GenBank, National Center for Biotechnology Information, США (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/). Если доверительный интервал, рассчитанный для распространённости референсных и альтернативных аллелей изучаемых полиморфизмов в генах, не включал значения, с которым идёт сравнение, различия считались статистически значимыми. Сравнение распределения аллелей, генотипов и гаплотипов в группах коренных и некоренных жителей Архангельской области проводилось с использованием критерия Хи-квадрат Пирсона. Анализ выполнен с использованием программы Stata 18.0 (Stata Corp, USA, Texas, College Station). При р <0,05 результаты считали статистически значимыми.

Все участники исследования подписали информированное согласие. Проведение исследования было одобрено этическим комитетом СГМУ (протокол № 07/09-2022 от 28.09.2022, протокол № 03/04-23 от 26.04.2023, протокол №06/09-23 от 27.09.23).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Исследуемая группа включала 147 женщин (63,4%) и 85 мужчин (36,6%), проживающих на территории Архангельской области в течение десяти и более лет. Группу коренных жителей составили 86 человек (37,1%), предки которых, не менее двух предшествующих поколений, родились в Архангельской области. Остальные участники, 146 человек (62,9%), были отнесены к группе некоренных жителей.

Оценка частоты встречаемости аллелей и генотипов полиморфных маркёров в генах системы интерферонов показала, что среди коренного и некоренного населения Архангельской области наблюдаемое распределение генотипов соответствовало ожидаемому при соблюдении закона Харди–Вайнберга (р>0,05) для полиморфизмов rs2257167 в гене IFNAR1 и rs8099917 в гене IFNL4 (IL-28B) (табл. 2). Для полиморфизмов rs2229207 в гене IFNAR2, rs1327474 в гене IFNGR1 и rs12979860 в гене IFNL4 (IL-28B) отмечалось несоответствие закону Харди–Вайнберга у некоренных жителей. В сравнении с ожидаемыми значениями для полиморфизмов rs2229207 в гене IFNAR2 (р<0,001) и rs12979860 в гене IFNL4 (IL-28B)  (p=0,008) наблюдалось меньшее количество гомозигот, как по референсному, так и по альтернативному аллелю и, соответственно, большее количество гетерозигот. Для полиморфизма rs1327474 в гене IFNGR1, наоборот отмечалось меньшее количество гетерозигот в сравнении с ожидаемым значением (р=0,032).

Частоты встречаемости аллелей полиморфных маркёров в генах системы интерферонов у жителей Архангельска не отличались от данных по странам Европы и общемировых данных, за исключением аллеля С rs2229207 в гене IFNAR2 (табл.3). У коренных жителей Европейского Севера распространённость данного аллеля 0,135 (95% ДИ: 0,090-0,197) была выше, чем в странах Европы (0,080) и мира (0,087). У некоренных жителей частота встречаемости данного аллеля составила 0,203 (95% ДИ: 0,160-0,253), и значительно превышала средние общемировые показатели (0,087) и показатели по странам Европы (0,080).

 

Таблица 2. Частота встречаемости референсных и альтернативных аллелей и генотипов полиморфных маркёров в генах системы интерферонов среди коренных и некоренных жителей Архангельской области.

Table 2. Frequency of reference and alternative alleles and genotypes of polymorphic markers in genes of the interferon system in native and non-native residents of the Arkhangelsk region.

Участники исследования

 

N

 

 

 

Референсный
аллель, N

 

Альтернативный
аллель, N

 

Наблюдаемые значения

Ожидаемые значения

Tест
на равно
весие Харди–Вайнберга*,  р

 

Различие генотипов
у коренных
и некоренных
жителей АО, р*

 

Гомозиготы
(референсный
аллель), N

 

Гетеро
зиготы,

N

 

Гомозиготы
(альтернативный
аллель), N

 

Гомозиготы
(референсный
аллель), N

 

Гетеро
зиготы,

N

 

Гомозиготы
(альтернативный
аллель), N

IFNAR1 - rs2257167

 

 

G

С

GG

GC

CC

GG

GC

CC

 

 

Коренные жители

86

147

25

64

19

3

63

21

2

0,304

0,619

Некоренные жители

146

251

41

110

31

5

108

35

3

0,146

 

IFNAR2 - rs2229207

 

 

T

С

TT

TC

CC

TT

TC

CC

 

 

Коренные жители

78

135

21

59

17

2

58

18

1

0,569

0,164

Некоренные жители

143

228

58

101

26

16

91

46

6

<0,001

 

IFNGR1 - rs1327474

 

 

C

T

CC

CT

TT

CC

CT

TT

 

 

Коренные жители

86

71

101

18

35

33

15

42

30

0,137

0,321

Некоренные жители

146

124

168

20

84

42

26

71

48

0,032

 

IFNL4 (IL-28B) - rs12979860

 

 

C

T

CC

CT

TT

CC

CT

TT

 

 

Коренные жители

86

120

452

45

30

11

42

36

8

0,109

0,287

Некоренные жители

146

204

88

78

48

20

71

62

13

0,008

 

IFNL4 (IL-28B) - rs8099917

 

 

T

G

TT

TG

GG

TT

TG

GG

 

 

Коренные жители

86

146

26

63

20

3

62

22

2

0,385

0,211

Некоренные жители

146

231

61

93

45

8

91

48

6

0,415

 

* Тест Харди–Вайнберга - генотипическое распределение некоренных жителей при условии, что генотипическое распределение группы коренных жителей соответствует закону Харди–Вайнберга

* Hardy–Weinberg test (HW) for the genotypic distribution of native residents, provided that the genotypic distribution of a group of non-native residents has an equilibrium of HW

 

Таблица 3. Распространённость аллелей полиморфных маркёров в генах системы интерферонов у коренных и некоренных жителей Архангельской области в сравнении данными по странам Европы и с общемировыми данными.

Table 3. Prevalence of alleles of polymorphic markers in the genes of the interferon system in native and non-native residents of the Arkhangelsk region in comparison with data from European countries and with global data.

Полиморфный маркёр

Коренные жители

Некоренные жители

Страны Европы

Общемировые
данные

Пропорция (95% ДИ)

Пропорция

IFNAR1 - rs2257167

Референтный аллель (G)

0,855

(0,794-0,899)

0,860

(0,815-0,895)

0,863

0,854

Альтернативный аллель (С)

0,145

(0,100-0,206)

0,140

(0,105-0,185)

0,137

0,146

IFNAR2 - rs2229207

 

 

 

 

Референтный аллель (Т)

0,865

(0,803-0,910)

0,797  

(0,747-0,840)

0,920

0,913

Альтернативный аллель (С)

0,135*

(0,090-0,197)

0,203*

(0,160-0,253)

0,080

0,087

IFNGR1 - rs1327474

Референтный аллель (С)

0,413

(0,341-0,487)

0,425

(0,369-0,482)

0,454

0,425

Альтернативный аллель (Т)

0,587

(0,513-0,658)

0,575

(0,518-0,631)

0,546

0,575

IFNL4 (IL-28B) - rs12979860

Референтный аллель (С)

0,698

(0,625-0,761)

0,699

(0,644-0,748)

0,691

0,672

Альтернативный аллель (Т)

0,302

(0,239-0,375)

0,301

(0,252-0,356)

0,309

0,328

IFNL4 (IL-28B) - rs8099917

Референтный аллель (Т)

0,849

(0,788-0,894)

0,791

(0,741-0,834)

0,803

0,809

Альтернативный аллель (G)

0,151

(0,105-0,212)

0,208

(0,166-0,259)

0,197

0,191

*доверительный интервал для распространённости аллелей не включает значения, с которым идёт сравнение, различия статистически значимые

*the confidence interval for allele prevalence does not include the value being compared, indicating statistically significant differences

 

При анализе частот встречаемости генотипов изучаемых полиморфизмов в генах установлена большая распространённость генотипа СС rs2229207 в гене IFNAR2 среди некоренного населения Архангельской области (11,2%) в сравнении с коренными жителями (2,6%), p=0,018 (табл.4). В группе некоренных жителей доля гетерозигот rs1327474 в гене IFNGR1 была выше (57,5% против 40,7%), p=0,044.

 

Таблица 4. Распределение аллелей и генотипов полиморфных маркёров в генах системы интерферонов у коренных и некоренных жителей Архангельской области.

Table 4 Distribution of alleles and genotypes of polymorphic markers in the genes of the interferon system in native and non-native residents of the Arkhangelsk region.

Полиморфный маркёр/ аллель/генотип

Коренные жители

Некоренные жители

Различия
аллелей/генотипов, значение p*

Пропорция, %

IFNAR1 - rs2257167

G

85,5

86,0

0,883

С

14,5

14,0

GG

74,4

75,3

0,963

GC

22,1

21,2

CC

3,5

3,5

GG

74,4

75,3

0,875

GC/CC

25,6

24,7

CC

3,5

3,5

0,980

GC/GG

96,5

96,5

IFNAR2 - rs2229207

Т

86,5

79,7

0,074

С

13,5

20,3

ТТ

75,6

70,6

0,073

ТC

21,8

18,2

CC

2,6

11,2

TT

75,6

70,6

0,426

TC/CC

24,4

29,4

CC

2,6

11,2

0,018

TC/TT

97,4

88,8

IFNGR1 - rs1327474

С

41,3

42,5

0,802

Т

58,7

57,5

СС

20,9

13,7

0,044

СТ

40,7

57,5

ТТ

38,4

28,8

CC

20,9

13,7

0,151

TC/TT

79,1

86,3

TT

38,4

28,8

0,131

TC/CC

61,6

71,2

IFNL4 (IL-28B) - rs12979860

С

69,8

69,9

0,982

Т

30,2

30,1

СС

52,3

53,4

0,946

СТ

34,9

32,9

ТТ

12,8

13,7

CC

52,3

53,4

0,892

TC/TT

47,7

46,6

TT

12,8

13,7

0,844

TC/CC

87,2

86,3

IFNL4 (IL-28B) - rs8099917

Т

84,9

79,1

0,128

G

15,1

20,9

ТТ

73,3

63,7

0,322

TG

23,2

30,8

GG

3,5

5,5

TT

73,3

63,7

0,134

TG/GG

26,7

36,3

GG

3,5

5,5

0,751

TG/TT

96,5

94,5

* Тест хи-квадрат Пирсона (сравнение пропорций в группах коренных и некоренных жителей)

* Pearson χ-square test (comparison of proportions in native and non-native groups)

 

Также были проанализированы частоты встречаемости гаплотипов полиморфизмов в генах, локализованных в одной хромосоме (rs2257167 в гене IFNAR1 и IFNAR2 в гене rs2229207, rs12979860 в гене IFNL4 и rs8099917 в гене IFNL4 (IL-28B)) в виду возможности их сцепленного наследования. Гаплотип GGTT rs2257167 & rs2229207 в генах IFNAR встречался наиболее часто, так среди коренных (59,0%), так и среди некоренных жителей (51,7%), p=0,303. Гаплотип GGTC выявлен у 15,5% коренных и 14,7% некоренных жителей, p = 0,889, а гаплотип GCTT — у 14,1% и 16,1% соответственно, p = 0,696, без значимых различий между группами. Гаплотип GGCC встречался у 8,4% некоренных жителей и только 2,6% коренных, p=0,074. Другие гаплотипы rs2257167 & rs2229207 в генах IFNAR наблюдались значительно реже.

Гаплотип CCTT rs12979860 & rs8099917 в генах IFNL4 (IL-28B) наблюдался более чем у половины коренных (52,3%) и некоренных (52,7%) жителей, p=0,951. Гаплотип CTTG наблюдался у 17,4% коренных и у 23,3% некоренных жителей, p = 0,292, а гаплотип CTTT у 17,4% коренных и только у 9,6% некоренных жителей Архангельской области, p=0,081. Другие гаплотипы rs12979860 & rs8099917 в генах IFNL4 (IL-28B) встречались реже.

 

ОБСУЖДЕНИЕ

Проведено исследование распространённости полиморфных маркёров в генах системы интерферонов в популяции коренного и некоренного населения Архангельской области. Выявлены особенности генетической структуры популяции, вероятно, обусловленные различиями в восприимчивости и тяжести течения инфекционных заболеваний и миграционными процессами.

В обеих группах – как среди коренных, так и среди некоренных жителей – наблюдаемое распределение генотипов полиморфизмов rs2257167 в гене IFNAR1 и rs8099917 в гене IFNL4 (IL-28B) соответствовало ожидаемому при соблюдении закона Харди–Вайнберга. У некоренных жителей наблюдалось несоответствие закону Харди–Вайнберга по полиморфизмам rs2229207 в гене IFNAR2, rs12979860 в гене IFNL4 (IL-28B), обусловленное меньшим в сравнении с ожидаемым количеством гетерозигот, а также по полиморфизму rs1327474 в гене IFNGR1, связанное с большим числом гетерозигот, что отражает последствия недавней популяционной динамики.

Некоренные жители Архангельской области представляют собой этнически и географически разнородную группу. Отклонения от закона Харди–Вайнберга у некоренных жителей могут быть связаны с миграционными процессами [1]. Помимо этого, пандемия COVID-19 могла повлиять на генетическую структуру популяции. В частности, более низкая по сравнению с ожидаемой частота гетерозиготного генотипа СТ rs12979860 в гене IFNL4 (IL-28B) может быть связана с более тяжёлым течением инфекции и риском неблагоприятного исхода среди носителей данного генотипа, что подтверждается литературными данными [17].

Распространённость аллелей полиморфных маркёров генов системы интерферонов у коренных жителей Архангельской области не отличалось от данных по европейским странам и общемировых данных за исключением аллеля С rs2229207 в гене IFNAR2, который встречался у коренного населения Архангельска чаще, чем в странах Европы и мира. Среди некоренных жителей выявлена ещё более высокая распространённость аллеля С rs2229207 гена IFNAR2, более чем в 2 раза превышающая распространённость данного аллеля в Европе и мире. Аллель C rs2229207 гена IFNAR2 ассоциирован с риском тяжелого течения вирусных инфекций, включая COVID-19 и вирусный гепатит B [9, 15]. Большая частота встречаемости данного аллеля у жителей Архангельской области по сравнению с Европой и другими регионами мира может быть связана с воздействием факторов естественного отбора, влияющих на устойчивость к определённым инфекциям, что, в свою очередь, могло повлиять на генетический состав популяции. Другим фактором, способствующим большей частоте встречаемости данного аллеля на Европейском Севере, могла быть неравномерность распространения эпидемий инфекционных заболеваний. Эпидемии чаще затрагивали густонаселённые районы Европы, центральной и южной России, в то время как малонаселённые северные территории, такие как Архангельская область, могли подвергаться меньшему воздействию.

В России проведено сравнительно мало исследований, посвящённых распространённости полиморфных маркёров в генах системы интерферонов. Так, по результатам проекта по объединению генетической информации между клиническими лабораториями и геномными центрами России (RUSeq), были доступны данные по распространённости вариативных аллелей полиморфных вариантов генов в Европейской части России только для двух из пяти изучаемых полиморфизмов в генах: rs2257167 в гене IFNАR1, rs2229207 в гене IFNАR2. Частота встречаемости аллеля С гена rs2229207 в гене IFNAR2 среди коренного населения Архангельской области (0,135) была сопоставима с данными по Европейской части России (0,133). Среди некоренных жителей этот аллель встречался в 1,5 раза чаще (0,203). Гомозиготный генотип CC rs2229207 в гене IFNAR2 значительно реже встречался среди коренного населения Архангельской области (2,6%) по сравнению с некоренными жителями (11,2%). Более низкая распространённость данного генотипа среди коренных жителей может свидетельствовать о влиянии естественного отбора, способствующего выживанию носителей протективных генетических маркёров в условиях высокой инфекционной нагрузки. Пандемия COVID-19 также могла оказать влияние на генетическую структуру популяции, поскольку лица с повышенной восприимчивостью к вирусным инфекциям, включая носителей аллеля C, вероятно, сталкивались с более высоким риском тяжёлых форм заболевания и неблагоприятных исходов. Предположительно, среди коренного населения Европейского Севера генотип CC встречался реже, чем у некоренных, из-за ассоциированного с ним риска, тогда как гетерозиготные носители могли обладать большей устойчивостью к инфекциям. Помимо этого, вероятно некоренное (пришлое) население происходило из популяций с иной генетической структурой, где аллель C был изначально более распространён. Например, в азиатских популяциях данный аллель встречается значительно чаще (от 0,190 до 0,223). Вышесказанное подтверждается исследованием К.В. Афоничевой с соавторами, которое показало, что распространённость полиморфных маркёров в генах системы интерферонов замен у славян соотносятся с европейскими популяциями, а у коренных популяций Арктики — с азиатскими популяциями [33]. Таким образом, большая частота, встречаемости генотипа СС в гене IFNAR2 rs2229207 у пришлого населения может объясняться непродолжительностью воздействия на них селективного давления условий севера.

У некоренных жителей чаще встречалась гетерозиготный генотип СТ rs1327474 в гене IFNGR1 в сравнении с коренными жителями Архангельской области. Различия в частотах аллелей между коренным и некоренным населением Архангельской области могут свидетельствовать о влиянии миграционных процессов. Некоренное население состоит из потомков групп с разными частотами аллелей, при их смешении с другими группами может наблюдаться увеличение доли гетерозигот, что, возможно, даёт преимущество в адаптации пришлого населения в условиях Севера и обеспечивает меньшую восприимчивость к инфекциям и лучшую приспособляемость к условиям среды.

Сильной стороной проведённого исследования является включение случайной популяционной выборки, результаты обследования которой могут быть обобщены на жителей Архангельской области в возрасте 43–74 лет. Однако из-за генетических различий между популяциями, проживающими в различных регионах России, полученные данные не могут быть напрямую экстраполированы на население других регионов. Помимо этого, проведение одного поперечного исследования ограничивает возможности анализа динамических процессов, отражающих адаптацию к условиям Севера.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

У коренного населения Европейского Севера России, которые родились и проживали в течение не менее трёх поколений в Архангельской области, распределение генотипов полиморфизмов генов системы интерферонов было стабильным, тогда как у некоренного населения наблюдаются признаки генетической неравновесности, а именно несоответствие распределения генотипов rs2229207 в гене IFNAR2, rs1327474 в гене IFNGR1, rs12979860 в гене IFNL4 (IL-28B), закону Харди-Вайнберга.

Распространённость аллеля C rs2229207 в гене IFNAR2, ассоциированного с риском тяжёлого течения вирусных инфекций, была выше у некоренного (пришлого) населения в сравнении с коренными жителями.  Среди некоренного населения наблюдалась более высокая частота гетерозиготного генотипа СТ rs1327474 в гене IFNGR1, что, вероятно, является результатом смешения среди потомков групп с разными частотами аллелей.

×

Об авторах

Екатерина Анатольевна Кригер

Северный Государственный Медицинский Университет

Автор, ответственный за переписку.
Email: kate-krieger@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5179-5737
SPIN-код: 2686-7226

кандидат медицинских наук, PhD, доцент

Россия, 163069, Российская Федерация, г. Архангельск, пр. Троицкий, д. 51

Ольга Викторовна Самодова

Северный государственный медицинский университет

Email: ovsamodova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6730-6843
SPIN-код: 9113-4496

доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой инфекционных болезней

Россия, г. Архангельск

Наталья Александровна Бебякова

Северный государственный медицинский университет

Email: nbebyakova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9346-1898
SPIN-код: 6326-5523

доктор биологических наук, профессор, зав. кафедрой медицинской биологии и генетики

Россия, г. Архангельск

Александр Валерьевич Кудрявцев

Северный государственный медицинский университет

Email: alex.v.kudryavtsev@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8902-8947
SPIN-код: 9296-2930

Ph.D, зав. международным центром научных компетенций Центральной научно-исследовательской лаборатории

Россия, г. Архангельск

Людмила Владиславовна Иванова

Северный государственный медицинский университет

Email: ivanova.liudmila.v@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-7682-4821

Ассистент кафедры инфекционных болезней 

Россия, г. Архангельск

Роман Владимирович Самойликов

Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова

Email: roma_sam78@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6405-1390

научный сотрудник лаборатории молекулярной иммунологии 

Россия, Москва

Мария Борисовна Потапова

ФГБНУ НИИ вакцин и сывороток имени И.И. Мечникова

Email: ptpv.msh@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9647-1322

младший научный сотрудник лаборатории молекулярной иммунологиии

Россия, Москва

Виктория Константиновна Солнцева

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Email: solntseva_v_k@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0003-3783-9232

к.м.н., доцент кафедры микробиологии, вирусологии и иммунологии 

Россия, 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Екатерина Андреевна Меремьянина

ФГБНУ «НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова» Минобрнауки; ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России

Email: ekaterina@meremianina.ru
ORCID iD: 0000-0003-4334-1473
SPIN-код: 9721-4839

к.м.н., старший научный сотрудник лаборатории молекулярной иммунологии, старший преподаватель кафедры вирусологии

Россия, 115088, Москва,1-я Дубровская ул., д. 15; 125445, Москва, ул. Беломорская, д. 19/38

Оксана Анатольевна Свитич

Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток имени И.И. Мечникова; Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова

Email: svitichoa@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1757-8389
SPIN-код: 8802-5569

д.м.н., профессор РАН, член-корреспондент РАН, директор ФГБНУ НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова, профессор кафедры микробиологии, вирусологии и иммунологии;

Россия, Москва

Список литературы

  1. Безменова И.Н. Выбор информативных генетических маркеров для оценки адаптационного потенциала жителей-северян (обзор) // Здоровье населения и среда обитания. 2023. Т. 31. № 1. С. 7–12. doi: https://doi.org/10.35627/2219-5238/2023-31-1-7-12
  2. Губкина Л. В., Самодова А. В., Добродеева Л. К. Особенности системных и местных иммунных реакций у кольских саамов и русских, проживающих на Крайнем Севере // Труды Кольского научного центра РАН. Серия: Естественные и гуманитарные науки. 2024. Т. 3, № 1. С. 131–136. doi: 10.37614/2949-1185.2024.3.1.015.
  3. Lacoma, A. Impact of Host Genetics and Biological. Response Modifiers on Respiratory Tract Infections / A. Lacoma [et al.] // Frontiers in Immunology. – 2019. – Vol.10. – P. 1013.
  4. Chen, L., Zhang, G., Li, G. et al. Ifnar gene variants influence gut microbial production of palmitoleic acid and host immune responses to tuberculosis. Nat Metab 4, 359–373 (2022). https://doi.org/10.1038/s42255-022-00547-3
  5. Кригер Е.А., Самодова О.В., Свитич О.А., Самойликов Р.В., Меремьянина Е.А., Иванова Л.В., Бебякова Н.А., Ильина Е.Н., Павленко А.В., Есин Ю.И., Архипова А.Л., Ковальчук С.Н., Кудрявцев А.В. Влияние полиморфных вариантов генов интерфероновых рецепторов на тяжесть COVID-19 и антибиотикорезистентность // Инфекция и иммунитет. - 2023. - Т. 13. - №6. - C. 1027-1039. doi: 10.15789/2220-7619-TIO-17537
  6. He XX, Chang Y, Jiang HJ, Tang F, Meng FY, Xie QH, Li PY, Song YH, Lin JS. Persistent effect of IFNAR-1 genetic polymorphism on the long-term pathogenesis of chronic HBV infection. Viral Immunol. 2010 Jun;23(3):251-7. doi: 10.1089/vim.2009.0102. PMID: 20565290.]
  7. Song le H, Xuan NT, Toan NL, Binh VQ, Boldt AB, Kremsner PG, Kun JF. Association of two variants of the interferon-alpha receptor-1 gene with the presentation of hepatitis B virus infection. Eur Cytokine Netw. 2008 Dec;19(4):204-10. doi: 10.1684/ecn.2008.0137. PMID: 19103527.
  8. Azamor T, Cunha DP, da Silva AMV, Bezerra OCL, Ribeiro-Alves M, Calvo TL, Kehdy FSG, Manta FSN, Pinto TGT, Ferreira LP, Portari EA, Guida LDC, Gomes L, Moreira MEL, de Carvalho EF, Cardoso CC, Muller M, Ano Bom APD, Neves PCDC, Vasconcelos Z, Moraes MO. Congenital Zika Syndrome Is Associated With Interferon Alfa Receptor 1. Front Immunol. 2021 Nov 25;12:764746. doi: 10.3389/fimmu.2021.764746. PMID: 34899713; PMCID: PMC8657619.
  9. Frodsham AJ, Zhang L, Dumpis U, Taib NA, Best S, Durham A, Hennig BJ, Hellier S, Knapp S, Wright M, Chiaramonte M, Bell JI, Graves M, Whittle HC, Thomas HC, Thursz MR, Hill AV. Class II cytokine receptor gene cluster is a major locus for hepatitis B persistence. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Jun 13;103(24):9148-53. doi: 10.1073/pnas.0602800103. Epub 2006 Jun 6. PMID: 16757563; PMCID: PMC1482581
  10. Duncan CJA, Mohamad SMB, Young DF, Skelton AJ, Leahy TR, Munday DC et al. Human IFNAR2 deficiency: lessons for antiviral immunity. Sci Transl Med [Internet]. 2015 Sep 9 [cited 2024 Jul 14];7(307):307ra154. /pmc/articles/PMC4926955/.
  11. Passarelli C, Civino A, Rossi MN, Cifaldi L, Lanari V, Moneta GM et al. IFNAR2 Deficiency Causing Dysregulation of NK Cell functions and presenting with Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. Front Genet. 2020;11.
  12. Duncan CJA, Skouboe MK, Howarth S, Hollensen AK, Chen R, Børresen ML et al. Life-threatening viral disease in a novel form of autosomal recessive IFNAR2 deficiency in the Arctic. J Exp Med [Internet]. 2022 Jun 6 [cited 2024 Jul 14];219(6). /pmc/articles/PMC9026249/.
  13. Adi G. Severe adverse reaction to Measles Vaccine due to homozygous mutation in IFNAR2 gene: a Case Report and Literature Review of IFNAR2 mutation in a. Ten-Month-Old Infant. 2024;1.
  14. Кригер Е.А., Самодова О.В., Свитич О.А., Самойликов Р.В., Меремьянина Е.А., Шагров Л.Л., Звездина Ю.М., Кудрявцев А.В. Влияние полиморфизма генов рецепторов интерферонов на гуморальный иммунитет к гриппу и частоту острых респираторных вирусных инфекций с учётом вакцинального статуса. Журнал инфектологии. 2024;16(2):63-74. https://doi.org/10.22625/2072-6732-2024-16-2-63-74
  15. Nhung VP, Ton ND, Ngoc TTB, Thuong MTH, Hai NTT, Oanh KTP, Hien LTT, Thach PN, Hai NV, Ha NH. Host Genetic Risk Factors Associated with COVID-19 Susceptibility and Severity in Vietnamese. Genes (Basel). 2022 Oct 18;13(10):1884. doi: 10.3390/genes13101884. PMID: 36292769; PMCID: PMC9601961
  16. Chen Y, Zeng Y, Wang J, Meng C. Immune and inflammation-related gene polymorphisms and susceptibility to tuberculosis in Southern Xinjiang population: A case-control analysis. Int J Immunogenet. 2022 Apr;49(2):70-82. doi: 10.1111/iji.12564. Epub 2021 Dec 27. PMID: 34958532.
  17. Agwa, S.H.A.; Kamel, M.M.; Elghazaly, H.; Abd Elsamee, A.M.; Hafez, H.; Girgis, S.A.; Ezz Elarab, H.; Ebeid, F.S.E.; Sayed, S.M.; Sherif, L.; et al. Association between Interferon-Lambda-3 rs12979860, TLL1 rs17047200 and DDR1 rs4618569 Variant Polymorphisms with the Course and Outcome of SARS-CoV-2 Patients. Genes 2021, 12, 830. https://doi.org/10.3390/genes12060830
  18. Saponi-Cortes JMR, Rivas MD, Calle-Alonso F, Sanchez JF, Costo A, Martin C, Zamorano J. IFNL4 genetic variant can predispose to COVID-19. Sci Rep. 2021 Oct 27;11(1):21185. doi: 10.1038/s41598-021-00747-z. PMID: 34707167; PMCID: PMC8551167.
  19. Николаева Л.И., Сапронов Г.В., Дьяченко В.В., Глаголева Н.М., Шевченко Н.Г., Самохвалова Е.Г., Мукашева Е.А., Росаткевич А.Г., Хлопова И.Н., Меркулова Л.Н., Кружкова И.С., Гришечкин А.Е., Сметанина С.В., Колобухина Л. В., Бурцева Е.И., Львов Д.К. Интерферон-лямбда-3 участвует в разрешении развития пневмонии после заражения респираторными вирусами, включая SARS-CoV-2. Международная медицина. 2021; 3(1): 4–9
  20. Rahimi P, Tarharoudi R, Rahimpour A, Mosayebi Amroabadi J, Ahmadi I, Anvari E, Siadat SD, Aghasadeghi M, Fateh A. The association between interferon lambda 3 and 4 gene single-nucleotide polymorphisms and the recovery of COVID-19 patients. Virol J. 2021 Nov 14;18(1):221. doi: 10.1186/s12985-021-01692-z. PMID: 34775984; PMCID: PMC8590865.
  21. Kaczor MP, Seczyńska M, Szczeklik W, Sanak M. IL28B polymorphism (rs12979860) associated with clearance of HCV infection in Poland: systematic review of its prevalence in chronic hepatitis C patients and general population frequency. Pharmacol Rep. 2015 Apr;67(2):260-6. doi: 10.1016/j.pharep.2014.10.006. Epub 2014 Oct 23. PMID: 25712648.
  22. Zhang Y, Zhu SL, Chen J, Li LQ. Meta-analysis of associations of interleukin-28B polymorphisms rs8099917 and rs12979860 with development of hepatitis virus-related hepatocellular carcinoma. Onco Targets Ther. 2016 May 30;9:3249-57. doi: 10.2147/OTT.S104904. PMID: 27313470; PMCID: PMC4892830.
  23. Ge D, Fellay J, Thompson AJ, Simon JS, Shianna KV, Urban TJ, Heinzen EL, Qiu P, Bertelsen AH, Muir AJ, Sulkowski M, McHutchison JG, Goldstein DB. Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance. Nature. 2009 Sep 17;461(7262):399-401
  24. Tanaka Y, Nishida N, Sugiyama M, Kurosaki M, Matsuura K, Sakamoto N, Nakagawa M, Korenaga M, Hino K, Hige S, Ito Y, Mita E, Tanaka E, Mochida S, Murawaki Y, Honda M, Sakai A, Hiasa Y, Nishiguchi S, Koike A, Sakaida I, Imamura M, Ito K, Yano K, Masaki N, Sugauchi F, Izumi N, Tokunaga K, Mizokami M. Genome-wide association of IL28B with response to pegylated interferon-alpha and ribavirin therapy for chronic hepatitis C. Nat Genet. 2009 Oct;41(10):1105-9. doi: 10.1038/ng.449. Epub 2009 Sep 13. PMID: 19749757.
  25. Suppiah V, Moldovan M, Ahlenstiel G, Berg T, Weltman M, Abate ML, Bassendine M, Spengler U, Dore GJ, Powell E, Riordan S, Sheridan D, Smedile A, Fragomeli V, Müller T, Bahlo M, Stewart GJ, Booth DR, George J. IL28B is associated with response to chronic hepatitis C interferon-alpha and ribavirin therapy. Nat Genet. 2009 Oct;41(10):1100-4. doi: 10.1038/ng.447. Epub 2009 Sep 13. PMID: 19749758.
  26. Egli A, Santer DM, O'Shea D, Barakat K, Syedbasha M, Vollmer M, Baluch A, Bhat R, Groenendyk J, Joyce MA, Lisboa LF, Thomas BS, Battegay M, Khanna N, Mueller T, Tyrrell DL, Houghton M, Humar A, Kumar D. IL-28B is a key regulator of B- and T-cell vaccine responses against influenza. PLoS Pathog. 2014 Dec 11;10(12):e1004556. doi: 10.1371/journal.ppat.1004556. PMID: 25503988; PMCID: PMC4263767.
  27. Matic S, Milovanovic D, Mijailovic Z, Djurdjevic P, Sazdanovic P, Stefanovic S, Todorovic D, Popovic S, Vitosevic K, Vukicevic V, Vukic M, Vukovic N, Milivojevic N, Zivanovic M, Jakovljevic V, Filipovic N, Baskic D, Djordjevic N. IFNL3/4 polymorphisms as a two-edged sword: An association with COVID-19 outcome. J Med Virol. 2023 Feb;95(2):e28506. doi: 10.1002/jmv.28506. PMID: 36655749
  28. Cakal B, Cavus B, Atasoy A, Altunok D, Poda M, Bulakci M, Gulluoglu M, Demirci M, Sener LT, Arslan AB, Akyuz F. The effects of IL28B rs12979860 and rs8099917 polymorphism on hepatitis B infection. North Clin Istanb. 2022 Oct 20;9(5):439-444. doi: 10.14744/nci.2022.37542. PMID: 36447571; PMCID: PMC9677046.
  29. Cook S, Malyutina S, Kudryavtsev A, et al. Know your heart: Rationale, design and conduct of a cross-sectional study of cardiovascular structure, function and risk factors in 4500 men and women aged 35–69 years from two Russian cities, 2015–18. Wellcome Open Res. 2018;3:67. doi: 10.12688/wellcomeopenres.14619.3
  30. Холматова К. К., Горбатова М. А., Харькова О. А., Гржибовский А. М. Поперечные исследования: планирование, размер выборки, анализ данных // Экология человека. 2016. № 2. С. 49–56.
  31. Cui J. GENHWCCI: Stata module to calculate Hardy-Weinberg equilibrium test in case-control studies. 2004. Statistical Software Components S437101. Boston College Department of Economics.
  32. Shim S., Kim J., Jung W., et al. Meta-analysis for genomewide association studies using case-control design: application and practice // Epidemiol Health. 2016. Vol. 38. Р. e2016058. doi: 10.4178/epih.e2016058
  33. Афоничева К.В., Каспаров Э.В., Марченко И.В., Смольникова М.В. Полиморфные варианты генов цитокинов в популяциях Арктической зоны России: предрасположенность к заболеваниям // Арктика и Север. 2024. № 56. С. 210–231. DOI: https://doi.org/10.37482/issn2221-2698.2024.56.210

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Эко-Вектор,

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 78166 от 20.03.2020.