Single nucleotide variants in interferon system genes in indigenous and non-indigenous residents of the Arkhangelsk region

Full Text

Обоснование

Проживание в неблагоприятных климатических условиях Севера существенно влияет на функционирование иммунной системы и адаптационные механизмы организма. При этом происходит не только кратковременная (физиологическая) акклиматизация, мобилизующая все системы организма для поддержания гомеостаза, но и длительная адаптация, сопровождающаяся изменениями на генетическом уровне. Эти изменения закрепляются в виде наследственных признаков популяций и этнических групп [1].

Иммунный профиль жителей Севера характеризуется снижением абсолютного числа Т-лимфоцитов, дефицитом активных фагоцитов и снижением концентрации секреторного иммуноглобулина A, что повышает восприимчивость к инфекционным заболеваниям [2]. Помимо климатических и социальных факторов, иммунный статус северян зависит от вариабельности нуклеотидной последовательности генов, белковые продукты которых участвуют в реализации иммунного ответа. Индивидуальные различия в восприимчивости к вирусным инфекциям определяются в том числе однонуклеотидными вариантами (Single nucleotide variants, SNVs) в генах системы интерферонов. Интерфероны играют ключевую роль в противовирусной защите, выступая связующим звеном между врождённым и адаптивным иммунным ответом. Интерфероны связываются со специфическими рецепторами на поверхности клеток, активируя сигнальные пути и экспрессию интерферон-стимулируемых генов. Белковые продукты этих генов выполняют широкий спектр функций, включая ингибирование вирусной транскрипции и трансляции, модуляцию воспалительного ответа и активацию естественных киллеров, макрофагов и Т-лимфоцитов [3].

SNVs в генах системы интерферонов могут определять индивидуальные различия в восприимчивости к инфекциям, особенностях их клинического проявления и эффективности терапии. В данной работе изучали SNVs в генах системы интерферонов, кодирующих рецепторы интерферонов: IFNAR1 и IFNAR2 (рецепторы интерферонов α/β I типа), IFNGR1 (рецептор интерферона γ II типа) и IFNL4 (IL-28B, интерферон-λ4 III типа), участвующих в противовирусном иммунном ответе. Отбор SNVs проводили на основании литературных данных и результатов собственных исследований, полученных при обследовании взрослого населения Архангельской области (табл. 1) [4–28].

 

Таблица 1. Рассматриваемые однонуклеотидные варианты в генах системы интерферонов

Table 1. Single nucleotide variants in interferon system genes considered in the study

Ген*	Локализация гена	NCBI, dbSNV	Область изменения (ген/белок)	Ссылки
IFNAR1	21q22.11	rs2257167	Миссенс-вариант (Missense variant)	[4–8]
IFNAR2	21q22.11	rs2229207	Миссенс-вариант (Missense variant)	[9–15]
IFNGR1	6q23.3	rs1327474	Варианта регуляторной области гена (Regulatory region variant)	[5, 16]
IFNL4 (IL-28B)	19q13.2	rs12979860	Интронный вариант (Intron variant)	[17-25]
IFNL4 (IL-28B)	19q13.2	rs8099917	Межгенный вариант (Intergenic variant)	[20, 22, 26-28]

Примечание: * IFNAR1 — рецептор интерферона-α/β 1, IFNAR2 — рецептор интерферона-α/β 2, IFNGR1 — рецептор интерферона-γ 1, IFNL4 (IL-28B) — интерферон-λ4 (интерлейкин-28B).

 

SNVs в генах системы интерферонов могут оказывать как протективный эффект, обеспечивая адаптационные преимущества и повышая устойчивость организма к патогенам и неблагоприятным климатическим условиям, так и увеличивать риск возникновения заболеваний. L. Chen и соавт. показали, что носительство аллеля С rs2257167 гена IFNAR1 оказывает протективный эффект в отношении туберкулёза [4]. Исследование, проведённое ранее на популяции Архангельска, показало взаимосвязь генотипа СС rs2257167 гена IFNAR1 с манифестным (симптоматическим), но не тяжёлым течением новой коронавирусной инфекции — COVID-19 [5]. Другие работы указывают на связь аллеля С rs2257167 гена IFNAR1 с риском тяжёлого течения вирусного гепатита В и развития острой печёночной недостаточности [6, 7]. Кроме того, наличие аллеля С rs2257167 гена IFNAR1 в 3,4 раза повышает риск инфицирования новорождённых вирусом Зика, что связано с особенностями регуляции плацентарного иммунного ответа [8].

SNVs гена IFNAR2 также ассоциированы с рядом патологических состояний. Например, аллель С rs2229207 гена IFNAR2 связан с риском развития хронического вирусного гепатита В из-за функциональной неполноценности интерфероновых рецепторов, что ослабляет противовирусный ответ и способствует уклонению вируса от иммунного контроля [9]. Кроме этого, по данным литературы SNVs в гене IFNAR2 могут влиять на тяжесть течения респираторных вирусных инфекций, включая COVID-19 и грипп, а также повышать риск нежелательных явлений при вакцинации живыми вакцинами [10–13]. Исследования с участием взрослого населения Архангельска показали, что у носителей аллеля T rs2229207 гена IFNAR2 COVID-19 реже протекала бессимптомно, однако манифестное течение заболевания протекало в лёгкой/умеренной форме без осложнений и имело благоприятный исход [5]. Напротив, по результатам других авторов, полученным на популяции вьетнамцев, аллель С и гетерозиготный генотип ТС rs2229207 гена IFNAR2 ассоциированы с повышенным риском заражения SARS-CoV-2 [15]. При генотипе ТТ rs2229207 гена IFNAR2 чаще определяли специфические иммуноглобулины класса G к вирусу гриппа А в результате перенесённой инфекции, что может свидетельствовать о повышенной восприимчивости к данной инфекции [14].

Исследование, проведённое ранее в Архангельске, выявило большую частоту пневмонии при COVID-19 у носителей генотипа ТТ rs1327474 гена IFNGR1 [5]. Согласно результатам Y. Chen и соавт., наличие аллеля С rs1327474 гена IFNGR1 снижает риск развития туберкулёза [16].

По данным S.H.A. Agwa и соавт., аллель С rs1297986 гена IFNL4 (IL-28B) ассоциирован с тяжёлым течением COVID-19 [17]. Неблагоприятные исходы заболевания чаще наблюдались у пациентов с гетерозиготным генотипом СТ [17]. Однако исследование J.M.R. Saponi-Cortes и соавт. демонстрирует противоположные результаты: аллель Т связан с риском тяжёлого течения COVID-19 [18]. Другие авторы обнаружили связь генотипа ТТ rs1297986 гена IFNL4 (IL-28B) с тяжёлым течением инфекций, вызванных РНК-вирусами, а также повышенным риском пневмонии и неблагоприятным прогнозом при COVID-19 [19, 20]. Также установлена связь аллеля Т rs1297986 гена IFNL4 (IL-28B) с восприимчивостью к вирусному гепатиту С и риском развития гепатокарциномы [21, 22]. Исследования эффективности противовирусной терапии (пегилированным интерфероном альфа в комбинации с рибавирином) при гепатите С показали, что вирус был элиминирован у 80% пациентов с генотипом СС rs1297986 гена IFNL4 (IL-28B) и только у 25% пациентов с генотипом ТТ, в то время как у пациентов с генотипом СТ результат был промежуточным [23–25].

Согласно литературным данным, наличие аллеля G rs8099917 гена IFNL4 (IL-28B) ассоциировано с высокой частотой сероконверсии в ответ на вакцинацию против гриппа [26]. Генотип GG rs8099917 гена IFNL4 (IL-28B) ассоциирован с тяжёлым течением COVID-19 и неблагоприятным прогнозом [20, 27]. Кроме того, аллель G повышает риск развития цирроза печени и устойчивости к лечению аналогами нуклеозидов у пациентов с хроническим вирусным гепатитом В [22–28].

Различия в частоте встречаемости SNVs в генах системы интерферонов могут влиять на восприимчивость популяции к инфекционным заболеваниям. Генетический анализ популяции с учётом клинической значимости SNVs в генах позволит расширить представления о взаимодействии генетических и средовых факторов при адаптации к условиям Севера; определить долю населения c повышенным риском развития и тяжёлого течения инфекций; прогнозировать масштабы распространения и потенциальное эпидемиологическое бремя.

Цель исследования

Оценить распространённость однонуклеотидных вариантов в генах системы интерферонов (IFNAR1, IFNAR2, IFNGR1, IFNL4 (IL-28B)) у коренных и некоренных жителей Архангельской области.

Методы

Дизайн исследования

Проведено поперечное исследование, включавшее молекулярно-генетический анализ с участием случайной выборки взрослого населения Архангельска.

Условия проведения исследования

Исследование выполнено на базе ФГБОУ ВО «Северный государственный медицинский университет» Минздрава России (Архангельск, Москва) в сотрудничестве с ФБУН «Научно-исследовательский институт системной биологии и медицины» Роспотребнадзора (Москва, Россия). В исследование включили участников популяционного исследования «Узнай своё сердце» (2015–2017 гг.), давших согласие на участие в последующих исследованиях [29]. В 2022 году провели анализ распространённости SNVs в генах системы интерферонов 232 участников в возрасте 43–74 лет, согласившихся принять участие в проекте «Молекулярно-генетические маркеры реакции организма на новую коронавирусную инфекции и изменения микробиоты и метаболома человека в результате пандемии COVID-19». Программа исследования включала опрос и забор образцов цельной крови. В 2023–2024 годах провели дополнительное обследование этих же участников по протоколу «Биомаркеры индивидуальной жизнеспособности», предусматривавшее сбор данных о месте рождения участников и их предков в трёх поколениях. Коренными жителями Архангельской области считали участников, у которых не менее двух поколений предков со стороны обоих родителей родились в Архангельской области. Остальных участников отнесли к категории некоренного населения.

Все участники исследования добровольно подписали информированное согласие на участие. Проведение исследования было одобрено этическим комитетом СГМУ (протокол № 07/09-2022 от 28.09.2022, протокол № 03/04-23 от 26.04.2023, протокол № 06/09-23 от 27.09.23).

Лабораторные методы

Образцы цельной крови забирали натощак из локтевой вены в вакуумные пробирки с антикоагулянтом (ЭДТА). После пробы замораживали и хранили при –80 °C до завершения этапа сбора образцов. Нуклеиновые кислоты выделяли с использованием наборов РИБО-сорб (AmpliSens, Россия) согласно инструкции производителя. Молекулярно-генетический анализ включал определение аллелей и генотипов SNVs rs2257167 (IFNАR1), rs2229207 (IFNАR2), rs1327474 (IFNGR1), rs12979860 (IFNL4 (IL-28B)), rs8099917 (IFNL4 (IL-28B)) методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени на ДНК-амплификаторе DTprime 5 (ДНК–технологии, Россия) в соответствие с инструкцией к наборам реагентов.

Статистический анализ

Категориальные данные представлены в виде абсолютных и относительных значений (n, %). Некоторые переменные, отражающие распространённость референсных и альтернативных аллелей изучаемых SNVs в генах системы интерферонов среди коренных и некоренных жителей Архангельской области, представлены с 95% доверительным интервалом (ДИ), рассчитанными по методу Уилсона [30].

Оценка соответствия наблюдаемого распределения генотипов в группах коренных и некоренных жителей ожидаемому при соблюдении закона Харди–Вайнберга и сравнение наблюдаемых распределений между группами проводили c использованием команды genhwcci для программного обеспечения Stata [31, 32]. Результаты анализа представлены в виде значений критерия χ-квадрат для оценки соответствия закону Харди–Вайнберга и отношения правдоподобия для межгруппового сравнения. При сравнении распределений аллелей и генотипов контрольной группой служили коренные жители, у которых генотипическое распределение соответствовало закону Харди–Вайнберга. При сравнении распространённости аллелей SNVs в генах системы интерферонов у жителей Архангельской области с общемировыми данными и данными по странам Европы использовали базы данных генетических последовательностей GenBank (National Center for Biotechnology Information, США) [33]. Различия считали статистически значимыми, если 95% доверительный интервал для распространённости референсных и альтернативных аллелей SNVs не включал сравниваемое значение. Сравнение распределения аллелей, генотипов и гаплотипов в группах коренных и некоренных жителей Архангельской области проводили с использованием критерия χ-квадрат Пирсона. Расчёты выполняли с использованием программного обеспечения Stata 18.0 (Stata Corp., США). При р <0,05 результаты считали статистически значимыми.

Анализ чувствительности в исследовании не проводили. Размер выборки предварительно не рассчитывали.

Результаты

Исследуемая группа включала 147 женщин (63,4%) и 85 мужчин (36,6%), проживающих на территории Архангельской области не менее десяти лет. Группу коренных жителей составили 86 человек (37,1%), предки которых, не менее двух предшествующих поколений, родились и жили в Архангельской области. Остальные 146 человек (62,9%) были отнесены к группе некоренных жителей.

Оценка частоты встречаемости аллелей и генотипов SNVs в генах системы интерферонов показала, что у коренного и некоренного населения Архангельской области распределение генотипов соответствует ожидаемому при соблюдении закона Харди–Вайнберга (p >0,05) для вариантов rs2257167 (IFNAR1) и rs8099917 (IFNL4 (IL-28B)) (табл. 2). Для вариантов rs2229207 (IFNAR2), rs1327474 (IFNGR1) и rs12979860 (IFNL4 (IL-28B)) распределение генотипов у некоренного населения отклонялось от ожидаемого по закону Харди–Вайнберга. В случае SNVs rs2229207 гена IFNAR2 (p <0,001) и rs12979860 гена IFNL4 (IL-28B) (p=0,008) наблюдали меньшее количество гомозигот как по референсному, так и по альтернативному аллелю, а также большее количество гетерозигот по сравнению с ожидаемыми значениями. Для варианта rs1327474 гена IFNGR1 выявили противоположную тенденцию: количество гетерозигот оказалось ниже ожидаемого значения (p=0,032).

 

Таблица 2. Частота встречаемости референсных и альтернативных аллелей и генотипов однонуклеотидных вариантов в генах системы интерферонов у жителей Архангельской области

Table 2. Frequencies of reference and alternative alleles and genotypes of single nucleotide variants in interferon system genes among residents of the Arkhangelsk region

Участники исследования	N	Аллель		Наблюдаемые значения			Ожидаемые значения			Tест ХВ*, р	Различие генотипов, р*
		Ref, N	Alt, N	RefHom, N	Het, N	AltHom, N	RefHom, N	Het, N	AltHom, N
rs2257167 (IFNAR1)
		G	С	GG	GC	CC	GG	GC	CC
Коренные	86	147	25	64	19	3	63	21	2	0,304	0,619
Некоренные	146	251	41	110	31	5	108	35	3	0,146
rs2229207 (IFNAR2)
		T	С	TT	TC	CC	TT	TC	CC
Коренные	78	135	21	59	17	2	58	18	1	0,569	0,164
Некоренные	143	228	58	101	26	16	91	46	6	<0,001
rs1327474 (IFNGR1)
		C	T	CC	CT	TT	CC	CT	TT
Коренные	86	71	101	18	35	33	15	42	30	0,137	0,321
Некоренные	146	124	168	20	84	42	26	71	48	0,032
rs12979860 (IFNL4 (IL-28B))
		C	T	CC	CT	TT	CC	CT	TT
Коренные	86	120	452	45	30	11	42	36	8	0,109	0,287
Некоренные	146	204	88	78	48	20	71	62	13	0,008
rs8099917 (IFNL4 (IL-28B))
		T	G	TT	TG	GG	TT	TG	GG
Коренные	86	146	26	63	20	3	62	22	2	0,385	0,211
Некоренные	146	231	61	93	45	8	91	48	6	0,415

Примечание: * — Тест Харди–Вайнберга, генотипическое распределение некоренных жителей при условии, что генотипическое распределение группы коренных жителей соответствует закону Харди–Вайнберга. Ref — референсный аллель, Alt — альтернативный аллель, RefHom — гомозиготы по референсному аллелю, AltHom — гомозиготы по альтернативному аллелю, Het — гетерозиготы; тест ХВ — тест на равновесие Харди–Вайнберга.

 

Частоты встречаемости аллелей SNVs в генах системы интерферонов у жителей Архангельска не отличались от данных по Европе и общемировых данных, за исключением аллеля С rs2229207 гена IFNAR2 (табл. 3). У коренных жителей Европейского Севера частота этого аллеля составила 0,135 (95% ДИ: 0,090–0,197), что выше, чем в Европе (0,080) и мире (0,087). У некоренных жителей частота данного аллеля составила 0,203 (95% ДИ: 0,160–0,253), что значительно превышает средние общемировые (0,087) и европейские (0,080) показатели. Анализ распределения генотипов SNVs выявил более высокую распространённость генотипа СС rs2229207 гена IFNAR2 среди некоренного населения (11,2%) по сравнению с коренными жителями (2,6%; p=0,018) (табл. 4). В группе некоренных жителей доля гетерозигот rs1327474 гена IFNGR1 была выше (57,5 против 40,7%; p=0,044).

 

Таблица 3. Распространённость аллелей однонуклеотидных вариантов в генах системы интерферонов у населения Архангельской области в сравнении европейскими и общемировыми популяциями

Table 3. Prevalence of alleles of single nucleotide variants in interferon system genes in the population of the Arkhangelsk region compared with European and global populations

SNVs	Архангельская область		Страны Европы	Общемировые данные
	Коренные	Некоренные
	Пропорция, 95% ДИ		Пропорция
rs2257167 (IFNAR1)
Ref (G)	0,855 (0,794-0,899)	0,860 (0,815-0,895)	0,863	0,854
Alt (С)	0,145 (0,100-0,206)	0,140 (0,105-0,185)	0,137	0,146
rs2229207 (IFNAR2)
Ref (Т)	0,865 (0,803-0,910)	0,797 (0,747-0,840)	0,920	0,913
Alt (С)	0,135*(0,090-0,197)	0,203* (0,160-0,253)	0,080	0,087
rs1327474 (IFNGR1)
Ref (С)	0,413 (0,341-0,487)	0,425 (0,369-0,482)	0,454	0,425
Alt (Т)	0,587 (0,513-0,658)	0,575 (0,518-0,631)	0,546	0,575
rs12979860 (IFNL4 (IL-28B))
Ref (С)	0,698 (0,625-0,761)	0,699 (0,644-0,748)	0,691	0,672
Alt (Т)	0,302 (0,239-0,375)	0,301 (0,252-0,356)	0,309	0,328
rs8099917 (IFNL4 (IL-28B))
Ref (Т)	0,849 (0,788-0,894)	0,791 (0,741-0,834)	0,803	0,809
Alt (G)	0,151 (0,105-0,212)	0,208 (0,166-0,259)	0,197	0,191

Примечание: Ref — референсный аллель, Alt — альтернативный аллель. * — доверительный интервал для распространённости аллелей не включает значения, с которым идёт сравнение, различия статистически значимые.

 

Таблица 4. Распределение аллелей и генотипов однонуклеотидных вариантов в генах системы интерферонов у жителей Архангельской области

Table 4. Distribution of alleles and genotypes of single nucleotide variants in interferon system genes among residents of the Arkhangelsk region

SNVs/аллель/генотип	Коренные	Некоренные	Различия аллелей/генотипов, p*
	Пропорция, %
rs2257167 (IFNAR1)
G	85,5	86,0	0,883
С	14,5	14,0
GG	74,4	75,3	0,963
GC	22,1	21,2
CC	3,5	3,5
GG	74,4	75,3	0,875
GC/CC	25,6	24,7
CC	3,5	3,5	0,980
GC/GG	96,5	96,5
rs2229207 (IFNAR2)
Т	86,5	79,7	0,074
С	13,5	20,3
ТТ	75,6	70,6	0,073
ТC	21,8	18,2
CC	2,6	11,2
TT	75,6	70,6	0,426
TC/CC	24,4	29,4
CC	2,6	11,2	0,018
TC/TT	97,4	88,8
rs1327474 (IFNGR1)
С	41,3	42,5	0,802
Т	58,7	57,5
СС	20,9	13,7	0,044
СТ	40,7	57,5
ТТ	38,4	28,8
CC	20,9	13,7	0,151
TC/TT	79,1	86,3
TT	38,4	28,8	0,131
TC/CC	61,6	71,2
rs12979860 (IFNL4 (IL-28B))
С	69,8	69,9	0,982
Т	30,2	30,1
СС	52,3	53,4	0,946
СТ	34,9	32,9
ТТ	12,8	13,7
CC	52,3	53,4	0,892
TC/TT	47,7	46,6
TT	12,8	13,7	0,844
TC/CC	87,2	86,3
rs8099917 (IFNL4 (IL-28B))
Т	84,9	79,1	0,128
G	15,1	20,9
ТТ	73,3	63,7	0,322
TG	23,2	30,8
GG	3,5	5,5
TT	73,3	63,7	0,134
TG/GG	26,7	36,3
GG	3,5	5,5	0,751
TG/TT	96,5	94,5

Примечание: * — Тест χ-квадрат Пирсона (сравнение пропорций в группах коренных и некоренных жителей).

 

Также мы проанализировали частоты встречаемости гаплотипов SNVs в генах, локализованных в одной хромосоме: rs2257167 (IFNAR1) и rs2229207 (IFNAR2), rs12979860 (IFNL4) и rs8099917 (IFNL4 (IL-28B)); учитывая возможность их сцепленного наследования. Гаплотип GGTT вариантов rs2257167 и rs2229207 в генах IFNAR встречался наиболее часто как среди коренных (59,0%), так и среди некоренных жителей (51,7%; p=0,303). Гаплотип GGTC выявлен у 15,5% коренных и 14,7% некоренных жителей (p=0,889), а гаплотип GCTT — у 14,1 и 16,1% соответственно (p=0,696), без значимых различий между группами. Гаплотип GGCC встречался у 8,4% некоренных жителей и только 2,6% коренных (p=0,074). Другие гаплотипы rs2257167 и rs2229207 в генах IFNAR наблюдали значительно реже.

Гаплотип CCTT rs12979860 и rs8099917 в генах IFNL4 (IL-28B) выявили более чем у половины коренных (52,3%) и некоренных (52,7%) жителей (p=0,951). Гаплотип CTTG наблюдался у 17,4% коренных и у 23,3% некоренных жителей (p=0,292), а гаплотип CTTT у 17,4% коренных и только у 9,6% некоренных жителей Архангельской области (p=0,081). Другие гаплотипы rs12979860 и rs8099917 в генах IFNL4 (IL-28B) встречались редко.

Обсуждение

Мы исследовали распространённость SNVs в генах системы интерферонов среди коренного и некоренного населения Архангельской области. Результаты выявили особенности генетической структуры популяции, вероятно, обусловленные различиями в восприимчивости и тяжести течения инфекционных заболеваний и миграционными процессами.

В обеих группах — как среди коренных, так и среди некоренных жителей — распределение генотипов SNVs rs2257167 (IFNAR1) и rs8099917 (IFNL4 (IL-28B)) соответствовало ожидаемому при соблюдении закона Харди–Вайнберга. Однако у некоренных жителей наблюдали отклонения от этого закона по SNVs rs2229207 гена IFNAR2, rs12979860 гена IFNL4 (IL-28B), обусловленное меньшим в сравнении с ожидаемым количеством гетерозигот. Также обнаружили несоответствие по rs1327474 гена IFNGR1, связанное с большим числом гетерозигот, что отражает последствия недавней популяционной динамики.

Некоренные жители Архангельской области представляют собой этнически и географически разнородную группу. Нарушение равновесия Харди–Вайнберга у некоренных жителей может объясняться миграционными процессами [1]. Кроме того, пандемия COVID-19 могла повлиять на генетическую структуру популяции. В частности, более низкая, чем ожидалось, частота гетерозиготного генотипа СТ rs12979860 гена IFNL4 (IL-28B) может быть связана с более тяжёлым течением инфекции и повышенным риском неблагоприятного исхода у носителей этого генотипа, что подтверждают литературные данные [17].

Распространённость аллелей SNVs в генах системы интерферонов у коренных жителей Архангельской области соответствовала данным по европейским и общемировым популяциям, за исключением аллеля С rs2229207 гена IFNAR2. Этот аллель встречался у коренного населения Архангельска чаще, чем в странах Европы и мире в целом. Среди некоренных жителей его распространённость оказалась ещё выше, превышая европейские и мировые показатели более чем в 2 раза. Аллель C rs2229207 гена IFNAR2 ассоциирован с риском тяжёлого течения вирусных инфекций, включая COVID-19 и вирусный гепатит B [9, 15]. Его повышенная частота у жителей Архангельской области по сравнению с другими регионами мира может быть следствием естественного отбора, связанного с устойчивостью к определённым инфекциям, что могло повлиять на генетический состав популяции. Другим возможным фактором могла быть неравномерность распространения эпидемий инфекционных заболеваний: густонаселённые районы Европы, центральной и южной России подвергались более интенсивному воздействию, тогда как северные территории, включая Архангельскую область, могли оставаться менее затронутыми.

В России проведено сравнительно мало исследований распространённости SNVs в генах системы интерферонов. Например, в рамках проекта по объединению генетической информации между клиническими лабораториями и геномными центрами России (RUSeq) доступны данные только по двум из пяти SNVs: rs2257167 (IFNАR1), rs2229207 (IFNАR2). Частота аллеля С rs2229207 гена IFNAR2 среди коренного населения Архангельской области (0,135) была сопоставима с показателями по Европейской части России (0,133). Среди некоренных жителей этот аллель встречался в 1,5 раза чаще (0,203). Гомозиготный генотип CC rs2229207 гена IFNAR2 регистрировали значительно реже среди коренного населения Архангельской области (2,6%), чем у некоренных жителей (11,2%). Меньшая частота данного генотипа среди коренных жителей может свидетельствовать о влиянии естественного отбора, способствующего выживанию носителей протективных генетических маркеров в условиях высокой инфекционной нагрузки. Пандемия COVID-19 также могла повлиять на генетическую структуру популяции, поскольку лица с повышенной восприимчивостью к вирусным инфекциям, включая носителей аллеля C, вероятно, сталкивались с повышенным риском тяжёлых форм заболевания и неблагоприятных исходов. Предположительно, среди коренного населения Европейского Севера генотип CC встречался реже, из-за связанного с ним риска, тогда как гетерозиготные носители могли обладать большей устойчивостью к инфекциям. Кроме того, некоренное население происходило из популяций с изначально более высокой частотой аллеля C. Например, в азиатских популяциях данный аллель встречают значительно чаще (0,190–0,223). Эти данные согласуются с исследованием К.В. Афоничевой и соавт., которое показало, что у славян распределение SNVs в генах системы интерферонов соответствует европейским популяциям, а у коренных народов Арктики — азиатским [34]. Таким образом, большая частота генотипа СС rs2229207 гена IFNAR2 у пришлого населения может объясняться относительно недавним воздействием селективного давления условий Севера.

У некоренных жителей Архангельской области чаще встречался гетерозиготный генотип СТ rs1327474 гена IFNGR1, чем у коренных. Различия в частотах аллелей между этими группами могут отражать влияние миграционных процессов. Некоренное население состоит из потомков групп с разными частотами аллелей, и при их смешении доля гетерозигот могла увеличиться. Возможно, это давало адаптивное преимущество в условиях Севера, снижая восприимчивость к инфекциям и повышая приспособленность к окружающей среде.

Ограничения исследования

Сильной стороной исследования является включение случайной популяционной выборки, что позволяет обобщить результаты обследования на жителей Архангельской области в возрасте 43–74 лет. Однако из-за генетических различий между популяциями, проживающими в разных регионах России, полученные данные не могут быть напрямую экстраполированы на население других территорий. Кроме того, проведение одного одномоментного исследования ограничивает возможности анализа динамических процессов, отражающих адаптацию к условиям Севера. В рамках данного исследования отсутствовала техническая возможность верификации результатов, включая повторное генотипирование с использованием альтернативной тест-системы или секвенирование части образцов для подтверждения находок. Описанные ограничения следует учитывать при интерпретации полученных данных.

Заключение

У коренного населения Европейского Севера России, проживающего в Архангельской области не менее трёх поколений, распределение генотипов SNVs в генах системы интерферонов было стабильным. В то же время у некоренного населения наблюдали признаки генетической неравновесности, а именно отклонение распределения генотипов rs2229207 гена IFNAR2, rs1327474 гена IFNGR1, rs12979860 гена IFNL4 (IL-28B) от равновесия Харди–Вайнберга.

Распространённость аллеля C rs2229207 гена IFNAR2, ассоциированного с риском тяжёлого течения вирусных инфекций, была выше у некоренного населения, чем у коренных жителей. Среди некоренного населения наблюдали повышенную частоту гетерозиготного генотипа СТ rs1327474 гена IFNGR1, что, вероятно, отражает процессы смешения популяций с различающимися частотами аллелей.

Дополнительная информация

Вклад авторов. Е.А. Кригер — общая концепция статьи, написание драфта статьи, статистический анализ данных; О.В. Самодова — участие в написании разделов «Обоснование», «Обсуждение», редактирование статьи; Н.А. Бебякова — общая концепция статьи, сбор данных, редактирование статьи; А.В. Кудрявцев — общая концепция статьи, редактирование статьи, организация сбора данных, общее руководство; Л.В. Иванова — сбор и анализ литературных источников, участие в написании разделов «Обоснование», «Обсуждение»; Р.В. Самойликов, М.Б. Потапова, В.К. Солнцева — выполнение молекулярно-генетических анализов, описание материалов и методов; Е.А. Меремьянина — разработка систем детекции SNVs в генах IFNAR1, IFNAR2 и IFNGR1, редактирование статьи; О.А. Свитич — консультирование авторов, редактирование статьи. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

Этическая экспертиза. Исследование одобрено локальным этическим комитетом СГМУ (протокол № 07/09-2022 от 28.09.2022, протокол № 03/04-23 от 26.04.2023, протокол № 06/09-23 от 27.09.23). Все участники исследования добровольно подписали форму информированного согласия до включения в исследование.

Источник финансирования. Научное исследование проведено при поддержке Российского научного фонда (грант РНФ № 23–15–20017 (https://rscf.ru/project/23-15-20017/)).

Раскрытие интересов. Авторы заявляют об отсутствии отношений, деятельности и интересов за последние три года, связанных с третьими лицами (коммерческими и некоммерческими), интересы которых могут быть затронуты содержанием статьи.

Заявление об оригинальности. При создании настоящей работы авторы не использовала ранее опубликованные сведения (текст, иллюстрации, данные).

Доступ к данным. Авторы сообщают, что все данные представлены в статье и/или приложениях к ней.

Генеративный искусственный интеллект. При создании настоящей статьи технологии генеративного искусственного интеллекта не использовали.

Рассмотрение и рецензирование. Настоящая работа подана в журнал в инициативном порядке и рассмотрена по обычной процедуре. В рецензировании участвовали два внешних рецензента, член редакционной коллегии и научный редактор издания.

Additional information

Author contributions: E.A. Krieger: conceptualization, formal analysis, writing—original draft; O.V. Samodova: writing—original draft: “Background” and “Discussion” sections, writing—review & editing; N.A. Bebyakova: conceptualization, data curation, writing—review & editing; A.V. Kudryavtsev: conceptualization, supervision, project administration, writing—review & editing; L.V. Ivanova: collection and analysis of sources, writing—original draft: “Background” and “Discussion” sections; R.V. Samoilikov, M.B. Potapova, V.K. Solntseva: investigation: molecular genetic analysis, methodology; E.A. Meremianina: development of detection system for polymorphic markers in IFNAR1, IFNAR2 and IFNGR1 genes, writing—review & editing; O.A. Svitich: supervision, writing—review & editing. All the authors confirm that their authorship meets the ICMJE criteria (all authors made substantial contributions to the conceptualization, investigation, and manuscript preparation, and reviewed and approved the final version prior to publication).

Ethics approval: The study was approved by the Local Ethics Committee of the Northern State Medical University (Protocol No. 07/09-2022 dated September 28, 2022; Protocol No. 03/04-23 dated April 26, 2023; Protocol No. 06/09-23 dated September 27, 2023). All participants provided written informed consent prior to enrollment in the study.

Funding sources: The scientific research was supported by the Russian Science Foundation (Grant No. 23-15-20017 (https://rscf.ru/project/23-15-20017/)).

Disclosure of interests: The authors have no relationships, activities, or interests for the last three years related to for-profit or not-for-profit third parties whose interests may be affected by the content of the article.

Statement of originality: No previously published material (text, images, or data) was used in this work.

Data availability statement: All data generated during this study are available in the article and/or its supplementary materials.

Generative AI: No generative artificial intelligence technologies were used to prepare this article.

Provenance and peer review: This paper was submitted unsolicited and reviewed following the standard procedure. The peer review process involved two external reviewers, a member of the editorial board, and the in-house scientific editor.

About the authors

Ekaterina A. Krieger

Northern State Medical University

Author for correspondence.
Email: kate-krieger@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5179-5737
SPIN-code: 2686-7226

MD, Cand. Sci. (Medicine), Ph.D, Associate Professor

Russian Federation, 51 Troitskiy ave, Arkhangelsk, 163069

Olga V. Samodova

Northern State Medical University

Email: ovsamodova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6730-6843
SPIN-code: 9113-4496

Dr. Sci. (Medicine), Professor

Russian Federation, 51 Troitskiy ave, Arkhangelsk, 163069

Natalya A. Bebyakova

Northern State Medical University

Email: nbebyakova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9346-1898
SPIN-code: 6326-5523

Dr. Sci. (Biology), Professor

Russian Federation, 51 Troitskiy ave, Arkhangelsk, 163069

Alexander V. Kudryavtsev

Northern State Medical University

Email: alex.v.kudryavtsev@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8902-8947
SPIN-code: 9296-2930

Ph.D.

Russian Federation, 51 Troitskiy ave, Arkhangelsk, 163069

Liudmila V. Ivanova

Northern State Medical University

Email: ivanova.liudmila.v@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-7682-4821
SPIN-code: 3609-1254
Russian Federation, 51 Troitskiy ave, Arkhangelsk, 163069

Roman V. Samoilikov

I. Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera

Email: roma_sam78@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6405-1390
SPIN-code: 3373-1321
Russian Federation, Moscow

Mariia B. Potapova

I. Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera

Email: ptpv.msh@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9647-1322
SPIN-code: 1066-6146
Russian Federation, Moscow

Viktoriia K. Solntseva

Sechenov First Moscow State Medical University

Email: solntseva_v_k@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0003-3783-9232

MD, Cand. Sci. (Medicine), Associate Professor

Russian Federation, Moscow

Ekaterina A. Meremianina

I. Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera

Email: ekaterina@meremianina.ru
ORCID iD: 0000-0003-4334-1473
SPIN-code: 9721-4839

MD, Cand. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Moscow

Oxana A. Svitich

I. Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera; Sechenov First Moscow State Medical University

Email: svitichoa@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1757-8389
SPIN-code: 8802-5569

MD, Dr. Sci (Medicine), Academician of Russian Academy of Science

Russian Federation, Moscow; Moscow

References

Supplementary files