РЕПРОДУКТИВНОЕ ЗДОРОВЬЕ МОЛОДЫХ ЖЕНЩИН, ПРОЖИВАЮЩИХ НА КОЛЬСКОМ СЕВЕРЕ: ВЛИЯЕТ ЛИ НА НЕГО ТЕХНОГЕННОЕ ЗАГРЯЗНЕНИЕ

Полный текст

РЕПРОДУКТИВНОЕ ЗДОРОВЬЕ МОЛОДЫХ ЖЕНЩИН, ПРОЖИВАЮЩИХ НА КОЛЬСКОМ СЕВЕРЕ: ВЛИЯЕТ ЛИ НА НЕГО ТЕХНОГЕННОЕ ЗАГРЯЗНЕНИЕ

 Обоснование

Репродуктивное здоровье во многом за­висит от качества окружающей среды [1, 2], особенно в условиях промышленного загрязнения [3, 4]. Считается, что ухудшение из года в год экологической обстановки может оказывать более сильное воздействие на функциональное состояние репродуктивной системы, чем изолированное влияние производственных факторов среды [5].

C процессом глобализации за последние 50 лет, значительно возросло воздействие химических веществ, разрушающих эндокринную систему (endocrine-disrupting chemicals, EDCs) [6, 7]. Среди этих веществ особо выделяется группа так называемых репродуктивных токсикантов и, прежде всего, гормоноподобных ксенобиотиков [1, 8], таких как ДДТ и его метаболиты, другие пестициды, в том числе ряд фосфорорганических соединений [9]. Предполагается, что воздействие EDC в критические периоды развития яичников, такие как развитие плода или половое созревание, может иметь долгосрочные последствия для функции яичников и репродуктивного здоровья [6]. Показано, что воздействие EDC может влиять на гормональную сигнализацию, что приводит к нарушениям менструального цикла, к проблемам с фертильностью, к повышенному риску возникновения синдрома поликистозных яичников (PCOS) или рака яичников [2, 6].

Нарушения репродуктивной функции лежит в основе бесплодия, которое является одной из наиболее актуальных проблем современного общества. Снижение показателей фертильности и увеличение числа репродуктивных расстройств регистрируются во всем мире. По данным Всемирной организации здравоохранения, бесплодие затрагивает почти каждого шестого человека [10].  Исследования показали, что такие нарушения у женщин, как эндометриоз и PCOS, оказывающие решающее влияние на функцию яичников и фертильность, значительно возросли за последнее десятилетие [11, 12].

Арктика, в силу своих экстремальных природных, антропогенных факторов, их сочетания и степени выраженности, а также геополитического значения относится к территориям, где проблема репродуктивного здоровья стоит наиболее остро [13-15]. Ведущий вклад в проблему заболеваемости населения в Арктике вносят территориальные техногенные загрязнения, обусловленные человеческой деятельностью. Г.Ф. Янковской [16] показано, что в условиях Кольского Заполярья и ток­сичного загрязнения окружающей среды становление репродуктивной функции девочек отличалось высо­кой частотой различных нарушений, в разы превыша­ющих соответствующие показатели в РФ. Оказалось, что только 36,3% девочек-подростков не имели откло­нений в соматополовом развитии, а у 53,7% девочек была вы­явлена гипофункция яичников [16].

В Кольском Заполярье территорией с кри­тической заболеваемостью детского и подросткового населения является Апатитско-Кировский район [17], харак­теризуемый высокой степенью пыления отходов по пере­работке апатит-нефелиновой руды в хвостохранилище апатито-нефелиновой обогатительной фабрики (АНОФ-2) и содержанием других токсических соединений в различ­ных средах [18, 19]. Исследование по оценке физиологического статуса девушек репродуктивного возраста, проживающих в Апатитах, выявило у более, чем 25% испытуемых, отклонения от оптимальных значений адренокортикотропного гормона, кортизола, тирео­тропного и соматотропного гормонов, тироксина, фермен­тов антиоксидантной защиты [20]. Проживание женщин репродуктивного возраста в г. Апатитах в условиях воздействия территориальных ксенобиотиков, возможно, обладающих свойствами репродуктивных токсикантов, побуждают к оценке репродуктивного здоровья молодых женщин, с использованием индикаторов репродуктивного здоровья [21], отражающих особенности функционирования гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси, нарушение функций которой лежит в основе бесплодия.

 

Цель

Цель исследования состояла в оценке гормонального статуса, отражающего особенности репродуктивного здоровья, у молодых женщин, проживающих в г. Апатиты Мурманской области. В этом исследовании в качестве индикаторов состояния репродуктивной системы были использованы характеристики менструального цикла, содержание гормонов, участвующих в регуляции репродуктивных функций, которые оценивали на 3-5 день менструального цикла (фолликулярная фаза): лютеинизирующий гормон (LH), фолликулостимулирующий гормон (FSH), тестостерон (TS), дегидроэпиандростеронсульфат (DHEAS), антимюллеров гормон (AMH), эстрадиол (E2), прогестерон 17-ОН (Pr 17-ОН); на 19-21 день цикла (лютеиновая фаза): прогестерон (Prog), пролактин (Prol), кортизол (Cort), Секс-стероидсвязывающий глобулин (SHBG). Такое исследование может способствовать выявлению причин, лежащих в основе бесплодия и оценке влияния техногенного загрязнения на репродуктивную систему.

  Материалы и Методы

Дизайн исследования

Проведено обсервационное, одноцентровое, поперечное, аналитическое исследование, включающее анкетирование участников исследования и их комплексное обследование с оценкой соматометрических, гемодинамических, гематологических и гормональных показателей.

Критерии соответствия

Критериями включения были молодые женщины, добровольно согласившиеся принять участие в исследованиях. Критерием соответствия являлся возраст участниц исследования (16-22) и их готовность участвовать в исследовании в соответствии с фазами менструального цикла: оценкой содержания гормонов на 3-5 день менструального цикла (фолликулярная фаза) и на 19-21 день цикла (лютеиновая фаза). В исследовании приняли участие 50 молодых женщин, однако в силу объективных причин, не у всех женщин удалось протестировать содержание отдельных гормонов, поэтому число участников в комплексе измерений варьирует.

Продолжительность исследования

Исследование было выполнено в 2 этапа: в ноябре 2022 г. и в марте 2023 г. Для каждой участницы продолжительность исследования определялась отрезком времени между сдачей крови на анализ гормонов в фолликулярную и лютеиновую фазы менструального цикла.

Методы исследования

Исследование включало анкетирование его участниц с использованием анкеты, разработанной сотрудниками НИЦ МБП КНЦ РАН. Анкетирование проводилось анонимно, методом само заполнения. В соответствии с результатами анкетирования, всем участницам было предложено пройти комплексную оценку репродуктивного здоровья. Возраст менархе определяли при анкетировании ретроспективным методом; при ответах на вопросы анкеты учитывали длительность менструального цикла, его регулярность, длительность менструации и объем менструальной кровопотери, наличие или отсутствие ациклических маточных кровотечений, дисменореи.

Для характеристики соматометрических особенностей использовали показатели роста (Р, см), массы (М, кг) тела, окружности грудной клетки в покое (ОГК, см), объема груди (ОГ), окружности талии (ОТ, см) и бедер (ОБ, см.). Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывали в соответствии с индексом Кетле II по формуле:

 (кг/м²)

где: М – масса тела (кг), Р – рост (м). Распределение по ИМТ проводили согласно классификации ВОЗ: дефицит массы тела, ИМТ менее < 16; пониженная масса тела – гипотрофия, ИМТ (16,0 – 18,5); норма – нормортрофия, ИМТ (18,5–24,99); избыточная масса тела – гипертрофия, ИМТ=25–30; ожирение разной степени - ИМТ >30. Измерение пульса осуществляли пальпаторным методом на лучевой артерии в течение 1 минуты. Измерение артериального систолического и диастолического давления (SBP и DBP, соответственно, мм. рт. ст.) проводили с применением механического тонометра в положении сидя не менее трех раз с интервалом не менее 1 минуты.

Оценку гематологических и гормональных показателей проводили на основе анализа венозной крови, забор которой производили рано утром натощак. Анализы были выполнены в лицензированной клинико-диагностической лаборатории (КДЛ) при больнице НИЦ МБП КНЦ РАН. Клинический анализ крови включал: содержание лейкоцитов - WBC (х 10⁹/л), эритроцитов - RBC (х 10¹²/л), тромбоцитов - PLT (тыс.). Уровень гемоглобина (HGB, г/л) определяли с помощью гематологического анализатора «Mindray BC-6000»; скорость оседания эритроцитов - ESR (мм/час) – ручным методом с использованием капилляров Панченкова.

Биохимические исследования были выполнены на автоматическом биохимическом анализаторе «Mindray BS-240Pro» с использованием образцов сыворотки и плазмы крови, которые после забора крови из вены оставляли на 2 ч для свёртывания при комнатной температуре (или на ночь при – 4°С) до центрифугирования (20 мин при ускорении 1000 g). Концентрацию глюкозы (Gluc), мкмоль/л, в плазме крови определяли глюкозооксидазным методом (GOD-POP Method); общий холестерин (Chol), ммоль/л, в крови определяли с применением холестеролоксидазы-пероксидазы (CHOD-POD Method), с использованием реактивов «Mindray» (Китай). Иммуноферментный анализ (ИФА) был проведен с использованием микропланшетного инкубатора/шейкера «Statfax^® 2200», микропланшетного фотометра «Statfax^® 2100» и миокропланшетного вошера «Statfax^® 2600». Методом трехфазного иммуноферментного анализа определяли следующие гормоны: - секс-стероидсвязывающий глобулин или «sex-hormone binding globulin» - SHBG, нмоль/л (набор «ИФА-ССГ»); кортизол - Cort, нмоль/л (набор «СтероидИФА-кортизол»); дегидроэпиандростеронсульфат - DHEAS, мкг/мл (набор «СтероидИФА-ДГЭА-сульфат»); пролактин - Prol, мМЕ/л (набор «ИФА-пролактин»); фолликулостимулирующий гормон - FSH, мМЕ/мл (набор «ГонадотропинИФА-ФСГ»); лютеинизирующий гормон - LH, мМЕ/мл (набор «Гонадотропин ИФА-ЛГ»), прогестерон - Prog, нмоль/л (набор «СтероидИФА-прогестерон»), тестостерон – TS, нмоль/л (набор «СтероидИФА-тестостерон»), фирма - производитель реактивов «Алкор Био» (Россия); антимюлеров гормон - AMH, нг/мл (набор «АМГ-ИФА» для иммуноферментного анализа, «ХЕМА» Россия). Индекс свободных андрогенов (FAI) определяли по формуле [22]:

FAI=100×(TS /SHBG)

Этическая экспертиза

Весь комплекс обследований выполняли с соблюдением норм и правил биомедицинской этики, представленных в Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации об этических принципах проведения медицинских исследований (2013). Работа одобрена Этическим комитетом Центра медико-биологических проблем адаптации человека в Арктике, филиала Федерального исследовательского центра «Кольский научный центр Российской академии наук» (протокол заседания ЛЭК НИЦ МБП КНЦ РАН № 1/2022 от 15.03.2022). Все участники дали письменное информированное согласие на добровольное участие в исследованиях.

Статистический анализ

Статистический анализ проводился с использованием пакета программ «STATISTICA 10.0». Нормальность распределения значений исследуемых показателей проверялась с использованием критериев Колмогорова-Смирнова (К-С) с поправкой Лиллиефорса и критерия Шапиро-Уилка. Данные представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения (M±SD), медианы (Me), первого (Q1) и третьего (Q3) квартилей: Me (Q1; Q3), процентильного распределения. Значимость различий между группами отдельных показателей оценивалась с использованием непараметрических методов (U-критерий Манна-Уитни, тест Колмогорова-Смирнова), а также t-критерия для независимых переменных. Коэффициенты корреляции между показателями состояния организма считались значимыми при p<0.05.

Результаты

Статистические характеристики соматометрических и гемодинамических показателей участниц исследования приведены в Таблице 1.

 

Таблица 1. Соматометрические и гемодинамические показатели участниц исследования: M±SD(Min-Max) –среднее ± сигма (минимальные и максимальные значения); Me(25-75) –медиана (межквартильный интервал; per.-перцентили.

 

Indices(n)	M±SD(Min-Max)	Me(25-75)	10 per.	90 per.
Age, лет (50)	19.7±1.4(16.0-22.0)	20(19.0-20.0)	18.0	22.0
Height, cм (28)	164.5±6.9(152.0-175.0)	164(158.5-170.5)	155.0	174.0
Weight. кг (28)	60.2±11.0(45.0-93.6)	52.9(52.0-67.5)	49.0	77.0
BMI, кг/м2(28)	22.2±3.5(17.2-32.6)	21.8(19.4-23.6)	18.7	27.0
CV, см (28)	86.8±9.6(73.0-118.0)	86.5(79.0-91.0)	76.0	99.0
RCC, см (28)	77.6±8.6(64.0-98.0)	75.5(71.0-84.0)	68.0	89.0
WC, см (28)	71.3±8.7(59.0-92.0)	68.5(65.0-74.0)	62.0	88.0
HC, см (28)	98.4±8.1(90.0-124.0)	95(92.5-104.5)	91.0	110.0
SBP, mmHg (28)	113.4±8.9(98.0-133.0)	115(106.0-120.8)	101.0	123.0
DBP, mmHg (28)	74.4±6.9(60.0-89.0)	75.25(69.5-79.0)	66.0	83.0
HR, bpm (28)	76.6±9.7(50.092.1)	76.5(73.0-85.0)	63.0	88.0

Age – возраст,. лет;  Weight – вес; BMI (body mass index) – индекс массы тела (ИМТ); chest volume (CV)- объем груди (ОГ); RCC (resting chest circumference) - окружность грудной клетки в покое (ОГК); WC (waist circumference) -  окружность талии (ОТ); HC (hip circumference) – окружность бедер (ОБ); SBP – систолическое давление; DBP – диастолическое давление; HR – частота сердечных сокращений.

 

Статистические характеристики индикаторов физиологического и гормонального статуса женщин в исследуемой возрастной группе отражены в Таблице 2.

Таблица 2. Статистические характеристики индикаторов (Indices). характеризующих физиологический и гормональный статус женщин в возрастной группе 16-22 (лет)  

 

Indices	N	M±SD(Min-Max)	Me(25-75)	10 perc	90 perc	Ref.
Age, лет	50	19.66±1.4(16.0-22.0)	20.0(19.0-20.0)	18.0	22.0
менархе. лет	31	12.7±1.0(11.0-15.0)	13.0(12.0-13.0)	12.0	14.0
Gluc, мкмоль/л	45	4.76±0.62(3.5-6.3)	4.80(4.40-5.00)	3.90	5.60	3.5-6.2
Chol, ммоль/л	45	4.34±0.53(3.0-5.2)	4.30(4.00-4.80)	3.70	5.00	до 5.17
WBC (× 109/л)	45	5.8±1.4(3.2-9.7)	5.6(4.8-6.4)	4.0	7.5	4.0-9.0
ESR, мм/ч	45	5.6±3.4(2.0-14.0)	5.0(3.0-7.0)	2.0	11.0	2.0-15.0
HGB, г/л	45	129.4±13.5(97.0-160.0)	134.0(120.0-138.0)	111.0	144.0	120-140
PLT, (× 109/л)	45	212.5±57.3(20.0-360)	200.0(180.0-244.0)	160.0	280.0	180-320
RBC, (× 1012/л)	45	4.3±0.3(3.6-5.1)	4.3(4.1-4.5)	3.9	4.7	3.9-4.7
LH, мМЕ/мл	48	10.0±4.38(2.4-19.0)	9.60(6.35-12.90)	4.30	17.00	1.1-8.7 (ф.ф.)
FSH, мМЕ/мл	49	8.45±2.92(1.18-16.3)	8.42(6.65-9.70)	5.10	12.31	1.8-11.3 (ф.ф.).
E2, pg/ml	28	36,9±21,2(10.0-97.0)	32.0(21.0-45.0)	17.0	68.0	30-100
DHEAS, µg/ml	49	2.92±1.23(0.91-6.35)	2.61(2.14-3.71)	1.36	4.83	0.8-3.9
DHEAS, µg/dl		292±123(91-635)	261(214-371)	136	483
TS, nmol/L	29	2.98±0.97(1.76-5.42)	2.79(2.14-3.69)	1.81	4.38	0.5-4.3. N <2.67
TS, ng/dl		85.8±27.9(50.7-156.1)	80.4(61.6-106.3)	52.1	126.1
SHBG, nmol/L	43	66.3±39.7(21.8-223.0)	54.2(37.5-89.2)	27.4	112.3	14.1-129
FAI	23	5.4±3.3(1.47-14.09)	4.91(2.97-6.60)	2.22	9.93	<5.5
АМГ, ng/ml	49	5.01±2.79(1.86-12.45)	4.08(2.65-7.24)	2.30	10.08	0.2-12.6*; 0.025-5.1**
АМГ, pmol/L	50	35.1±20.3(13.3-88.93)	28.68(18.93-51.71)	16.00	68.75
Prog, nmol/L	45	28.6±20.2(5.79-81.48)	20.40(10.97-40.92)	8.34	57.31	10-89 (л.ф.)
Prol, mMU/L	43	501±211(156-982)	466.0(323.0-637.0)	223.0	775.0	67-726
Prol, ng/ml		23.6±9.9(7.33-35.44)	21.9(15.2-29.9)	10.5	36.4	2-25
Pr 17-ОН, nmol/L	29	3.66±1.77(1.24-8.74)	3.33(2.42-4.44)	1.74	6.32	<0.3-2.06
Cort, nmol/L	45	419.9±144.9(127-754)	433.0(301.0-483.0)	230.0	667.0	150-660
* референсные диапазоны для женщин 18-30 лет; ** для женщин 31-50 лет; ф.ф. и л.ф. –фолликулярная и лютеинизирующая фаза, соответственно; Age – возраст; Gluc - глюкоза венозная; Chol –холестерин; WBC - лейкоциты;  ESR - скорость оседания эритроцитов;  HGB - гемоглобин; PLT - тромбоциты; RBC - эритроциты; LH – лютеинизирующий гормон; FSH – фоликулостимулирующий гормон; DHEAS – дегидроэпиандростеронсульфат; AMH – антимюллеров гормон; Prog –прогестерон; Prol- пролактин; Cort- кортизол; SHBG - секс-стероидсвязывающий глобулин; TS – тестостерон;  E2 – эстрадиол; Pr 17-OH - 17-альфа – гидроксипрогестерон; FAI -  индекс свободных андрогенов

 

Оценка связи соматометрических показателей с другими индексами физиологического состояния организма показала, что вес, ИМТ, ОГК, ОТ, ОБ имеют обратные и значимые коэффициенты корреляции с возрастом наступления менархе (r=-0.46; -0.38; -0.39; -0.43; -0.42, соответственно, p<0.05). Т.е., с увеличением массы и объема тела, менархе наступает раньше. Выявлена обратная связь между ростом, содержанием HGB и PLT (r=-0.53, p<0.05), между ОГ и содержанием SHBG (r=-0.44, p<0.05), между ОБ и PLT (r=-0.45, p<0.05), между весом, ОГ, ОБ и содержанием Pr 17-ОН (r=0.64, 0.70, 0.71, соответственно, p<0.05). Эти корреляции свидетельствуют, что соматометрические показатели тесно связаны со свойствами крови и гормональным статусом организма. Возрастание значений соматометрических показателей влечет за собой снижение HGB, PLT, SHBG и возрастание Pr 17-ОН.

В Таблице 2 можно видеть, что что возраст наступления менархе соответствует значению 12.7±1.0 лет, что выявлено для 50-ти участниц исследования. Эти данные полностью совпадает с данными исследования Янковской [16], которая установила, что возраст менархе у девочек, проживающих в г. Мончегорске (п=924), составляет 12.7+1.16 лет, что свидетельствует об объективности полученных нами данных относительно сроков вступления девушек в репродуктивный возраст.

Анализ регулярности менструального цикла, обильности менструаций и наличия периодически возникающих межменструальных кровотечений показал, что в выборке молодых женщин (n=30), у 56.7% выявляются нарушения менструаций, причем в этой группе все соматометрические показатели, кроме роста, превышают таковые в группе сравнения, однако различия между ними не достигают уровня значимости p<0.05.

Сравнение значимости различий показателей гормонального статуса между группами с нарушением менструации (19.5±1.5 лет) и без (19.1±1.1 лет), также не выявило между ними значимых различий (p>0.05). Однако обнаружены тенденции в различном содержании отдельных гормонов: у женщин с нарушением менструаций содержание ЛГ ниже, чем в группе сравнения (9.4±4.56 против 10.3±4.1, мМЕ/мл), также, как ФСГ (8.67±3.16 против 8.85±1.84, мМЕ/мл), прогестерона (30.8±20.7 против 32.8±23.0, nmol/L), пролактина (398±138.0 против 526±258, mMU/L), эстрадиола (31.5±10.7 против 41.2±19.8, pg/ml); но выше содержание ДГЭАС (2.93±1.16 против 2.43±0.66, µg/ml), АМГ (4.64±2.81 против 4.53±2.30, ng/ml), индекса свободных андрогенов (6.51±4.44 против 3.72±2.13), тестостерона (2.85±1.04 против 2,42±0.34, nmol/L), прогестерона 17-ОН (3.97±1.75 против 3.2±1.65, nmol/L). То есть, в группе с нарушениями менструаций выявляется тенденция к возрастанию соматометрических показателей, к увеличению содержания андрогенных гормональных компонент и к снижению женских половых гормонов.

В Таблице 2 показано, что как средние, так и медианные значения содержания LH превышают референсные значения (10.0±4.38 и 9.60(6.35-12.90)), соответственно, при верхней границе референсных значений 8.7 мМЕ/мл. Содержание FSH также ближе к верхней границе референсных значений (8.45±2.92, при верхней границе 11.3 mMU/ml), а в 10% случаев превышает верхнюю границу (12.31 mMU/ml).

Симптоматичным признаком гипофункции яичников, найденной почти у 50% девочек-подростков в исследованиях Янковской [16], является низкое содержание эстрадиола (Е2), медианные показатели которого, в нашем исследовании, приближаются к нижней границе референсных значений (32.0(21.0-46.0)), при нижней границе референсного диапазона 30 pg/ml. И, соответственно, у 25 % участниц исследования содержание Е2 ниже значений референсного диапазона.

Содержание DHEAS у более, чем 25% участниц исследования приближается к верхней границе нормы – 3.7 µg/ml (Q3) и у 10% (90 перцентиль) превышает ее - 4.8 µg/ml при верхней границе референсных значений.  В соответствии с литературными данными [22], нормальный уровень TS у женщин репродуктивного возраста составляет < 2.67 nmol/L, или, согласно исследованию  [23], у женщин в возрасте менее 35 лет -  26,67 ng/dl. Эти значения существенно ниже, чем в группе молодых женщин в нашем исследовании, где среднее значение TS составляют 2.98±0.97 nmol/L или 85.8±27.9 ng/dl (Таблица 2). То есть, если следовать работам [22, 23], у более, чем 50% участниц нашего исследования, содержание TS превышает значения нормы. Оценка содержания SHBG показывает, что его значения находятся в пределах референсного диапазона. Однако индекс свободных андрогенов (FAI), который в норме соответствует значению <5.5 [22], а согласно работе [24], <4.5, по меньшей мере, у 25% женщин превышает значение 5.5 (средние 5.4±3.3(1.47-14.09), и у 50% превышает значение 4.5 - медианные 4.9(2.97-6.60)).

В настоящее время наиболее признанным индикатором фертильности служит уровень АМГ [24, 25], который был оценен как потенциальный клинический маркер овариального резерва и реакции на гонадотропины [21, 25]. У нормоовуляторных женщин медианные значения содержания АМГ составляют 2.1 (0.1–7.1) g/liter [24]. А в исследовании [26] было найдено, что содержание АМГ у женщин в возрасте <35 лет составляет 2.65±0.16 ng/ml, что соответствует значению АМГ только у 25% молодых женщин в нашем исследовании (нижняя квартиль 2.65 ng/ml, Таблица 2). В то же время, у 50% молодых женщин содержание АМГ превышает эти значения: 4.08(2.65-7.24) ng/ml, что соответствует медиане и третьему квартилю (Q3).

Содержание Prog в лютеиновой фазе менструального цикла у 25% молодых женщин в нашем исследовании, практически, соответствует нижней границе референсных значений 11.0 nmol/L (Q1), при референсном диапазоне 10-89 nmol/L. Содержание Prol у 25% участниц исследования, напротив, приближается к верхней границе нормы 637 mMU/L (Q3), а у 10% участниц – превышает ее – 775 mMU/L, при верхней границе референсных значений 726 mMU/L. Следует особо отметить существенное превышение содержания Pr 17-OH референсных значений (3.66±1.77 nmol/L при верхней границе нормы 2.06 nmol/L), в фолликулиновой фазе.  В соответствии с публикацией [27], повышение уровня Pr 17-OH, снижение уровня кортизола, а в некоторых случаях — гиперпрогестеронемия, являются основными критериями диагностики гиперандрогении (HAG). В нашем исследовании содержание Cort в целом находится в диапазоне референсных значений, однако у 10% молодых женщин приближается к нижней границе референсного диапазона -230 nmol/L.

Таким образом, данные Таблицы 2 указывают на выраженность андрогенных компонент в гормональном статусе у более, чем 25% участниц исследования.

Для того, чтобы выяснить, чем обусловлены отклонения в гормональном статусе молодых женщин, проживающих в Апатитах: локальными особенностями контаминации окружающей среды или воздействием высоких широт, мы сравнили содержание гормонов в выборке участниц нашего исследования с соответствующими показателями у женщин, проживающих в сходных широтных и климатических условиях в Финляндии [28]. Данные такого сравнения приведены в Таблице 3.

 

Таблица 3 Сравнение физиологических показателей (Indices) женщин репродуктивного возраста, проживающих в Апатитах (Gr_Ap ) и в Финляндии [48] с синдромом поликистоза яичников (PCOS, F1), с гиперандрогенией и PCOS (HAG PCOS, F2) и без заболеваний (Contr, F3). Значимость различий показана между значениями показателей у женщин в Апатитах (P_Ap.) и в Финляндии (P_F1, P_F2 и  P_F3, соответственно).

 

Indices	GrAp		PCOS (n = 319), F1	PAp. PF1	HAG PCOS (n = 136), F2	PAp. PF2	Contr (n = 96), F3	PAp. PF3
Age, years	19.7±1.4		28.1 ± 4.3	0.0000	28.2 ± 3.9	0.0000	26.0 ± 5.2	0.0000
BMI,  kg/m2	22.2±3.5		27.3 ± 6.3	0.0000	28.0 ± 6.5	0.0000	22.8 ± 3.6	0.4365
WС, cm	71.3±8.7		85.0 ± 15.0	0.0000	86.6 ± 15.8	0.0000
W-hip-ratio	0.7±1.1		0.8 ± 0.1	0.1164	0.8 ± 0.1	0.2946
Gluc, mmol/L	4.76±0.62		5.1 ± 0.5	0.0000	5.1 ± 0.4	0.0003
FSH, mIU/mL	8.45±2.92		6.2 ± 2.1	0.0000	6.1 ± 1.9	0.0000	5.7 ± 2.1	0.0000
LH, mIU/mL	10.0±4.38		6.9 ± 4.8	0.0000	7.5 ± 4.7	0.0015	3.3 ± 1.6	0.0000
E2, pmol/L	132.2±77		268.5 ± 207.9	0.0000	309.3 ± 238.8	0.0002	155.9±74.4	0.1438
TS, nmol/L	2.98±0.97		1.6 ± 0.7	0.0000	2.0 ± 0.7	0.0000
SHBG, nmol/L	66.3±39.7		50.9 ± 27.7	0.1267	51.5 ± 26.9	0.0060
FAI	5.4±3.3		3.8 ± 2.5	0.0040	4.7 ± 2.6	0.2535
AMH, pmol/L	35.1±20.3		66.1± 47.4	0.0000	82.3 ± 58.8	0.0000	30.7 ± 17.4	0.1759

Age – возраст; BMI (body mass index) – индекс массы тела (ИМТ); WC (waist circumference) -  окружность талии (ОТ); W-hip-ratio – отношение окружность талии (WC) к окружности бедер (hip circumference); Gluc - глюкоза венозная; FSH – фоликулостимулирующий гормон; LH – лютеинизирующий гормон;  E2 – эстрадиол; TS – тестостерон;  SHBG - секс-стероидсвязывающий глобулин; FAI -  индекс свободных андрогенов; AMH – антимюллеров гормон.

 

В таблице 3 можно видеть, что несмотря на более молодой возраст участниц нашего исследования, показатель ИМТ (BMI) не отличается от соответствующего показателя у женщин более старшего возраста в Финляндии (Contr, F3). Однако содержание FSH и LH в группе молодых женщин, проживающих в Апатитах, превышает не только контрольные значения у финских женщин в 1.5 и в 3.0 раза, соответственно, но также и значения в содержании соответствующих гормонов в группах с синдромом поликистоза яичников (PCOS, F1) и с гиперандрогенией и PCOS (HAG PCOS, F2). Содержание же Е2, напротив, оказалось ниже, чем у финских женщин (р=0.1438) в контроле и существенно ниже, чем в группах с PCOS, F1 и с HAG PCOS, F2. Содержание TS в группе участниц исследования, проживающих в Апатитах, превышает значения соответствующих показателей в группах с PCOS, F1 и с HAG PCOS, F2, также, как и содержание SHBG. Откуда следует, что значение FAI у женщин в Апатитах также значимо превышает соответствующий показатель в группе с PCOS, F1 и сопоставимо со значением FAI в группе с HAG PCOS, F2. Однако средние значения АМН у женщин в нашем исследовании оказались сопоставимы с соответствующими значениями у финских женщин в контроле и ниже, чем в группах PCOS, F1 и HAG PCOS, F2. Хотя у более, чем 25 % участниц нашего исследования содержание АМН составляет 51.71 pmol/L (Q3) и у более, чем 10% (90 перцентиль) - 68.75 pmol/L, что соответствует значениям АМН в группах с PCOS, F1 и с HAG PCOS, F2.

Таким образом, сопоставление гормонального статуса молодых женщин в нашем исследовании, с соответствующим гормональным статусом женщин в группах с PCOS, F1, с HAG PCOS, F2 и в контрольной группе (Contr, F3), проживающих в Финляндии, показало, что для участниц нашего исследования характерен специфический гормональный фенотип, с признаками эндокринной патологии. Эта патология проявляется в превышении содержания FSH, LH TS, SHBG, относительно референсных значений, а также содержания этих гормонов при PCOS и HAG [28]. Содержание АМН у более, чем 25% участниц нашего исследования, также соответствует значениям АМН при PCOS и HAG.

Распределение частоты встречаемости значений содержания АМР, Pr 17-ОН, Prog и значений FAI, характеризующих гормональный статус участниц нашего исследования, представлено на Рис. 1.

 Рисунок 1.

 

Рисунок 1. Распределение частоты содержания антимюллерова гормона (АМГ), А; Прогестерона 17-ОН, Б; Прогестерона, В и значений индекса свободных андрогенов (FAI), Г. По оси абсцисс соответствующие значения: А - ng/ml; Б - nmol/L; В - nmol/L; Г – условные единицы. По оси ординат – число наблюдений или частота встречаемости соответствующих значений.

Анализ показал, что встречаемость содержания AMH, превышающего пороговые значения (42,1 пмоль/л или 5,89 ng/ml), характерные для женщин с PCOS [28], составляет 28% (АМГ >6 ng/ml); частота встречаемости содержания Pr 17-ОН >3 nmol/L, как одного из индикаторов HAG [27], составляет 62%, а с содержанием Prog < 15 nmol/L, как маркера HAG, ассоциированного с ановуляцией [29], составляет 37.8%. Практически, такая же частота встречаемости (37.5%) выявлена для значений FAI >5.5, что является также одним из маркеров HAG [22]. То есть, в соответствии с содержанием гормонов, как репродуктивных маркеров, более, чем у 30% молодых женщин, участвующих в исследованиях можно констатировать проблемы с репродуктивным здоровьем, обусловленных вероятным PCOS  и HAG. 

 

Обсуждение

Проведенное исследование показало, что более, чем у 30% молодых женщин, участвующих в обследовании, выявлен специфический гормональный фенотип, характеризующийся различной степенью отклонения гормональных индикаторов репродуктивного здоровья, от физиологической нормы. Выявлено, что у 56.7% молодых женщин в той или иной степени проявляются нарушения менструаций, причем эти нарушения ассоциированы с тенденциями возрастания значений соматометрических индикаторов, андрогенных гормонов и снижения женских половых гормонов. Эти тенденции проявляются в снижении содержания Е2 у 25 % участниц исследования, в превышении уровня FSH, LH, DHEAS, TS, Pr 17-OH не менее, чем у 50% молодых женщин относительно референсных значений. Содержание АМГ только у 25% участниц исследования соответствует критерию нормы и у 50% превышает эти значения. Содержание Prog соответствует нижней границе референсных значений, а Prol, напротив, приближается к верхней границе нормы у 25% молодых женщин. Это означает, что, в соответствии с критериями содержания TS, DHEAS, Pr 17-OH, Prog, значений FAI, более, чем у 25% молодых женщин, можно констатировать признаки PCOS и HAG, что превышает среднестатистические показатели распространенности этого типа эндокринной патологии [28, 29]. Дополнительным свидетельством признаков PCOS служит содержание АМГ, как одного из индикаторов PCOS [30] - наиболее распространенной причиной ановуляторного бесплодия и HAG у молодых женщин [24-26, 28, 30]. Мы показали, что встречаемость содержания AMH, превышающего пороговые значения (42,1 пмоль/л или 5,89 ng/ml), характерные для женщин с PCOS [28], составляет в нашем исследовании 28% (АМГ >6 ng/ml). А это означает, что, предположительно, по совокупности гормональных отклонений от нормы, ановуляторное бесплодие и HAG могут встречаться не менее, чем у 30% молодых женщин.

Сопоставление гормонального статуса молодых женщин в нашем исследовании, с соответствующим гормональным статусом женщин, проживающих в Финляндии, подтвердило, что для участниц нашего исследования характерен специфический гормональный фенотип, с признаками эндокринной патологии, ассоциированной с маркерами PCOS и HAG [28]. Различия в гормональном статусе молодых женщин, проживающих в Апатитах и в Финляндии при сходных высокоширотных условиях, предполагает, что причиной гормонального дисбаланса у женщин в Апатитах является техногенное воздействие среды проживания. Можно предположить, что окружающая среда в Апатитах включает репродуктивные токсиканты, в том числе, ГПК [7-9], источником которых может быть загрязнение атмосферы, почвы и питьевой воды промышленными отходами [18, 19]. Способность ГПК «вмешиваться» в репродуктивный процесс обусловлена их способностью связываться со специфическими рецепторами половых стероидов и «маскироваться» под естественные половые гормоны [8]. Это обусловлено тем, что, подобно стероидным гормонам, многие из ГПК являются фенолами или содержат «эквивалент фенола». Нарушения менструального цикла отмечены при профессиональном контакте с формальдегидом, фенолом, соединениями ртути, оксидами углерода и азота, углеводородами, ацетоном, сероводородом, сернистым ангидридом, меркаптаном [4].

Процесс производства цветной металлургии на Кольском Севере сопровождается выбросами загрязняющих веществ, включающих фенол, формальдегид, окислы азота, диоксид серы, окислы углерода, сероводород, аэрозоли хлоридов и сульфатов никеля, частицы тяжелых металлов [31], распространение которых на Кольском полуострове зависит от розы ветров. [37]. Кроме того, г. Апатиты находится в зоне пыления хвостохранилища «АНОФ-2» - одного из крупнейших источников загрязнения окружающей среды на Кольском полуострове [18, 19]. Атмохимический состав пылевых частиц включает частицы TiO₂ (3.84 %) [18], редкоземельные элементы (РЗЭ) [33], обладающие нейротоксичностью [34], наряду с прочими элементами. Особую опасность для репродуктивной системы представляют наночастицы TiO_2, которые, при вдыхании или попадании внутрь, аккумулируются в разных органах, включая репродуктивную систему [35, 36]. Наночастицы TiO2 могут накапливаться в репродуктивных органах, влиять на развитие яйцеклетки и спермы и передаваться следующему поколению. Было показано, что сывороточные уровни ФСГ и ЛГ были повышены у мышей, подвергшихся воздействию наночастиц TiO2 [37], а содержание прогестерона уменьшалось при инкубации наночастиц TiO2 с гранулезными клетками [38].

Таким образом, специфический гормональный фенотип молодых женщин, проживающих в Апатитах, мог бы сформироваться под воздействием определенного спектра загрязняющих веществ, потенциально обладающих свойствами EDC или ГПК. Результатом длительного действия химических факторов на организм женщины может быть возникновение так называемого синдрома преждевременного истощения яичников, обусловленных ускоренным истощением овариального резерва примордиальных фолликулов [39]. Эндокринологически процесс репродуктивного старения характеризуется прогрессивным повышением уровня FSH, связанным со снижением уровня эстрадиола (E2) в сыворотке крови [21].  Именно повышенное содержание FSH со снижением Е2 характерно для более, чем 25% молодых женщин в нашем исследовании, что, вероятно свидетельствует об ускоренном истощении овариального резерва. Гормональный дисбаланс с признаками PCOS и HAG, у молодых женщин, проживающих в Апатитах, является тревожным симптомом потенциального бесплодия.

Ограничения исследования

Ограничением исследования является возраст молодых женщин, в рамках которого не удалось привлечь дополнительных участниц для расширения выборки, а также сроки сдачи анализов на 3-5 день фолликулиновой и на 19-21 день лютеиновой фаз менструального цикла, в соответствии с которыми не все участницы смогли явиться на прием.

Заключение

Оценка репродуктивного здоровья молодых женщин, проживающих на Кольском Севере в г. Апатиты, на основе гормональных индикаторов состояния репродуктивной системы, показала, что у более, чем 30% участниц исследования выявляется специфический гормональный фенотип. Этот фенотип характеризуется признаками эндокринной патологии, ассоциированной с маркерами PCOS и HAG, как симптомами потенциального бесплодия. Предполагается, что причиной гормонального дисбаланса у женщин в Апатитах является техногенное воздействие среды проживания, которое может приводить к преждевременному истощению овариального резерва. Эта угроза репродуктивному здоровью молодых женщин предполагает принятие мер по коррекции гормонального статуса, в случае его нарушения, а также клиническое обследование, для выявления овариального резерва примордиальных фолликулов и прогноза перспектив возможной беременности. Кроме того, с учетом неблагоприятного воздействия окружающей среды на репродуктивную систему, необходимо как можно раньше выявлять гормональные отклонения у детского населения, с целью его своевременной коррекции.

Об авторах

Наталья Константиновна Белишева

Федеральный исследовательский центр «Кольский Научный центр РАН»

Автор, ответственный за переписку.
Email: natalybelisheva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5504-2983
SPIN-код: 8833-5720
Scopus Author ID: 6603407255
ResearcherId: S-1628-2016

доктор биологических наук, главный научный сотрудник, лаб. адаптации человека в Арктике,  Федеральный исследовательский центр «Кольский Научный центр РАН»

Россия, 184209, г. Апатиты Мурманской обл., академгородок 41a, Ферсмана 14

Алла Александровна Мартынова

Федеральный исследовательский центр «Кольский Научный центр РАН»

Email: a.martynova@ksc.ru
ORCID iD: 0000-0002-0701-8698
SPIN-код: 7211-3236
Scopus Author ID: 55579436900
ResearcherId: R-3652-2017

кандидат биологических наук, старший научный сотрудник, зав. лаб.. адаптации человека в Арктике

Россия, 184209, Апатиты Мурманская область, Академгородок 41 А, ул. Ферсмана, 14

Элина Игоревна Григорьева

Федеральный исследовательский центр «Кольский Научный центр РАН»

Email: elinamart@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3580-1126
SPIN-код: 1233-4923
Scopus Author ID: 59550188300

младший научный сотрудник

Россия, 184209, г. Апатиты Мурманской обл., академгородок 41a, Ферсмана 14

Список литературы

Дополнительные файлы