EPIGENETIC MARKERS OF THE INFLUENCE OF PARTICULATE MATTER WITH DIFFERENT AERODYNAMIC DIAMETERS ON HUMAN HEALTH: A REVIEW

Full Text

Эпигенетика изучает обратимые изменения областей генома, которые участвуют в регуляции дифференциальной экспрессии генов и происходят в результате негенетических изменений в основной ДНК. Выделяют несколько основных механизмов регуляции экспрессии генов. Самый распространенный механизм - метилирование ДНК - представляет собой ковалентное присоединение метильной (-CH3-) группы к остатку цитозина, находящемуся в последовательности рядом с гуанином (так называемые CpG-островки, в которых p представляет собой фосфодиэфирную связь между основаниями C и G), и влияет на экспрессию генов в клетках. Другой широко известный механизм - модификация гистонов, при которой влияние на экспрессию генов происходит путем привлечения комплексов ремоделирования хроматина при связывании белков-активаторов с соответствующими энхансерами или при ацетили-ровании остатков лизина на «хвостах» гистонов, которые катализируются гистонацетилтрансферазами. Ремоделирование хроматина осуществляется за счет внесения посттрансляционных модификаций, таких как ацетилирование, убиквитинилирование, сумо-илирование, метилирование, фосфорилирование, и других [26]. Разные типы клеток и тканей человека содержат эпигенотипы, которые могут неоднократно изменяться в течение жизни. Существует множество исследований, направленных на поиск эпигенетических изменений в организме человека, возникающих в результате воздействия загрязняющих веществ и других факторов окружающей среды, включая влияние твердых частиц. 4 Ekologiya cheloveka (Human Ecology) 2021, 5, pp. 4-12 Reviews Предложенный обзор описывает некоторые из выявленных у человека эпигенетических сигнатур, связанных с воздействием поллютантов. Загрязняющие вещества воздействуют на организм человека с различной степенью эффективности в зависимости от экспозиции, вследствие чего эпигенетические сигнатуры могут являться характеристическими маркерами, определяющими данные воздействия. Данный литературный обзор посвящен одной из актуальных тем в эпигенетике - анализу существующих доказательств того, что последствия длительного или разового, но чрезмерно превышающего предельно допустимые концентрации воздействия поллютантов на организм человека могут приводить к развитию различных заболеваний как в краткосрочной (воспаления, ОРВИ), так и в долгосрочной (онкологические новообразования, аллергии, аутоиммунные заболевания) перспективах, так как основной точкой влияния на здоровье людей являются эпигенетические модификации генома. Согласно данным исследований загрязнение воздуха может быть связано примерно с 19 % общей смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, из которых 23 % случаев смерти приходятся на ишемическую болезнь сердца и 21 % случаев - на инсульт [21]. Твердые частицы образуются в результате преобразования под воздействием факторов окружающей среды: продуктов горения в промышленной отрасли, автомобильных выхлопов и других следов жизнедеятельности человека, и представляют собой гетерогенную смесь, которая является одним из основных источников загрязнения воздуха наряду с пылью, грязью, сажей, дымом. Общепринятой считается градация твердых частиц (particulate matter, PM) по величине аэродинамического диаметра: ультрадисперсные (PM01) с диаметром меньше или равным 0,1 мкм, мелкодисперсные (PM25) с диаметром меньше или равным 2,5 мкм, крупные (PM10) - до 10 мкм включительно. Кроме того, в ряде работ рассматриваются твердые частицы в диапазоне от 2,5 до 10 мкм (PM2510). В данном случае под аэродинамическим диаметром понимается диаметр частицы с плотностью 1 г/см3, движущейся при аналогичных условиях с той же скоростью, что и рассматриваемая частица. Известно, что PM2510 вызывают локальное воспаление в легких, однако отсутствуют убедительные доказательства того, что целые частицы могут откладываться в кровеносных сосудах. Тем не менее можно предположить, что более мелкие компоненты частиц могут попадать в кровоток. Результаты недавнего исследования на здоровых добровольцах показали, что вдыхаемые наночастицы золота размером 10 нм перемещаются в кровоток и избирательно накапливаются в той части сосудистой стенки, в которой происходит воспалительный процесс [11]. Кроме того, недавно было показано, что частицы черного углерода могут быть обнаружены в моче [28]. Несмотря на то, что воздействие твердых частиц неизменно связано с рядом негативных последствий для здоровья человека, затрагивающих в первую очередь дыхательную и сердечно-сосудистую системы, биологические механизмы, лежащие в основе этой связи, выяснены лишь частично. В этом контексте можно предположить, что эпигенетические механизмы играют центральную роль не только как соответствующие элементы развития патогенного механизма, но и как факторы адаптации организма к раздражителям окружающей среды, таким как загрязнители воздуха. Изучение последствий долгосрочных и краткосрочных воздействий PM В одном из исследований была изучена связь между долгосрочным влиянием PM2 5 и метилированием ДНК. Было измерено метилирование в LINE-1 и в кандидатных CpG-островках, связанных с воспалительными путями TNF-Х и TLR-2, в ICAM-1, CD40L, IL-6. Данная работа проводилась на двух подгруппах, выбранных из общенационального проспективного исследования женщин в США. Для оценки долгосрочных последствий были использованы метод наименьших квадратов и модель квантильной регрессии, показавшие взаимосвязь воздействия PM2 5 с уменьшением метилирования ДНК [36]. Ранее уже была подтверждена взаимосвязь воздействия твердых частиц с краткосрочными последствиями, такими как развитие воспалительных процессов [35]. В этом исследовании было также обнаружено, что при увеличении экспозиции PM2,5 снижается метилирование LINE-1 и TNF-Х (сайт cg21370522), ICAM-1 и TLR-2 (сайты cg16547110 и cg06405222) при долгосрочных последствиях, таких как развитие атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний [36]. Исследование влияния PM на старение кожи В другой работе изучали влияние PM2,5 на старение кожи. Являясь внешним покровом человеческого тела, кожа постоянно подвергается воздействию раздражителей, таких как твердые частицы. По-лициклические ароматические углеводороды (ПАУ), присоединяясь к твердым частицам, вызывают респираторные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания, аллергию, воспалительный дерматит, экзему и старение кожи [27]. Опухоль-супрессорный белок p16INK4A является ключевым регулятором, блокирующим клеточный цикл и функционирующим как специфический ингибитор циклинзависимых киназ (CDK) 4 и 6. Удаление p16INк4A-позитивных стареющих клеток может приводить к замедлению развития возрастных дегенеративных расстройств. Исследования проводили на клеточных линиях кератиноцитов человека HaCaT, HEK001 и NHEK, которые были обработаны PM25. Затем в обработанных клетках определялась активность ß-галактозидазы, кроме того, было обнаружено увеличение уровня экспрессии p16INK4A, что опосредует изме 5 Обзоры Экология человека 2021, № 5, с. 4-12 нение ДНК-деметилазы TET и высвобождение DNMT (ДНК-метилтрансфераза). Следствием этих изменений является усиление процесса клеточного старения, которое проявляется в виде изменения формы клеток и уменьшения колониеобразующей способности клеток [27]. В кератиноцитах HaCaT при взаимодействии с PM2 5 индуцируется окислительный стресс и выработка провоспалительных цитокинов посредством активации NF-Kb. В результате исследования было доказано, что воздействие PM2 5 вызывает старение кератиноцитов и повреждение клеток, обусловленное окислительными и воспалительными реакциями [25, 27]. Влияние воздействия PM25 на канцерогенез в легких у некурящих людей В ряде работ проводилось изучение влияния воздействия твердых частиц на канцерогенез в легких у некурящих людей. Работы проводились на клеточных линиях рака легкого NCI-H23 и на эпителиальных клеточных линиях легких Bet1A. Обнаружено, что воздействие PM2 5 провоцирует онкогенез в легких посредством восстановления 15-LOX-1 и 15-LOX-2 (15-липоксигеназы), аналогично воздействию канцерогенов NNK (4-метилнитрозамино-1-3-пиридил-бутанон) во время курения. Клеточные линии обрабатывали NNK или PM25, а затем проводили эпигенетические и посттрансляционные исследования клеточных и молекулярных профилей клеток [22]. Показано, что твердые частицы вызывают эпигенетические изменения, в том числе нарушение регуляции микроРНК, метилирование ДНК и повышение уровня цитокинов. Кроме того, воздействие PM2,5 значительно усиливает пролиферацию клеток [13, 18]. Полученные с применением ПЦР в реальном времени данные позволяют сделать вывод о том, что некоторые микроРНК могут быть связаны с 15-LOX-1 и 15-LOX-2, в частности miR-17, miR-18a, miR-20a, miR-20b, miR-93, miR-106a, miR-106b, miR-203, miR-590-3p. Возможно, указанные микроРНК являются отрицательными регуляторами 15-LOXs [22]. Ряд работ посвящен оценке влияния PM2,5 на прогрессирование рака легкого. Известно, что микроРНК-155 (miR-155) играет важную роль в развитии патологических процессов при различных злокачественных новообразованиях, в частности нарушение регуляции miR-155 способствует дифференцировке T-клеток, развитию эпителиально-мезенхимального перехода, повышению выживаемости опухолевых клеток, нарушению энергетического обмена. Была исследована роль miR-155 в токсическом воздействии PM25 на клетку. В результате исследования было показано, что воздействие PM25 повышает уровень экспрессии микроРНК-155, ускоряет клеточный цикл и пролиферацию эпителиальных клеток легких [38]. Неконтролируемая пролиферация эпителиальных клеток сопутствует развитию хронических воспалительных заболеваний легких и стимуляции канцерогенеза [1]. Активация miR-155 вызывает ускорение перехода между фазами G1/S, что способствует пролиферации клеток HBE и аберрантной пролиферации клеток через сигнальный путь SOCS1/STAT3 - этот процесс носит NF-Kb-зависимый характер [38]. Мишенью для miR-155 является SOCS1, также происходит активация сигнального белка STAT3, которая положительно регулирует свои функции путем усиления miR-155. STAT3 является фактором транскрипции, вовлеченным в пролиферацию клеток, апоптоз, иммунный ответ и метастазирование [16]. Исследование влияния PM на организм человека при курении Для изучения уровня метилирования ДНК у людей, проживающих в районах с разными концентрациями PM2,5, были сформированы когорты по статусу курения. Известно, что гипометилирование гена репрессора арилуглеводородного рецептора (AHRR) провоцирует нарушения метаболизма ксенобиотиче-ских частиц, таких как компоненты сигаретного дыма, и ассоциировано с курением и риском развития рака легкого. PM25 представляет собой сложную химическую смесь, одним из компонентов которой являются ПАУ [32]. Воздействие ПАУ активирует арильный углеводородный рецептор (AHR), что приводит к метилированию AHRR (сайт cg05575921) [23]. Метилирование сайта cg05575921 может служить маркером для определения статуса курения, обладающим высокой специфичностью и чувствительностью [10]. В результате исследования была выявлена обратная корреляция между длительным воздействием PM2,5 и уровнем метилирования AHRR (сайт cg05575921) в крови. Таким образом, гипометилирование AHRR у некурящих людей может служить показателем длительного воздействия PM2 5 и предиктором риска развития злокачественных новообразований легких [32]. Воздействие твердых частиц с разным аэродинамическим диаметром на организм человека Твердые частицы попадают в организм через дыхательные пути, и размеры частиц влияют на уровень проникновения в легкие: PM с аэродинамическим диаметром менее 10 мкм проникают в бронхи; PM с аэродинамическим диаметром меньше 2,5 мкм достигают альвеол. Примерная схема приведена на рисунке. В одном из исследований одновременно было изучено влияние воздействия PM25, PM10, PM2510 на метилирование ДНК. По результатам исследования были выявлены корреляции между воздействием PM и уровнем метилирования для трех сайтов CpG: прямая корреляция с уровнем метилирования гена MATN4 (сайт cg19004594) и гена ARPP21 (сайт cg24102420) и обратная корреляция с уровнем метилирования гена CFTR (сайт cg12124767). MATN4 высоко экспрессируется в клетках поджелудочной железы и кожи, однако статистически значимой связи между вариантами этого гена и риском развития заболеваний выявлено не было. ARPP21 экспрессируется в первую очередь в мозге. Этот ген в значительной степени ассоциирован с риском развития невротизма и с тя- 6 Ekologiya cheloveka (Human Ecology) 2021, 5, pp. 4-12 Reviews Глубина проникновения твердых частиц в дыхательные пути в зависимости от их аэродинамического диаметра (в микрометрах - мкм) желым течением гриппа H1N1 и предположительно связан с риском развития астмы в детском возрасте. CFTR экспрессируется в клетках поджелудочной железы, толстого кишечника, малой слюнной железы, желудочно-кишечного тракта и в легких. Наличие полиморфизмов CFTR предполагает риск развития муковисцидоза, пищевода Барретта, рака пищевода и ишемической болезни сердца [20]. В рамках данного исследования по изучению ме-тиломной ассоциации были обнаружены три сайта CpG, для которых более высокие уровни среднемесячных концентраций PM2510 были связаны с метилированием ДНК. Было подтверждено, что факторы окружающей среды влияют на экспрессию CXCL12 - закодированного хемокина SDF1 и на активацию рецептора CXCR4, что приводит к увеличению пула гемопоэтических стволовых клеток. SDF1 активированный рецептор CXCR4 ингибирует приток кальция в клетку через кальциевые ионные каналы L-типа в миокарде [20]. В результате исследования было показано, что воздействие поллютантов приводит к метилированию ДНК в областях генома, потенциально связанных с заболеваниями легких, с нарушениями в работе эндокринной и сердечно-сосудистой систем [20]. Обнаруженные ассоциации являются биологически значимыми, однако все еще требуется дополнительное изучение предполагаемых эпигенетических механизмов развития PM-ассоциированных заболеваний [15, 29]. Влияние поллютантов на биологический возраст В ряде работ изучалось влияние воздействия PM2 5 и PM10 на биологический возраст, при этом был проведен перекрестный анализ для оценки связи между загрязнением воздуха и ускорением биологического старения. Дополнительно проводились расчеты на моделях инвазивного рака молочной железы и протоковой карциномы in situ, по результатам которых в гене C7orf55 (сайт cg22920873) была выявлена обратная корреляция с увеличением PM10 [37]. Воздействие PM25 при концентрации 0,97 мкг/м3 ассоциировано с увеличением биологического возраста женщин на ~ 0,3 года. Не было доказано влияние воздействия PM2,5 на увеличение биологического возраста мужчин. В то же время воздействие PM10 при концентрации 1 мкг/м3 оказалось ассоциировано с увеличением биологического возраста мужчин, но влияние воздействия PM10 на увеличение биологического возраста женщин доказано не было [37]. Данные эффекты были установлены с использованием методов «Эпигенетические часы Хорвата» и «Эпигенетические часы Ханнума», при которых для определения биологического возраста учитывается 353 эпигенетических маркера человеческого генома. Эти эпигенетические биомаркеры старения входят в теорию «эпигенетических часов», согласно которой возрастное ускоренное метилирование ДНК свидетельствует об изменении внутренних биологических функций, что предрасполагает человека к развитию ряда возрастных заболеваний [17]. Дополнительно было проведено исследование влияния нескольких компонентов PM2 5, а именно сульфатов, нитратов и аммония, на биологический возраст. Была определена прямая корреляция между воздействием сульфатов и аммония и увеличением биологического возраста [37]. В результате исследования было доказано, что ускорение биологического старения под воздействием поллютантов связано с риском развития рака молочной железы. Также был предложен способ определения степени воздействия окружающей среды с применением комплексных подходов определения биологического возраста вместо изучения отдельных сайтов CpG [24, 37]. Изучение влияния ультрадисперсных твердых частиц на внутренние органы человека В ряде работ было изучено воздействие PM0,1 на организм человека и способность этих частиц системно влиять на внутренние органы [8]. Воздействие PM0,1 ассоциировано с острыми и хроническими расстройствами различной этиологии, ослаблением митохондриальных функций и снижением их способности регулировать гомеостаз. Было показано, что воздействие ультрадисперсных твердых частиц вызывает значительное накопление фосфорилированного гистона H2AX в культивируемых клетках [9, 12]. Кроме того, окислительный стресс может индуцировать ДНК-связывающую и транскрипционную активность NF-kb антагониста Nrf-2. В свою очередь, истощение Nrf-2 способствует увеличению активности NF-kb, которая может стимулировать экспрессию генов, ангиогенез, метастазирование, пролиферацию клеток. Воздействие PM01 вызывает длительную активацию NF-kb и подавляет экспрессию miRNA-331, а также изменяет экспрессию let-7a, miRNA-16, miRNA-34a, miRNA-139, miRNA-146, miRNA-146a, miRNA-340. А вариабельная экспрессия miRNA-148a и miRNA-221 связана с модуляциями 7 Обзоры Экология человека 2021, № 5, с. 4-12 DNMT1 и DNMT3b, которые оказывают влияние на метилирование ДНК [8]. В результате исследования было подтверждено влияние PM01 на метилирование гена LINE-1, а также генов IL-6 и TNF-Х в культурах клеток. А также в ходе работы были исследованы следующие маркеры: let-7a, let-7b, let-7d, let-7e, miRNA-16, miRNA-24, miRNA-27, miRNA-29, miRNA-34, miRNA-34a, miRNA-126, miRNA-133, miRNA-139, miRNA-146, miRNA-146a, miRNA-148a, miRNA-152, miRNA-155, miRNA-221, miRNA-331, miRNA-340, H3K4me3, H3K9me3, H3K9me27, H3K9me36, H3K79me3, связанные с воздействием PM0,1 на внутренние органы человека [8, 9, 12, 34]. Влияние PM на разных этапах жизни человека Ряд исследований посвящен изучению маркеров воздействия поллютантов PM на разные возрастные категории людей. Было показано негативное влияние твердых частиц на дыхательную систему и на увеличение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Предполагается, что на разных жизненных стадиях воздействие PM имеет разную выраженность влияния на организм человека [19]. В результате исследования было подтверждено увеличение уровня метилирования ДНК под влиянием PM в следующих маркерах: при беременности - HSD11B2, SOD2, NPAS2, CRY1, PER2, PER3, MT-RNR1, PTPRN2, TMEM125, VPS4A, APEX1, OGG1, ERCC4, TP53, DAPK1; в детстве - FOXP3, FAM13A (сайт cg00905156), NOTCH4 (сайт cg06849931); во взрослом возрасте - IFN-y, p16INK4A, MT-TF, MT-RNR1, MATN4 (сайт cg19004594), ARPP21 (сайт cg24102420), CFTR (сайт cg12124767), а также сайты cg20455854, cg07855639, cg075998385, cg17360854 и cg23599683, CCDN2, BRCA1, DARK, H1N1, SYK, CCND2; в пожилом возрасте - IL-6, LINE-1. Было подтверждено уменьшение уровня метилирования ДНК под влиянием PM в следующих маркерах: в детстве - IL-4, IL-13, RUNX3, IFN-y, TET1; во взрослом возрасте - CD14, TLR4, NOS3, EDN1 [19]. В другом исследовании было изучено влияние на организм человека твердых частиц, в составе которых присутствуют неорганические ионы, такие как сульфаты, нитраты и аммоний, и тяжелые металлы, такие как цинк, ванадий и никель, а также ПАУ [31]. В результате экспериментов, проведенных на линиях клеток BEAS-2B, APC, RASSF1A, было доказано, что PM2,5 может вызывать метилирование генов-супрессоров, таких как p16 и p53, что способствует злокачественному перерождению клеток. Была выявлена статистически значимая корреляция между кратковременным воздействием PM2,5 и увеличением уровня метилирования в двух прокоагулянтных генах F3 и SERPINE1, а также в генах ACE и EDN1. Наличие цинка в PM статистически достоверно связано с метилированием гена RASSF1A. Метилирование генов репарации, таких как OGG1, APEX и PARP1, положительно коррелировало со специфически ассо циированными PM10, в которых присутствует значимое количество ПАУ и ванадия [33]. Исследование риска развития онкологических заболеваний с помощью метода эпигеномного скрининга В одном из исследований были изучены биомаркеры, характерные для рака легкого, развивающегося при воздействии PM с разным аэродинамическим диаметром. В ходе работы для оценки гетерогенности опухоли на начальных этапах был использован метод эпигеномного скрининга на основе жидкостной биопсии. В результате клинических и эпидемиологических исследований была установлена связь между воздействием PM и различными расстройствами желудочно-кишечного тракта, развитием астмы и рака легкого [7]. В результате исследований in vitro и in vivo было доказано, что метилирование генов, таких как RASSF1A, PRDM14, 3OST2, CDO1, HOX7, HOXA9, TAC1, ZFP42, PRSS3, p15, p16, p53, DARK, EGFR, KRAS, DCLK1, HOPX, Galactocerebrosi-DASE, ELMO3, RAR-ß, RAR-ß2, MGMT, SOX17, TMEFF2, CDH13, CHFR, модификация гистонов, таких как (MOF) MYST (Moc-Ybf2/Sas3-SAS2-Tip60), HDCA (сайт cg200745), PDE2A, H3K36, CDK6, NANOS1, KDM2A, H3K27me3, EZH2, и регуляция miRNAs, таких как miR-1, miR-1-5p, miR-9-3, miR-15, miR-17-92, miR-21, miR-21-5p, miR-26a, miR-26b, miR-29, miR-29b, miR-126, miR-129-2, miR-135b, miR-139, miR-142-3p, miR-149-5p, miR-155, miR-182, miR-192-5p/215, miR-193a, miR-200b, miR-203, miR-205, miR-212, miR-218, miR-221/222, miR-373, miR-375, miR-486, miR- 487b, miR-503, miR-512, miR-542-3p, miR-1290, let-7, let-7b-5p, chr8_28846, chrX_31594, chr9_29897, ассоциированы с канцерогенезом [6, 7, 14, 30]. Возможная взаимосвязь влияния диеты и окружающей среды на эпигенетические биомаркеры и течение заболеваний Ряд исследований посвящен вопросу о том, может ли соблюдение средиземноморской диеты положительно влиять на взаимосвязь воздействия PM10 и метилирования LINE-1 [3]. Изучение рациона питания играет важную роль в оценке последствий воздействия PM10 на организм человека. Важную роль играет понимание того, как рацион питания может влиять на геноспецифическое метилирование ДНК [2-5]. Одним из доказательств того, что долгосрочное воздействие PM10 отрицательно связано с метилированием Alu и LINE-1, приводя к увеличению риска развития злокачественных новообразований и сердечно-сосудистых заболеваний, может быть исследование о модуляции алиментарными факторами воздействия окружающей среды, однако в данной работе авторы указывают на необходимость проведения дополнительных исследований, в том числе 8 Ekologiya cheloveka (Human Ecology) 2021, 5, pp. 4-12 Reviews необходимость разработки индивидуального подхода по моделированию наиболее благоприятных условий окружающей среды [3]. В рассмотренных исследованиях авторы демонстрируют факты, подтверждающие гипотезы о воздействии неблагоприятных экологических факторов, таких как влияние твердых частиц, которое может приводить к долгосрочным негативным последствиям для здоровья человека. В качестве наиболее изученных эпигенетических сигнатур можно выделить, например, изменения в LINE-1, miRNAs, p16 и в интерлейкинах. Несмотря на то, что многие исследования посвящены изучению влияния PM, сопоставить результаты этих работ не всегда представляется возможным. Например, в ряде исследований учитывают аэродинамический диаметр твердых частиц, но зачастую не отмечают точный состав поллютанта, который может варьировать в зависимости от разных факторов окружающей среды и включать различные количественные соотношения таких веществ, как сульфаты, нитраты, аммоний, оксиды азота, калий, сера, железо, кремний, алюминий, цинк, кальций, титан, ванадий, никель, хром, марганец, олово, сурьма, свинец, ПАУ, амино-ПАУ, нитро-ПАУ и другие. А в случае ретроспективного исследования биообразцы отбираются у людей, на которых одномоментно влияет большое количество различных поллютантов, и идентифицировать воздействие конкретного PM может быть затруднительно. Также стоит учитывать индивидуальные привычки и миграцию людей, так как качественный и количественный состав загрязняющих веществ может отличаться даже в разных районах одного города. Таким образом, существует еще множество малоизученных факторов, которые необходимо учитывать при определении взаимосвязи между воздействием PM и развитием различных заболеваний. В предложенном обзоре были представлены работы, в которых изучались: эффект от долгосрочных и краткосрочных воздействий PM, влияние PM на канцерогенез в легких у некурящих и курящих людей, паттерны метилирования ДНК у людей, проживающих в районах с разными концентрациями PM, воздействие ультрадисперсных твердых частиц и их способность транслоцировать и системно влиять на внутренние органы; определялись: влияние воздействия PM на старение кожи человека, влияние воздействия PM на биологический возраст человека, маркеры воздействия поллютантов PM на протяжении разных этапов жизни человека, а также использование метода эпигеномного скрининга на основе жидкостной биопсии для определения эпигенетических сигнатур. При дальнейшем изучении литературы и проведении ряда экспериментальных работ высока вероятность выявления определенного рода эффектов воздействия неблагоприятных факторов внешней среды на здоровье человека. Полученные результаты могут лечь в основу разработки принципиально новых критериев оценки загрязненности окружающей среды для создания инновационных систем очистительных сооружений. Доказано, что загрязнение воздуха может приводить к развитию ряда значимых заболеваний, таких как атеросклероз и сердечно-сосудистые заболевания, хронические воспалительные заболевания легких, в том числе астма, аллергия, воспалительный дерматит, экзема, расстройства желудочно-кишечного тракта, метаболические, неврологические и аутоиммунные нарушения, неврологические и эндокринные заболевания, нейродегенеративные заболевания, муко-висцидоз, а также может увеличивать риск развития различных злокачественных новообразований. Также доказано, что длительное воздействие PM на людей во время их нахождения на рабочих местах приводит к развитию многих профессиональных заболеваний. На основании анализа вышеописанных исследований стало возможным обобщить перечень биомаркеров с подтвержденной связью между воздействием твердых частиц на организм и риском развития различных заболеваний, который представлен в таблице. На данный момент эпигенетика является активно развивающейся и перспективной наукой. В представленном обзоре сделан упор на анализ влияния дисперсных твердых частиц, взвешенных в атмосфере, которые могут попасть в организм через дыхательные пути. Представлена информация о связи между известными эпигенетическими сигнатурами и заболеваниями, развивающимися у людей на фоне воздействия поллютантов. Кроме того, для некоторых сигнатур указаны точечные локусы, что редко удается найти в статьях в виде информации, изложенной открытым текстом. Зачастую трудно прийти к однозначному выводу о том, какое влияние оказывают твердые частицы - положительное или отрицательное, так как в некоторых исследованиях приведены противоречивые данные. Это можно объяснить сложностью композиций PM, разницей в продолжительности экспозиции, использованием различных маркеров в качестве объекта исследования или влиянием дополнительных факторов. Однако можно утверждать, что изучение эпигенетических механизмов и специфических маркеров у человека является перспективной областью исследований, так как будет способствовать более глубокому пониманию взаимосвязей между воздействием поллютантов на организм и риском развития заболеваний различной этиологии. Важно отметить, что своевременное обнаружение эпигенетических сигнатур, ассоциированных с воздействием поллютантов, и формирование перечня маркеров могут способствовать развитию новых прогностических моделей заболеваний и использоваться для разработки и создания инновационных диагностических тест-систем. В этом контексте основная цель будущих исследований, посвященных изучению влияния воздействия РМ на здоровье человека посредством модификаций метилирования ДНК, состоит в том, чтобы понять, являются ли изменения, постоянно наблюдаемые в 9 Обзоры Экология человека 2021, № 5, с. 4-12 Перечень биомаркеров, связанных с риском развития различных заболеваний Аэродинамический диаметр твердых частиц Маркер Нозология PM0, 1 miRNA-331 Острые и хронические расстройства различной этиологии H3K4me3; H3K79me3; H3K9me27; H3K9me3; H3K9me36; IL-6; let-7a; let-7b; let-7d; let-7e; LINE-1; miRNA-126; miRNA-133; miRNA-139; miRNA-146; miRNA-146a; miRNA-148a; miRNA-152; miRNA-155; miRNA-16; miRNA-221; miRNA-24; miRNA-27; miRNA-29; miRNA-34; miRNA-340; miRNA-34a; TNF- Другие патологические состояния PM2, 5 APEX1; ARPP21 - cg24102420; BRCA1; CCDN2; CCND2; CD14; CFTR cg12124767; cg075998385; cg07855639; cg17360854; cg20455854; cg23599683; CRY1; DAPK1; EDN1; ERCC4; FAM13A - cg00905156; FOXP3; H1N1; HSD11B2; IFN- ; IL-13; IL-4; MATN4 - cg19004594; MT-RNR1; MT-TF; NOS3; NOTCH4 - cg06849931; NPAS2; OGG1; PER2; PER3; PTPRN2; RUNX3; SOD2; SYK; TET1; TLR4; TMEM125; VPS4A Сердечно-сосудистые заболевания, респираторные заболевания IL-6; LINE-1 Сердечно-сосудистые заболевания, респираторные заболевания, воспалительные процессы p16INK4A Сердечно-сосудистые заболевания, респираторные заболевания, дегенеративные расстройства DARK; TP53 Сердечно-сосудистые заболевания, респираторные заболевания, злокачественные новообразования (MOF) MYST (Moc-Ybf2/Sas3-SAS2-Tip60); 3OST2; CDH13; CDK6; CDO1; CHFR; chr8 28846; chr9 29897; chrX 31594; DCLK1; EGFR; ELMO3; EZH2; Galactocerebrosi-DASE; H3K27me3; H3K36; HDCA - cg200745; HOPX; HOX7; HOXA9; KDM2A; KRAS; let-7; let-7b-5p; MGMT; miR- 487b; miR-1; miR-126; miR-1290; miR-129-2; miR-135b; miR-139; miR-142-3p; miR-149-5p; miR-15; miR-1-5p; miR-17-92; miR-182; miR-192-5p/215; miR-193a; miR-200b; miR-203; miR-205; miR-21; miR-212; miR-21-5p; miR-218; miR-221/222; miR-26a; miR-26b; miR-29; miR-29b; miR-373; miR-375; miR-486; miR-503; miR-512; miR-542-3p; miR-9-3; NANOS1; p15; p16; p53; PDE2A; PRDM14; PRSS3; RAR- ; RAR- 2; RASSF1A; SOX17; TAC1; TMEFF2; ZFP42 Злокачественные новообразования AHRR - cg05575921 Рак легкого miR-155 Хроническое воспалительное заболевание легких, злокачественные новообразования CD40L; ICAM-1; TLR-2; TLR-2 - cg16547110, cg06405222; TNF- ; TNF- - cg21370522 Воспалительные процессы. ACE; APEX; EDN1; F3; miR-106a; miR-106b; miR-17; miR-18a; miR-20a; miR-20b; miR-590-3p; miR-93; PARP1; SERPINE1 Другие патологические состояния PM10 C7orf55 - cg22920873 Инвазивный рак молочной железы, протоковая карцинома, ускорение биологического старения LINE-1, Alu Сердечно-сосудистые заболевания, злокачественные новообразования PM (общие) MATN4 - cg19004594 Заболевания поджелудочной железы и кожи ARPP21 - cg24102420 Заболевания центральной нервной системы, невротизм, тяжелое течение гриппа, астма в детском возрасте CFTR - cg12124767 Заболевания желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы, толстой кишки, малой слюнной железы, заболевания легких, муковисцидоз, пищевод Барретта, рак пищевода, ишемическая болезнь сердца CXCL12 Увеличение пула гемопоэтических стволовых клеток метилировании ДНК, предсказанием будущего риска или, скорее, отражением пластичности ДНК в ответ на воздействие окружающей среды, то есть формой адаптации. Комплексный и последовательный подход к изменениям метилирования ДНК, связанный с воздействием PM, может способствовать обоснованию кампаний вмешательств, направленных на снижение рисков для здоровья.

About the authors

A. G. Titova

Federal State Budgetary Institution Centre for Strategic Planning and Management of Biomedical Health Risks of the Federal Medical Biological Agency

Email: titova@cspmz.ru
Moscow, Russia

I. A. Zanyatkin

Federal State Budgetary Institution Centre for Strategic Planning and Management of Biomedical Health Risks of the Federal Medical Biological Agency

Moscow, Russia

A. G. Volkova

Federal State Budgetary Institution Centre for Strategic Planning and Management of Biomedical Health Risks of the Federal Medical Biological Agency

Moscow, Russia

D. N. Nechaev

Federal State Budgetary Institution Centre for Strategic Planning and Management of Biomedical Health Risks of the Federal Medical Biological Agency

Moscow, Russia

G. A. Trusov

Federal State Budgetary Institution Centre for Strategic Planning and Management of Biomedical Health Risks of the Federal Medical Biological Agency

Moscow, Russia

References

Supplementary files