BIOLOGICAL ROLE OF COPPER IN PATHOGENESIS OF AUTISM IN CHILDREN: A LITERATURE REVIEW

Full Text

К настоящему времени опубликовано значительное количество работ, в которых отражена роль различных микро- и макроэлементов в организме человека [2, 4]. В последние годы в фокусе исследовательского внимания находится выявление значимости участия минеральных элементов в развитии когнитивных нарушений, приводятся данные о дисбалансе меди при расстройствах аутистического спектра (РАС) [1, 36]. Предполагается, что изучение причинно-следственных связей у детей с аутистическими расстройствами между нарушениями обмена меди и проявлениями РАС позволит уточнить патогенетические механизмы и определить возможные пути повышения эффективности лечения данной патологии. Цель работы - систематизация публикаций современной мировой литературы, касающихся роли меди в организме и ее участия в механизмах патогенеза расстройств аутистического спектра у детей. В критическом анализе данных литературы с обобщением имеющихся в настоящее время результатов оригинальных исследований по изучению биологической и клинической значимости меди анализируются отечественные и зарубежные публикации в электронных базах данных (PubMed, Scopus, eLibrary, Medline), печатные издания (монография, журнальные статьи) в период с 2008 по 2019 год. 42 Экология человека 2020.04 Медицинская экология Медь в организме человека: функции, особенности обмена, значение дисбаланса Медь (Cu) относится к металлам с высоким окислительно-восстановительным потенциалом и является эссенциальной для биологических систем. Ионная конверсия между Cu+ и Cu2+ обеспечивает богатую и мощную окислительно-восстановительную реакцию, выступая в качестве реактивного центра для ферментативных каталитических реакций, которые важны для многочисленных жизненно важных биологических процессов, таких как дыхание, поглощение и транспорт железа, супероксидная детоксикация, образование меланина [28]. Несмотря на то, что количество Cu в организме относительно мало, она играет важную роль в таких основных клеточных функциях, как экспрессия генов и стрессовая реакция [30]. Медь необходима для таких физиологических процессов, как выработка энергии, свертывание крови, созревание пептидных гормонов, трансдукция сигнала. Показана роль Cu в регуляции циркадного ритма, клеточных механизмов, влияющих на память и способность к обучению [5, 49]. Медь является каталитическим и структурным кофактором для многочисленных ферментов, включая цитохром с-оксидазу и супероксиддисмутазы СОД1 и СОД3. В нейронах дофамин-p-гидроксилаза необходима для синтеза норадреналина, а пептидил-глицин-а-монооксигеназа требуется для производства амидированных нейропептидов, лизилоксидаза необходима для стабилизации коллагеновых фибрилл и эластина во внеклеточном матриксе [4, 15]. Поступающая в организм с пищей медь абсорбируется в энтероцит с помощью транспортного белка Ctrl, за выход меди из клетки ответственен другой белок - АТР7А. Установлено, что активность Ctrl снижается в присутствии повышенного количества кадмия, марганца, кобальта и цинка. Затем этот микроэлемент переносится альбумином и транскуприном к печени. Процесс дальнейшего транспорта меди происходит при участии различных шаперонов, доставляющих ее к различным медьсодержащим ферментам. Ctrl и АТР7А также участвуют и в транспорте меди в ге-патоцитах. Белок АТР7А участвует в присоединении меди к церулоплазмину, который высвобождается в кровь, а также высвобождении ее из гепатоцитов, нейронов и астроцитов [3]. После кишечной абсорбции 75 % меди поглощается печенью, а остальная часть, главным образом связанная с альбумином, поступает в периферическое кровообращение. В печени 20 % поглощенной меди выводится обратно в желудочно-кишечный тракт, а 80 % экспортируется на периферию, будучи связанной с церулоплазмином. Подсчитано, что приблизительно 2,5 мг меди выводится ежедневно с желчью [16]. Усвоение более 5 мг в день признано токсическим. У здоровых людей потребление повышенного количества меди слабо влияет на ее усвоение, так как металлотионеины (МТ) работают как своеобразный блок для избытка этого микроэлемента. Энтероциты со связанной медью слущиваются в просвет кишечника и удаляются с калом. Экспрессия МТ может быть модулирована цинком, который позволяет увеличить синтез белков, улавливающих медь, в 25 раз [44]. Металлотионеины участвуют также в окислительно-восстановительном цикле меди Cu+^Cu2+. Одновалентная медь, связанная МТ, окисляется глутатионом и далее связывается с COMMD1 - белком, участвующим в экскреции меди в желчь и активирующим белок АРТ7, либо может быть восстановлена обратно до одновалентного состояния и соединена с МТ или же включена в медьсодержащие ферменты [48]. Наиболее частыми причинами дефицита меди являются мальабсорбция в результате бариатрической операции, энтеропатии, связанные с нарушением всасывания (целиакия и воспалительные заболевания кишечника) [32]. Одним из частых последствий недостатка ее в организме является нарушение обмена железа с развитием анемии, синтеза фосфатидов и купроэнзимов. Для дефицита меди характерно развитие дисплазии соединительной ткани, атрофия подкожной жировой клетчатки, нейродегенерация, диспепсические и кишечные расстройства, непереносимость глюкозы, высокий уровень холестерина в крови, остеопороз, расширение вен, частые инфекции [34]. Мобилизация меди является неотъемлемой частью врожденного иммунного ответа. Гиперкупремия вызывает провоспалительное состояние, модулируя синтез интерлейкина IL-12. При развитии инфекции медь экспортируется ATP7A в фагосомы макрофагов, отрицательно влияя на рост бактерий. Поскольку потребность в новых противомикробных соединениях продолжает расти, манипулирование лабильной медью в иммунных клетках может быть одним из перспективных направлений в усилении воздействия на микробные патогены [22]. Такие белки, как ATP7A и ATP7B, играют критическую роль в регуляции клеточного и системного гомеостаза меди, а мутации в генах, кодирующих эти белки, вызывают болезнь Менкеса и болезнь Вильсона - Коновалова соответственно. У пациентов с болезнью Менкеса наблюдается системный дефицит Cu, что приводит к резкому ухудшению неврологического развития, аномалиям кровеносных сосудов и соединительной ткани, гипопигментации, остеопорозу и гипотонии. Болезнь Вильсона характеризуется накоплением меди в печени, мозге и глазах, широким разнообразием неврологических дефектов, остеопоро-зом, кардиомиопатией и такими нервно-мышечными фенотипами, как атаксия или дистония [18]. Медь играет важную роль в развитии онкологических заболеваний. Исследования D. S. Brady и соавт. [14] показали, что изменения пула лабильной меди в ткани ингибируют рост раковых клеток путем снижения активности одного из ключевых протеинов в канецерогенезе MEK1/2. Ионы меди играют большую роль в функционировании нервной системы. В головном мозге астроциты 43 Медицинская экология Экология человека 2020.04 считаются ключевыми регуляторами ее гомеостаза, ответственными за ее транспортировку через гематоэн-цефалический барьер к нейронам и за депонирование [42]. Ионы меди могут инактивировать в гиппокампе NMDA-рецепторы, предохраняя нейроны от эксайто-токсического действия глутамата, являющегося возбуждающим нейротрансмиттером [39]. Медь является мощным ингибитором ГАМК-рецепторов, особенно в клетках Пуркинье мозжечка. Кроме того, она является кофактором дофамин-р-гидроксилазы, катализирующей образование норадреналина из дофамина, оказывая таким образом влияние на процессы возбуждения. Активные формы кислорода, образующиеся в результате инициации медью свободнорадикальных процессов, оказывают модулирующее влияние на ГАМК-ергическую передачу и способны блокировать передачу сигнала в контактах тормозного типа, создавая условия для развития процессов возбуждения за счёт растормаживания [5]. Важное значение в активности нейронов центральной нервной системы (ЦНС) играет купроэнзим моноаминоксидаза, участвующая в метаболизме дофамина, адреналина, норадреналина и серотонина. Выявлено, что низкая активность этого фермента коррелирует с психоэмоциональной нестабильностью, развитием аутизма и шизофрении [4]. Не связанная с церулоплазмином медь является нейротоксичной в связи с тем, что легко проникает через гематоэнцефалический барьер и вызывает окислительный стресс, взаимодействуя с белками Aft и Tau [44]. Медь оказывает влияние на высвобождение оксида азота в микроглии ЦНС, избыточная генерация которого смещает редокс-потенциал в прооксидантную сторону. Высокая концентрация меди может вызвать увеличение окислительного повреждения липидов, белков и ДНК, тем самым способствуя развитию нейродегенеративных расстройств [23]. Установлена обратная корреляция между концентрацией свободной меди и результатами тестов, характеризующих внимание, вербальную и пространственную кратковременную память [26]. Медь взаимодействует с клеточным прионным белком, белком-предшественником амилоида и белком хантингтином, участвующими в развитии таких заболеваний нервной системы, как спонгиоформная энцефалопатия, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз и болезнь Хантингтона [8]. Таким образом, избыток меди, как и дефицит, может привести к нежелательным и опасным для жизни последствиям. Следовательно, необходима строгая регуляция гомеостаза меди на системном, клеточном и субклеточном уровнях. Изучение механизмов передачи сигналов с участием меди как в мозге, так и в других тканях с детализацией конкретных молекулярных мишеней является одним из перспективных научных направлений. С учетом многочисленных и разнообразных путей участия меди в гомеостазе организма особая значимость уделяется ее роли в клинике психоневрологических нарушений, в том числе РАС. Особенности обмена меди у детей с расстройствами аутистического спектра Проведенный анализ литературы показал разногласия среди специалистов, изучавших обмен меди у детей с РАС. В ряде работ отмечено повышенное содержание в крови этого микроэлемента на фоне сниженной [29, 45] либо нормальной концентрации цинка (Zn) [31]. Обнаружена значимая отрицательная корреляция между показателем Zn/Cu и тяжестью заболевания у детей, оцениваемой по шкале CARS (Childhood Autism Rating Scale), а также продемонстрирована высокая чувствительность (90 %) и специфичность (91,7 %) показателя Zn/Cu, что позволяет считать его биомаркером РАС [43]. Противоположные данные представлены P F. Sal-danha Tschinkel и соавт. [50], а также G. Torsdottir и соавт. [13]: не было выявлено отличий в концентрации меди по сравнению со здоровыми детьми. Аналогичные результаты были получены E. C. Craciun и соавт. [21], которые отметили также то, что содержание меди было несколько выше у детей с РАС в возрасте до пяти лет, чем у детей более старшего возраста, но в целом не выходили за пределы диапазона нормальных значений. В то же время M. Parellada и соавт. [35], обследуя детей с синдромом Аспергера, обнаружили у них снижение концентрации меди в крови. В связи с определенными сложностями, которые могут возникнуть при заборе крови у детей с РАС, представляет актуальность оценка минерального статуса с помощью неинвазивных методов. Однако обнаруженные нами сведения о содержании этого минерала в других биологических субстратах также неоднозначны. Проведенные исследования у детей с аутизмом [9] показали зависимость содержания меди в волосах от пола: у мальчиков в отличие от девочек отмечено возрастание уровня Cu на 25 % по сравнению со здоровыми детьми. Другими исследователями [46] выявлена связь уровня меди с клиническими проявлениями РАС: исследование содержания Cu в волосах и ногтях показало положительную корреляцию со степенью тяжести состояния, оцениваемой по шкале CARS. Однако широкомасштабные исследования, проведенные H. Yasuda и соавт. [50] у 1 967 детей с аутистическими расстройствами, показали, что содержание меди в волосах практически не отличалось от такового у здоровых детей (частота встречаемости отклонений составила 2 %). Современным способом оценки минерального состава в твердых веществах является масс-спектрометрия с индуктивно связанной плазмой в сочетании с лазерной абляцией. Р Curtin и соавт. [19], используя данный метод, изучили особенности изменений содержания меди в период внутриутробного развития (со второго триместра беременности) и до одного года в естественно выпавших молочных зубах детей с РАС. Авторы обнаружили существенные отличия в параметрах, характеризующих цикличность изменений концентрации Cu у детей с РАС по сравнению со здоровыми детьми, а также дисбаланс между содержанием меди 44 Экология человека 2020.04 Медицинская экология и цинка. Высокие чувствительность (85-100 %) и специфичность (90-100 %) метода определяют его диагностическую значимость и позволяют использовать полученные результаты в качестве биомаркера аутистических расстройств у детей. Среди причин, лежащих в основе дисрегуляции обмена меди у детей с РАС, рассматривается нарушение синтеза металлотионеинов, физиологическая значимость которых заключается в участии в снижении токсичности тяжелых металлов и регуляции уровня цинка и меди. Обнаруженные структурные изменения гена МТ3 у детей с аутистическими расстройствами вызывают нарушение функционирования металлотионеина и могут являться одним из важнейших этиопатогенетических факторов развития РАС [7]. Причиной структурных изменений МТ может быть также развитие аутоиммунных реакций в результате воздействия тяжелых металлов, следствием чего является синтез антител анти-МТ [40]. Выявленные изменения могут способствовать дисбалансу между медью и цинком, которые являются конкурентами по отношению друг к другу при связывании с МТ. Обнаруживаемое при РАС увеличение концентрации ^ может быть обусловлено также недостаточностью белка COMMD1, основной функцией которого является связывание и экскреция этого микроэлемента. Принимая во внимание тот факт, что COMMD1 регулирует уровень меди и что ^ и Zn являются антагонистами по отношению друг к другу, T. Baecker [10] выявил связь между недостаточностью COMMD1 и снижением синаптического уровня белков семейства SHANK, которые являются частью цинк-опосредованной сигнальной системы. Увеличение концентрации меди у детей с РАС ассоциировано со снижением концентрации ГАМК, являющейся тормозным медиатором. Повышение уровня меди также коррелирует с возрастанием синтеза норадреналина с участием медь-зависимой допамин-0-гидроксилазы, что наряду со снижением концентрации ГАМК может являться одной из причин гипервозбудимости и гиперактивности, отмечаемых при РАС [41]. В связи с тем, что дети с РАС испытывают состояние окислительного стресса [11, 37], а медь является важным структурным компонентом антиоксидантов (Cu- Zn-содержащей супероксиддисмутазы и медьсодержащего церулоплазмина), несомненно, что этот минерал должен участвовать в регуляции перекисных процессов у детей с РАС. Однако данные, касающиеся активности церулоплазмина и активности СОД1 у детей с РАС неоднозначны. Так Т. Johannsson и соавт. не выявили различий этих показателей при сравнении с группой здоровых детей [27]. В исследовании детей с синдромом Аспергера было отмечено, что на фоне снижения уровня меди концентрация церулоплазмина оставалась в пределах диапазона нормальных значений [35]. Результаты, полученные G. Torsdottir и соавт. [13] при обследовании детей РАС, показали, что на фоне нормальной концентрации меди отмечалось увеличение содержания церулоплазмина и снижение его специфической оксидазной активности. На основании этого авторы делают вывод, что функциональная активность церулоплазмина компенсировалась более высокой его концентрацией, что приводило в итоге к одинаковой общей окислительной активности церулоплазмина в обеих группах детей. В работах же других исследователей отмечается уменьшение концентрации церулоплазмина, коррелирующее с проявлениями РАС, в том числе с потерей ранее приобретенных речевых навыков [33]. У пациентов с РАС одни авторы отмечают отсутствие отличий в активности СОД1 по сравнению со здоровыми детьми [13, 38]. Другие исследователи выявили снижение активности фермента [11]. Отмечается зависимость активности СОД1 от возраста: у пациентов в возрасте до шести лет ее активность снижалась, тогда как в более старшем возрасте она не отличалось от значений здоровых детей [20]. На развитие РАС могут оказывать влияние бета-амилоидные бляшки, обнаруженные в нейронах мозга и клетках глии пациентов с аутизмом [47]. Установлено, что ионы Cu2+ обладают способностью с высоким сродством связываться с бета-амилоидом и становиться чрезвычайно токсичным для нейронов, инициируя образование АФК [12]. Опосредованная бета-амилоидом активация свободнорадикальных процессов у детей с РАС влечет за собой нарушение функционирования митохондрий, проявляющееся в сбое нормальной работы ферментов дыхательной цепи, в том числе и медьсодержащей цитохром с оксидазы, что способствует аномальному развитию нейронов мозга [25]. При изучении механизмов патологических процессов при болезни Альцгеймера было выявлено увеличение синтеза предшественника бета-амилоида, сопровождающееся выходом меди из клеток, что ведет к внутриклеточной недостаточности этого минерала и снижению активности CОД1 [6]. Вполне вероятно, что механизм снижения активности СОД1 наряду с дефицитом цинка при РАС может быть аналогичен описанному выше, однако это предположение требует подтверждения и дальнейших исследований. Выявленные нарушения минерального обмена у детей с РАС и их связь с проявлениями этой патологии диктуют необходимость мониторинга и коррекции дис-элементоза меди. Приводятся сведения о коррекции нарушений обмена меди у детей с РАС с помощью препаратов, содержащих цинк. Так, у пациентов с аутизмом, принимавших пиколинат цинка, была показана нормализация уровня цинка и уменьшение концентрации меди, коррелировавшие со снижением гиперактивности [17]. Прием препарата, содержащего цинк и витамин В6, также способствовал снижению уровня меди у пациентов с аутизмом, которое сопровождалось уменьшением выраженности проявлений РАС в отличие от детей с синдромом Аспергера, у которых клинически не отмечалось изменений [41]. В экспериментах in vitro показано благоприятное воздействие цинка на структурные нарушения в нейронах, вызванные повышенной концентрацией меди [24]. 45 Медицинская экология Экология человека 2020.04 Заключение Проведенный анализ литературных данных позволяет заключить, что гомеостаз меди лежит в основе нормальной работы клеток, а нарушения регуляции обмена этого элемента является важным звеном в механизмах патогенеза различных заболеваний, включая РАС. Обзор накопленных данных продемонстрировал наличие широкомасштабных зарубежных исследований и довольно скудное количество отечественных публикаций, посвященных изучению обмена меди у детей с аутистическими расстройствами, в связи с чем исследования в нашей стране по данной тематике представляются чрезвычайно актуальными для устранения имеющихся «белых пятен». Обращают на себя внимание противоречия в различных источниках литературы, причина которых, по всей видимости, кроется в погрешностях методологии при проведении исследований, поэтому необходимо более тщательно подходить к формированию исследуемых групп с четкой градацией по размеру выборки, степени тяжести заболевания, возрасту, полу пациентов, сопутствующим патологиям, учитывая все факторы, которые могут повлиять на результат на преанали-тическом и непосредственно на аналитическом этапе лабораторных исследований. Подводя итог, можно сделать вывод о необходимости дальнейших исследований для выявления степени влияния дисбаланса меди на когнитивные, поведенческие и метаболические нарушения у детей с РАС. Вовлеченность меди в развитие патологических процессов делает ее одной из вероятных мишеней терапевтического воздействия при РАС, в связи с чем необходим поиск и определение оптимальных доз препаратов, регулирующих концентрацию этого микроэлемента и способных снижать выраженность проявлений заболевания. Следует подчеркнуть целесообразность использования препаратов с позиции сочетанной коррекции нарушений обмена меди и цинка ввиду их антагонистического взаимодействия.

About the authors

O. V. Kostina

Privolzhsky Research Medical University

Email: olkosta@rambler.ru

M. V. Presnyakova

Privolzhsky Research Medical University

Zh. V. Albitskaya

Privolzhsky Research Medical University

References

Supplementary files