Risk factors of liver malignancies in workers chronically exposed to ionizing radiation



Cite item

Abstract

Objective: to assess the impact of non-radiation factors and ionizing radiation on the incidence of liver malignant neoplasms in workers of a nuclear facility.

Methods: This was a retrospective study that considered a cohort of Mayak PA workers (22,377 individuals hired during 1948–1982 and followed up until 31.12.2018). The analysis included 60 malignant neoplasms of liver that were histologically confirmed. Hazard ratio (HR) and 95% confidence intervals (CI) were estimated in relation to factors under the study using Poisson’s regression.

Results: The risk of total liver malignancies increased with attained age and for individuals with chronic liver diseases – HR=3,59 (95%CI 1,57; 7,21), chronic gallbladder and biliary tract diseases HR=1,83 (95%CI 1,07; 3,11), gallstone disease – HR=2,45 (95%CI 1,15; 4,77). Viral hepatitis elevated the risk of hepatocellular carcinoma (HCC) – HR=7,41 (95%CI 1,20; 24,63). Gallstone disease raised the risk of cholangiocarcinoma (CC) – HR=14,69 (95%CI 3,05; 56,18). Risk of hemangiosarcoma (HAS) was increased in individuals with chronic liver diseases – HR=7,52 (95%CI 1,68; 24,48), and with diseases of the gallbladder and biliary tract – HR=6,01 (95%CI 1,86; 26,88). The risks of total liver malignancies and HAS were found to increase due to external exposure at gamma dose >0,5 Gy and internal exposure at alpha dose of plutonium >1,0 Gy. The risk of HCC increased with alpha dose >4,0 Gy and was not associated with external gamma-ray exposure. The risk of CC increased with gamma-ray exposure at doses >1,0 Gy and was not associated with alpha particle exposure. Among total liver malignancies, the number of HAS was high (26,7%) and among them 68,8% were observed at internal exposure alpha doses >4,0 Gy.

Conclusions: Incidence of liver malignancies in Mayak PA workers was associated with ionizing radiation, chronic diseases of hepatobiliary tract and viral hepatitis (in case of HCC). To investigate the risk related to occupational radiation exposure, we need to perform a dose-response analysis that will consider non-radiation factors.

Full Text

Введение

Злокачественные новообразования (ЗНО) печени представляют серьезную проблему для системы здравоохранения, т.к. характеризуются высокой смертностью [10]. Самый распространенный тип рака печени – гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК), второе место по частоте занимает холангиокарцинома (ХК), значительно реже встречается гемангиосаркома (ГАС) и другие гистологические типы.  

Заболеваемость ЗНО печени значительно варьиует между странами и зависит от распространенности факторов риска [10, 16]. Наиболее важными этиологическими факторами ЗНО печени являются вирусные гепатиты В и С, употребление алкоголя и неалкогольная жировая болезнь печени [16]. Получены свидетельства о связи ЗНО печени с курением, воздействием афлатоксинов, и других химических канцерогенов [7].

Увеличение риска заболеваемости и смертности от ЗНО печени вследствие острого гамма-нейтронного облучения обнаружено в когорте лиц, переживших атомные бомбардировки в Японии (когорта LSS) [20, 25]. Высокий риск ЗНО печени выявлен у пациентов, которым при рентгенологическом обследовании вводился контрастный препарат Торотраст, содержащий альфа-активный диоксид тория [14].

В когорте персонала предприятия атомной промышленности ФГУП «Производственное объединение «Маяк» (ПО «Маяк») установлена связь между внутренним альфа-облучением от инкорпорированного плутония и риском заболеваемости и смертности от ЗНО печени [13, 15, 27]. В настоящее время существенно увеличен период наблюдения за когортой работников ПО «Маяк», усовершенствована система оценки доз внутреннего альфа-облучения [8], дополнены данные о нерадиационных факторах и перенесенных заболеваниях, что создает предпосылки для продолжения исследования и уточнения полученных ранее результатов.

Целью настоящего исследования являлась выявление факторов, оказывающих влияние на риск заболеваемости ЗНО печени у работников, подвергшихся профессиональному облучению.

 

Методы

Выполнено ретроспективное когортное исследование среди персонала реакторного, радиохимического и плутониевого заводов ПО «Маяк», начавшего трудовую деятельность на предприятии в 1948–1982 гг. (численность 22377 человек, в том числе мужчины – 75,6%). Рассмотрен период наблюдения с даты найма работников до 31 декабря 2018 г. Для работников, заболевших ЗНО печени, умерших или выбывших на другое место жительства до конца 2018 г., период наблюдения был ограничен соответственно датой установления диагноза ЗНО печени, датой смерти, датой последней медицинской информации.

Подробное описание когорты работников ПО «Маяк» и базы данных «Клиника», которая содержит информацию, используемую для проведения эпидемиологических исследований, опубликовано ранее [1, 5]. Члены когорты подвергались профессиональному хроническому внешнему гамма- облучению, кроме этого часть работников подвергалась внутреннему альфа-облучению от плутония, поступившего в организм ингаляционным путем. Поглощенные в печени дозы внешнего гамма- и внутреннего альфа-излучения (далее дозы внешнего гамма- и внутреннего альфа-облучения) рассчитаны на основании «Дозиметрической системы работников ПО «Маяк»-2013» на дату окончания наблюдения [8]. Дозы внешнего гамма-облучения известны для всех членов когорты. Дозы внутреннего альфа-облучения доступны 35,8 % для работников, что связано с особенностями становления системы дозиметрического контроля на ПО «Маяк» [8].

Сведения об отношении к курению и употреблению алкоголя получены путем опроса работников во время регулярных профилактических медицинских осмотров [1], к категории злоупотребляющих алкоголем относили работников, у которых в медицинской документации были зафиксированы диагнозы «бытовое пьянство» и «хронический алкоголизм». Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывали по формуле: ИМТ = масса тела (кг) / рост (м)2. Величина ИМТ ≥ 25 кг/м2 была принята в качестве критерия избыточной массы тела и ожирения. Данные о перенесенном вирусном гепатите и хронических заболеваниях гепатобилиарной системы (B15–19, K73–74, K80, K81.1, K83 коды МКБ-10) учитывались, если эти диагнозы были установлены не позже чем за 2 года до окончания периода наблюдения работников (диагностики ЗНО печени), аналогичным образом учитывалась величина ИМТ.

Оценки отношения рисков (ОР) заболеваемости ЗНО печени в зависимости от нерадиационных факторов и доз профессионального облучения были вычислены на основе регрессии Пуассона с помощью модуля AMFIT, а группировка данных и расчет человеко-лет под риском – с помощью модуля DATAB программы EPICURE [22]. При расчете ОР методом стратификации учитывалось влияние пола и достигнутого возраста. Для ОР вычислен 95% доверительный интервал (95%ДИ), который определялся на основе критерия отношения правдоподобия.

Результаты

В исследование включено 60 случаев ЗНО печени, которые были зарегистрированы у работников изучаемой когорты на 31 декабря 2018 г. и подтверждены результатами гистологического исследования. В структуре ЗНО печени представлены следующие гистологические типы: ГЦК (32 случая – 53,3%), ГАС (16 случаев – 26,6%), ХК (10 случаев – 16,7%), анапластический рак (2 случая – 3,4%).

В таблице 1 приведены значения ОР заболеваемости работников ЗНО печени (все гистологические типы опухолей вместе) в зависимости от нерадиационных факторов и доз профессионального облучения. Оценка ОР заболеваемости ЗНО печени у женщин была ниже по сравнению с мужчинами, но различия не являлись статистически значимыми. По сравнению с возрастной категорией (60–69 лет) ОР заболеваемости ЗНО печени был статистически значимо ниже у работников моложе 59 лет. Не выявлено связи между отношением работников к курению, употреблению алкоголя и риском заболеваемости ЗНО печени (таблица 1).

Таблица 1

Факторы риска заболеваемости злокачественными новообразованиями печени в когорте работников ПО «Маяк»

Risk factors of liver malignancies in a cohort of Mayak PA workers

Фактор

Число

случаев

Человеко-годы

наблюдения

ОР (95% ДИ)

p

Пол:

мужчины

42

417828

1

Референс

женщины

18

177960

0,67 (0,37; 1,15)

0,160

Достигнутый возраст, лет:

< 50

6

361186

0,05 (0,02; 0,12)

< 0,001

50–59

15

109467

0,44 (0,22; 0,83)

0,013

60–69

23

75063

1

Референс

70–79

13

39253

1,12 (0,55; 2,19)

> 0,5

³ 80

3

10818

0,99 (0,23; 2,85)

> 0,5

Курение*:

не курил

26

25704

1

Референс

прекратил

13

125819

0,86 (0,38; 1,96)

> 0,5

курит

21

205816

1,40 (0,68; 3,03)

0,375

Употребление алкоголя*:

редко

18

154379

1

Референс

умеренно

26

272662

0,69 (0,33; 1,45)

0,317

злоупотребление

16

149584

0,85 (0,37; 2,01)

> 0,5

Вирусный гепатит:

нет

58

592228

1

Референс

да

2

3560

3,94 (0,64; 12,64)

0,057

Хронические болезни печени:

нет

52

584059

1

Референс

да

8

11728

3,59 (1,57; 7,21)

< 0,001

Желчнокаменная болезнь:

нет

49

571673

1

Референс

да

11

24114

2,45 (1,15; 4,77)

0,013

Хронические болезни желчного пузыря и желчных путей:

нет

30

466483

1

Референс

да

30

129305

1,83 (1,07; 3,11)

0,026

Индекс массы тела*, кг/м2:

< 25

16

192738

1

Референс

³ 25

41

372553

1,16 (0,66; 2,15)

> 0,5

Период найма, гг.:

1948–1960

52

338503

1

Референс

1961–1982

8

257285

0,24 (0,10; 0,47)

< 0,001

Внешнее гамма-облучение, Гр:

≤ 0,5

23

425684

1

Референс

> 0,5 – 1,0

17

73245

3,42 (1,79; 6,39)

< 0,001

> 1,0

20

78697

3,55 (1,92; 6,52)

< 0,001

Внутреннее альфа-облучение*, Гр:

≤ 0,1

21

279360

1

Референс

> 0,1 – 1,0

8

50301

0,88 (0,36; 1,91)

> 0,5

> 1,0 – 4,0

4

5119

4,29 (1,25; 11,33)

0,008

> 4,0

15

1055

119,0 (58,67; 235,9)

< 0,001

Примечание.* – включены работники, для которых доступны данные о факторе.

 

Обнаружено статистически значимое увеличение ОР заболеваемости ЗНО печени при наличии у работников следующих заболеваний: хронические болезни печени – в 3,59 раза, желчнокаменная болезнь – в 2,45 раза, хронические болезни желчного пузыря и желчных путей – в 1,83 раза (таблица 1). У работников, перенесших вирусный гепатит, оценка ОР заболеваемости ЗНО печени составила 3,94, но не достигала уровня статистической значимости. Не выявлено связи между величиной ИМТ и риском заболеваемости ЗНО печени (таблица 1).

Риск заболеваемости ЗНО печени был почти в 4 раза ниже у работников, нанятых на ПО «Маяк» в 1961–1982 гг., по сравнению с теми, кто начал трудиться на предприятии в 1948–1960 гг. (таблица 1). Обнаружено статистически значимое увеличение ОР заболеваемости ЗНО печени (более, чем в 3 раза) при внешнем гамма-облучении в дозах > 0,5 Гр по сравнению с диапазоном ≤ 0,5 Гр (таблица 1). При внутреннем альфа-облучении > 1,0–4,0 Гр риск заболеваемости ЗНО печени был повышен в 4,29 раза по отношению к уровню ≤ 0,1 Гр, а в диапазоне доз альфа-облучения > 4,0 Гр, величина ОР составила 119,0, оценки ОР являлись статистически значимыми (таблица 1).

Анализ, выполненный для отдельных гистологических типов ЗНО печени (ГЦК, ХК и ГАС), показал следующее. Риск заболеваемости ГЦК был ниже у женщин по сравнению с мужчинами почти в 3 раза, кроме этого, обнаружено снижение ОР у работников моложе 60 лет (по сравнению с возрастной категорией 60–69 лет), различия являлись статистически значимыми (таблица 2). Статистически значимое увеличение риска заболеваемости ГЦК установлено у работников, перенесших вирусный гепатит (ОР= 7,41), а также при внутреннем альфа-облучении в дозах > 4 Гр (ОР=67,52 по отношению к уровню ≤ 0,5 Гр). Не выявлено влияния других нерадиационных факторов, рассматриваемых в настоящем исследовании, и внешнего гамма-облучения на риск заболеваемости ГЦК (таблица 2).

Таблица 2

Факторы риска заболеваемости гепатоцеллюлярной карциномой

в когорте работников ПО «Маяк»

Risk factors of hepatocellular carcinoma in a cohort of Mayak PA workers

Фактор

Число

случаев

Человеко-годы

наблюдения

ОР (95% ДИ)

p

Пол:

мужчины

26

417831

1

Референс

женщины

6

177961

0,33 (0,12; 0,75)

0,014

Достигнутый возраст, лет:

< 50

2

361186

0,03 (0,004; 0,09)

< 0,001

50–59

34

109470

0,17 (0,05; 0,48)

0,002

60–69

15

75064

1

Референс

70–79

9

39253

1,26 (0,53; 2,85)

> 0,5

³ 80

2

10818

1,17 (0,18; 4,17)

> 0,5

Курение*:

не курил

10

257044

1

Референс

прекратил

7

125820

0,94 (0,30; 3,10)

> 0,5

курит

15

205818

2,22 (0,84; 6,63)

0,126

Употребление алкоголя*:

редко

5

154381

1

Референс

умеренно

17

272664

1,46 (0,47; 5,23)

> 0,5

злоупотребление

10

149585

1,76 (0,50; 7,06)

0,402

Вирусный гепатит:

нет

30

592232

1

Референс

да

2

3560

7,41 (1,20; 24,63)

0,006

Хронические болезни печени:

нет

28

584063

1

Референс

да

4

11729

2,88 (0,85; 7,39)

> 0,5

Желчнокаменная болезнь:

нет

28

571677

1

Референс

да

4

24114

1,36 (0,39; 3,69)

> 0,5

Хронические болезни желчного пузыря и желчных путей:

нет

19

466484

1

Референс

да

13

129308

1,20 (0,56; 2,48)

> 0,5

Индекс массы тела*, кг/м2:

< 25

9

192738

1

Референс

³ 25

21

390217

1,14 (0,53; 2,62)

> 0,5

Период найма, гг.:

1948–1960

25

338507

1

Референс

1961–1982

7

257285

0,48 (0,19; 1,07)

0,092

Внешнее гамма-облучение, Гр:

≤ 0,5

18

425686

1

Референс

> 0,5 – 1,0

6

73246

1,36 (0,49; 3,26)

> 0,5

> 1,0

8

78698

1,57 (0,64; 3,51)

0,296

Внутреннее альфа-облучение*, Гр:

≤ 0,1

15

279362

1

Референс

> 0,1 – 1,0

4

50301

0,75 (0,21; 2,09)

> 0,5

> 1,0 – 4,0

1

5119

1,82 (0,10; 9,03)

> 0,5

> 4,0

4

1056

67,52 (18,84; 191,6)

< 0,001

Примечание.* – включены работники, для которых доступны данные о факторе.

 

В изучаемой когорте все случаи ХК были диагностированы у мужчин в период до 1960 г. Риск заболеваемости ХК был статистически значимо ниже у работников моложе 50 лет в сравнении с категорией 60–69 лет (таблица 3). Статистически значимое повышение риска ХК обнаружено при наличии желчнокаменной болезни (ОР=14,69), а также при внешнем гамма-облучении в дозах > 4 Гр (по отношению к уровню ≤ 0,5 Гр). Не установлено связи между курением, употреблением алкоголя, хроническими заболеваниями печени, желчного пузыря и желчных путей, величиной ИМТ, а также внутренним альфа-облучением и риском ХК (таблица 3).

 

Таблица 3

Факторы риска заболеваемости холангиокарциномой

в когорте работников ПО «Маяк»

Risk factors of cholangiocarcinoma in a cohort of Mayak PA workers

Фактор

Число

случаев

Человеко-годы

наблюдения

ОР (95% ДИ)

p

 

Достигнутый возраст, лет:

 

< 50

1

361186

0,04 (0,002; 0,29)

0,005

 

50–59

5

109467

0,78 (0,21; 3,16)

> 0,5

 

60–69

4

75065

1

Референс

 

Курение*:

 

не курил

2

257045

1

Референс

 

прекратил

4

125827

1,31 (0,26; 9,42)

> 0,5

 

курит

4

205816

0,98 (0,19; 7,09)

> 0,5

 

Употребление алкоголя*:

 

умеренно

5

272615

1

Референс

 

злоупотребление

5

149641

1,59 (0,44; 5,72)

0,464

 

Хронические болезни печени:

 

нет

9

584070

1

Референс

 

да

1

11729

2,62 (0,14; 14,20)

0,364

 

Желчнокаменная болезнь:

 

нет

7

571682

1

Референс

 

да

3

24117

14,69 (3,05; 56,18)

< 0,001

 

Хронические болезни желчного пузыря и желчных путей

 

нет

7

466484

1

Референс

 

да

3

129318

1,44 (0,31; 5,28)

> 0,5

 

Индекс массы тела*, кг/м2:

 

< 25

4

192746

1

Референс

 

³ 25

5

372529

0,69 ( 0,18; 2,77)

> 0,5

 

Внешнее гамма-облучение, Гр:

 

≤ 0,5

3

425693

1

Референс

 

> 0,5 – 1,0

3

73246

4,78 (0,88; 25,86)

0,056

 

> 1,0

4

78698

5,36 (1,18; 27,29)

0,028

 

Внутреннее альфа-облучение*, Гр:

 

≤ 0,1

5

279364

1

Референс

 

> 0,1 – 1,0

1

50305

0,77 (0,04; 4,78)

> 0,5

 

> 1,0

1

6175

6,66 (0,35; 41,66)

> 0,5

 

Примечание.* – включены работники, для которых доступны данные о факторе.

 

       

 

Риск заболеваемости ГАС печени был статистически значимо выше у женщин по сравнению с мужчинами (ОР=3,62) и не зависел от достигнутого возраста, отношения к курению и употреблению алкоголя, ИМТ (таблица 4). Статистически значимое увеличение риска ГАС обнаружено у работников с хроническими заболеваниями печени (ОР=7,52), желчного пузыря и желчных путей (ОР=6,01), но связи с наличием желчнокаменной болезни не выявлено.

Таблица 4

Факторы риска заболеваемости гемангиосаркомой печени в когорте работников ПО «Маяк»

Risk factors of hemangiosarcoma in a cohort of Mayak PA workers

Фактор

Число

случаев

Человеко-годы

наблюдения

ОР (95% ДИ)

p

Пол:

мужчины

5

417841

1

Референс

женщины

11

177960

3,62 (1,29; 11,65)

0,019

Достигнутый возраст, лет:

< 50

3

361186

0,25 (0,05; 1,37)

0,092

50–59

5

109470

1,25 (0,31; 6,10)

> 0,5

60–69

3

75065

1

Референс

70–79

4

39261

2,23 (0,49; 11,33)

0,295

³ 80

1

10818

1,75 (0,09; 13,74)

> 0,5

Курение*:

не курил

13

257044

1

Референс

прекратил

1

125828

0,25 (0,01; 1,85)

0,233

курит

2

205819

0,59 (0,08; 3,36)

> 0,5

Употребление алкоголя*:

редко

12

154380

1

Референс

умеренно

3

272617

0,17 (0,03; 1,01)

0,067

злоупотребление

1

149641

0,14 (0,01; 1,05)

0,086

Хронические болезни печени:

нет

13

584072

1

Референс

да

3

11729

7,52 (1,68; 24,48)

0,002

Желчнокаменная болезнь:

нет

12

571684

1

Референс

да

4

24117

2,67 (0,69; 8,43)

> 0,116

Хронические болезни желчного пузыря и желчных путей:

нет

3

466485

1

Референс

да

13

129316

6,01 (1,86; 26,88)

0,006

Индекс массы тела*, кг/м2:

< 25

3

466485

1

Референс

³ 25

13

129316

5,37 (0,88; 97,40)

0,105

Период найма, гг.:

1948–1960

15

338515

1

Референс

1961–1982

1

257286

0,09 (0,005; 0,50)

0,026

Внешнее гамма-облучение, Гр:

≤ 0,5

2

425695

1

Референс

> 0,5 – 1,0

7

73245

19,79 (4,74; 133,40)

 < 0,001

> 1,0

7

78698

18,99 (4,54; 128,20)

< 0,001

Внутреннее альфа-облучение*, Гр:

≤ 0,1

1

279366

1

Референс

> 0,1 – 2,0

1

53851

2,76 (0,11; 70,08)

0,475

> 2,0 – 4,0

2

1574

206,6 (19,67; 4453)

 < 0,001

> 4,0

11

1055

2137 (387,9; 40120)

< 0,001

Примечание.* – включены работники, для которых доступны данные о факторе.

 

Риск заболеваемости ГАС печени был ниже у работников, нанятых на ПО «Маяк» после 1960 г., по сравнению с теми, кто начал трудиться в 1948–1960 гг. (таблица 4). Риск заболеваемости ГАС зависел от доз профессионального облучения и был повышен почти в 19–20 раз при внешнем гамма-облучении > 0,5 Гр относительно категории ≤ 0,5 Гр. Высокий риск заболеваемости ГАС обнаружен в диапазонах доз внутреннего альфа-облучения > 1,0–4,0 Гр (ОР=206,6) и > 4,0 Гр (ОР=2137) по сравнению с категорией ≤ 0,1 Гр. Перечисленные различия являлись статистически значимыми (таблица 4).

 

Обсуждение результатов

Полученные результаты свидетельствуют о том, что у работников изучаемой когорты риск заболеваемости ЗНО печени зависел от достигнутого возраста, наличия хронических заболеваний печени и желчного пузыря, желчнокаменной болезни. Отдельные гистологические типы ЗНО печени имели свои особенности.

Риск заболеваемости ГЦК был выше у мужчин по сравнению с женщинами, все случаи ХК были диагностированы только у мужчин, в то время как увеличение риска ГАС обнаружено у женщин. Зависимость риска заболеваемости от достигнутого возраста установлена только для ГЦК и ХК, но не выявлена для ГАС. Наличие вирусного гепатита в анамнезе повышало риск ГЦК, однако среди работников с ХК и ГАС не было зарегистрировано случаев этого заболевания. Увеличение риска заболеваемости ХК было связано с наличием желчнокаменной болезни, а повышенный риск ГАС – с хроническими болезнями печени, желчного пузыря и желчных путей.

Согласно эпидемиологическим данным в популяции риск заболеваемости ЗНО печени у мужчин в 2–3 раза выше, чем у женщин, и увеличивается в возрасте старше 60 лет [6, 10]. Гепатит, вызываемый вирусами В и С является наиболее значимым фактором риска ГЦК, обуславливает не менее 60% случаев этого заболевания [11]. Риск развития ГЦК при инфицировании вирусами гепатита В и С зависит от генотипа вируса, индивидуальных особенностей организма хозяина, влияния других факторов и может быть в десятки раз выше по сравнению с неинфицированными людьми [3].

Связь между употреблением алкоголя и развитием ГЦК продемонстрирована во многих исследованиях. Показано, что риск ГЦК, обусловленный этим фактором повышен ГЦК в 1,5–3 раза [29]. Риск ГЦК увеличивается при потреблении более 10 г этанола в день [19]. Еще одним значимым фактором в этиологии ГЦК является курение, с которым связано около 13% случаев этого заболевания в мире [6]. Показано, что риск ГЦК у курильщиков повышен почти в 2 раза [21].

В последние десятилетия в этиологии ГЦК возросла роль неалкогольной жировой болезни печени (НЖБП), связанной с метаболическими нарушениями (дислипидемия, резистентность к инсулину), сахарным диабетом 2 типа, избыточной массой тела и ожирением [2]. Получены данные об увеличении риска ГЦК почти в 2 раза у людей с избыточной массой тела и ожирением [26] и в 3,51 раза у пациентов с НЖБП [2]. В настоящем исследовании не выявлено зависимости между курением, употреблением алкоголя, величиной ИМТ и риском ЗНО печени, что, в частности, может объясняться небольшим числом случаев опухолей, включенных в анализ. 

Факторами риска ХК являются врожденные кисты желчных протоков, первичный склерозирующий холангит, желчнокаменная болезнь, паразитарные инвазии [18]. Доля ГАС составляет менее 2% от всех ЗНО печени, химические канцерогены (винилхлорид, фенилгидразин, и др.) играют важную роль в этиологии этого заболевания, отмечена также ассоциация ГАС с нейрофиброматозом и гемохроматозом [17].

Ранее, в исследовании, включавшем 11000 работников, нанятых на ПО «Маяк» в 1948–1958 гг., было обнаружено увеличение риска смертности от ЗНО печени при инкорпорации плутония более 7,4 кБк – ОР = 17,0 (95%ДИ 8,0–36,0), обусловленное преимущественно ГАС [13]. В дальнейшем когорта была расширена за счет работников, начавших трудиться на предприятии в более поздний период вплоть до 1982 г., выявлена положительная статистически значимая зависимость риска смертности (на 31.12.2003 г.) и заболеваемости (на 31.12.2004 г) ЗНО печени от дозы внутреннего альфа-облучения [15, 27]. Оценки избыточного относительного риска в на единицу дозы альфа-облучения в этих исследованиях были получены с учетом пола и возраста, влияния внешнего гамма-облучения на риск ЗНО печени не было установлено [15, 27].

В настоящем исследовании увеличен период наблюдения (> 10 лет), использованы улучшенные данные о дозах внутреннего альфа-облучения [8], оценки ОР получены для морфологически верифицированных ЗНО печени, расширен спектр нерадиационных факторов, включенных в анализ. Как и ранее [15, 27], установлена связь между внутренним альфа-облучением и риском ЗНО печени, но кроме этого обнаружено статистически значимое увеличение ОР заболеваемости ЗНО печени при внешнем гамма-облучении > 0,5 Гр, а также увеличение риска отдельных гистологических типов опухолей, обусловленное профессиональным облучением. Внешнее гамма-облучение повышало риск ХК (дозы > 1,0 Гр) и ГАС (дозы > 0,5 Гр), внутреннее альфа-облучение увеличивало риск ГЦК (дозы > 4,0 Гр) и ГАС (дозы > 1,0 Гр).

Снижение риска заболеваемости ЗНО печени, а также ГАС у работников, нанятых на ПО «Маяк» после 1960 г., по сравнению с теми, кто поступил на предприятие в 1948–1960 гг., могло быть связано с улучшением условий труда и уменьшением доз профессионального облучения, за счет модернизации производственных процессов и внедрения в практику средств защиты органов дыхания [8, 24]. Печень является одним из органов, где происходит депонирование значительного количества плутония, поступившего в организм работников ингаляционным путем в составе промышленных аэрозолей [28]. Плутоний обладает длительным периодом полураспада, и в отличие от внешнего гамма-облучения, ограниченного периодом работы на ПО «Маяк», внутреннее альфа-облучение работников продолжалось на протяжении всей жизни.

В исследованиях, охватывавших персонал ядерной промышленности зарубежных стран, в том числе, подвергавшийся воздействию плутония, не обнаружено влияния профессионального облучения на риск ЗНО печени [9, 23, 30]. Следует отметить, что дозы облучения участников этих исследований были значительно меньше, чем у работников ПО «Маяк» в первые годы деятельности предприятия.

Высокий риск ЗНО печени, преимущественно за счет ХК и ГАС, обнаружен у пациентов после введения диоксида тория, что привело к значительному альфа-облучению органов основного депонирования этого нуклида, включая печень [14]. Особенностью когорты работников ПО «Маяк» является относительно большое число ГАС печени, которые были зарегистрированы преимущественно у женщин, подвергшихся гамма- и альфа-облучению в высоких дозах в первые годы деятельности предприятия. Изменения в соотношении отдельных гистологических типов ЗНО печени у лиц, при воздействии плутония и тория в сравнении с популяционными данными, объясняют особенностями распределения данных нуклидов в структурах этого органа [4,  24, 28].

В когорте LSS установлена статистически значимая зависимость между дозой острого гамма-нейтронного облучения и риском ЗНО печени [20, 25]. В одном из исследований последствий радиотерапии обнаружено повышение риска ЗНО печени после тотального облучения в высоких дозах перед трансплантацией костного мозга в сочетании с химиотерапией [12].

Таким образом, проведенный анализ позволил выделить наиболее значимые нерадиационные факторы, которые наряду с профессиональным облучением могли оказывать влияние на риск заболеваемости ЗНО печени у работников изучаемой когорты. Следует отметить, что настоящее исследование имеет ряд ограничений: небольшое число случаев ЗНО печени, неполные данные о дозах внутреннего альфа-облучения работников, оценки ОР получены с коррекцией на пол и возраст, но не учтено возможное совместное влияние других нерадиационных факторов и ионизирующего излучения.

 

Заключение

В результате проведенного исследования подтверждены данные об увеличении риска ЗНО печени у работников изучаемой когорты за счет внутреннего альфа-облучения от инкорпорированного плутония. Показано, что альфа-облучение в высоких дозах повышало риск заболеваемости ГАС и ГЦК. Получены свидетельства возможного влияния внешнего гамма-облучения на риск ЗНО печени, в том числе ГАС и ХК. Обнаружено, что хронические заболевания гепатобилиарной системы и вирусный гепатит (для ГЦК) увеличивали риск ЗНО печени у работников, однако статистически значимой связи с употреблением алкоголя, курением, избыточной массой тела и ожирением не выявлено. Для уточнения радиогенного риска требуется анализ зависимости доза-ответ с учетом нерадиационных факторов, которые, как показано в настоящем исследовании, могли оказывать влияние на риск заболеваемости ЗНО печени в изучаемой когорте.

 

×

About the authors

Galina V. Zhuntova

Southern Urals Biophysics Institute

Author for correspondence.
Email: clinic@subi.su
ORCID iD: 0000-0003-4407-3749
SPIN-code: 7347-0051
Scopus Author ID: 6508155368
ResearcherId: Z-1862-2019

MD, PhD, Leading Researcher, Clinical Department

Russian Federation, 456783, Chelyabinsk Region, Ozyorsk, Ozyorskoe shosse, 19

Mariya V. Bannikova

Southern Urals Biophysics Institute

Email: clinic@subi.su
ORCID iD: 0000-0002-2755-6282
SPIN-code: 6048-7345
Scopus Author ID: 55991218100
ResearcherId: Z-1343-2019

Junior Researcher, Clinical Department

Russian Federation, 456783, Chelyabinsk Region, Ozyorsk, Ozyorskoe shosse, 19

Tamara V. Azizova

Southern Urals Biophysics Institute

Email: clinic@subi.su
ORCID iD: 0000-0001-6954-2674
SPIN-code: 9377-6900
Scopus Author ID: 6602863813
ResearcherId: R-5295-2019

MD, PhD, Deputy Director, Head of the Clinical Department

Russian Federation, 456783, Chelyabinsk Region, Ozyorsk, Ozyorskoe shosse, 19

References

  1. Azizova T.V., Teplyakov I.I., Grigorieva E.S. et al. "Clinic" medical dosimetric database for Mayak PA personnel and its families. Medical radiation and radiation safety [Meditsinskaya radiologiya i radiatsionnaya bezopasnost]. 2009, 54(5), pp. 26–35 [In Russian]
  2. Alexander M., Loomis A.K., van der Lei J., et al. Risks and clinical predictors of cirrhosis and hepatocellular carcinoma diagnoses in adults with diagnosed NAFLD: real-world study of 18 million patients in four European cohorts. BMC Med. 2019, 17 (1):95. doi: 10.1186/s12916-019-1321-x.
  3. Alqahtani S.A., Colombo M. Treatment for Viral Hepatitis as Secondary Prevention for Hepatocellular Carcinoma. Cells. 2021, 10 (11):3091. doi: 10.3390/cells10113091.
  4. Andersson M., Vyberg M., Visfeldt J., et al. Primary liver tumors among Danish patients exposed to Thorotrast. Radiat Res. 1994, 137 (2), pp. 262–273.
  5. Azizova T., Briks K., Bannikova M., Grigoryeva E. Hypertension Incidence Risk in a Cohort of Russian Workers Exposed to Radiation at the Mayak Production Association Over Prolonged Periods. Hypertension. 2019, 73 (6), pp. 1174-1184. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.118.11719.
  6. Baecker A., Liu X., La Vecchia C., Zhang Z.-F. Worldwide incidence of hepatocellular carcinoma cases attributable to major risk factors. Eur. J. Cancer Prev. 2018, 27, 205–212. doi: 10.1097/CEJ.0000000000000428.
  7. Barsouk A., Thandra K.C., Saginala K., et al. Chemical Risk Factors of Primary Liver Cancer: An Update. Hepat Med. 2021, 12, pp. 179-188. doi: 10.2147/HMER.S278070. eCollection 2020.
  8. Birchall A., Vostrotin V., Puncher M., et al. The Mayak worker dosimetry system (MWDS-2013) for internally deposited plutonium: an overview. Radiat Prot Dosimetry. 2017, 176 (1–2), pp. 10–31. doi: 10.1093/rpd/ncx014.
  9. Boice J.D. Jr., Cohen S.S., Mumma M.T., et al. Mortality among workers at the Los Alamos National Laboratory, 1943-2017. Int J Radiat Biol. 2021, 21, pp. 1–28. doi: 10.1080/09553002.2021.1917784.
  10. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018, 68 (6), pp. 394-424. doi: 10.3322/caac.21492.
  11. Cho J.Y., Paik Y.H., Sohn W., et al. Patients with chronic hepatitis B treated with oral antiviral therapy retain a higher risk for HCC compared with patients with inactive stage disease. Gut. 2014, 63 (12), pp. 1943–1950. doi: 10.1136/gutjnl-2013-306409.
  12. Danylesko I., Shimoni A. Second Malignancies after Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Curr Treat Options Oncol. 2018, 19 (2), pp. 1–9. doi: 10.1007/s11864-018-0528-y.
  13. Gilbert E.S., Koshurnikova N.A., Sokolnikov M., et al. Liver cancers in Mayak workers. Radiat Res. 2000, 154 (3), pp. 246–252. doi: 10.1667/0033-7587(2000)154[0246:lcimw]2.0.co;2.
  14. Grosche B., Birschwilks M., Wesch H., et al. The German Thorotrast Cohort Study: a review and how to get access to the data. Radiat Environ Biophys. 2016, 55 (3), pp. 281-289. doi: 10.1007/s00411-016-0651-8.
  15. Labutina E.V., Kuznetsova I.S., Hunter N., et al. Radiation risk of malignant neoplasms in organs of main deposition for plutonium in the cohort of Mayak workers with regard to histological types. Health Phys. 2013, 105 (2), pp. 165–176. doi: 10.1097/HP.0b013e31828f57df.
  16. Lin L., Yan L., Liu Y., et al. The Burden and Trends of Primary Liver Cancer Caused by Specific Etiologies from 1990 to 2017 at the Global, Regional, National, Age, and Sex Level Results from the Global Burden of Disease Study 2017. Liver Cancer. 2020, 9 (5), pp. 563-582. doi: 10.1159/000508568.
  17. Martins A.C.A., Costa Neto D.C.D., Silva J.D.D.E., et al. Adult primary liver sarcoma: systematic review. Rev Col Bras Cir. 2020, 47:e20202647. doi: 10.1590/0100-6991e-20202647. eCollection 2020.
  18. Massarweh N.N., El-Serag H.B. Epidemiology of Hepatocellular Carcinoma and Intrahepatic Cholangiocarcinoma. Cancer Control. 2017, 24 (3):1073274817729245. doi: 10.1177/1073274817729245.
  19. Meadows G.G., Zhang, H. Effects of Alcohol on Tumor Growth, Metastasis, Immune Response, and Host Survival. Alcohol Res. Curr. Rev. 2015, 37, 311–322.
  20. Ozasa K., Shimizu Y., Suyama A., et al. Studies of the Mortality of Atomic Bomb Survivors, Report 14, 1950–2003: An Overview of Cancer and Noncancer Diseases. Radiat. Res. 2012, 177, pp. 229–243. doi: 10.1667/rr2629.1.
  21. Petrick, J.L., Campbell P.T., Koshiol J., et al. Tobacco, alcohol use and risk of hepatocellular carcinoma and intrahepatic cholangiocarcinoma: The Liver Cancer Pooling Project. Br. J. Cancer. 2018, 118, 1005–1012. doi: 10.1038/s41416-018-0007-z.
  22. Preston D., Lubin J., Pierce D., McConney M. Epicure Users Guide. Hirosoft. Seattle: WA, 1993.
  23. Richardson D.B., Cardis E., Daniels R.D., et al. Risk of cancer from occupational exposure to ionising radiation: retrospective cohort study of workers in France, the United Kingdom, and the United States (INWORKS). BMJ. 2015, 20, pp. 351–359. doi: 10.1136/bmj.h5359.
  24. Romanov S.A., Efimov А.V., Aladova Е.Е., et al. Plutonium production and particles incorporation into the human body. J Environ Radioact. 2020, 211:e106073. doi: 10.1016/j.jenvrad.2019.106073.
  25. Sadakane A., French B., Brenner A.V., et al. Radiation and Risk of Liver, Biliary Tract, and Pancreatic Cancers among Atomic Bomb Survivors in Hiroshima and Nagasaki: 1958-2009. Radiat Res. 2019, 3 (192), pp. 299–310. doi: 10.1667/RR15341.1.
  26. Sohn W., Lee H.W., Lee S., et al. Obesity and the risk of primary liver cancer: A systematic review and meta-analysis. Clin Mol Hepatol. 2021, 27 (1):157-174. doi: 10.3350/cmh.2020.0176.
  27. Sokolnikov M.E., Gilbert E.S., Preston D.L., et al. Lung, liver and bone cancer mortality in Mayak workers. Int. J. Cancer. 2008, 123 (4), pp. 905–911. doi: 10.1002/ijc.23581.
  28. Suslova K.G., Khokhryakov V.F., Tokarskaya, Z.B., et al. Extrapulmonary organ distribution of plutonium in healthy workers exposed by chronic inhalation at the Mayak production association. Health Phys. 2002, 82, pp. 432–444. doi: 10.1097/00004032-200204000-00002.
  29. Welzel T.M., Graubard B.I., Quraishi S, et al. Population attributable fractions of risk factors for hepatocellular carcinoma in the United States. Am J Gastroenterol. 2013, 108 (8), pp. 1314-1321. doi: 10.1038/ajg.2013.160.
  30. Wing S., Richardson D., Wolf S., Mihlan G. Plutonium-related work and cause-specific mortality at the United States Department of Energy Hanford Site. Am J Ind Med. 2004, 45 (2), pp. 153–164. doi: 10.1002/ajim.10332.

Supplementary files

There are no supplementary files to display.


Copyright (c) Zhuntova G.V., Bannikova M.V., Azizova T.V.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies