Clinical manifestations of decreased ovarian reserve in premenopausal women: a cross-sectional study

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Овариальный резерв — это запас фолликулов в яичниках, способных нормально развиваться и овулировать созревшей яйцеклеткой под влиянием естественной или искусственной гормональной стимуляции. Подсчитано, что примерно у 10% женского населения в целом наблюдается ускоренная потеря овариального резерва, что в свою очередь приводит к потере фертильности и преждевременной недостаточности яичников (ПНЯ) — распространённому клиническому синдрому, основным проявлением которого является прекращение функции яичников в возрасте до 40 лет [1]. Этот синдром характеризуется также олигоменореей или аменореей с повышением концентрации гонадотропинов, в частности фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), более 25 МЕ/л и снижением — эстрадиола (Е2) в крови [2]. ПНЯ является следствием резкого снижения овариального резерва, нарушения процессов фолликулогенеза, усиления апоптоза, атрезии фолликулов или недостаточной их закладки во время внутриутробного развития.

Овариальная недостаточность представляет собой континуум нарушений функции яичников, а не конкретное дихотомическое состояние. Она бывает преходящей или прогрессирующей и обычно приводит к бесплодию и возможной преждевременной менопаузе [3]. Овариальная недостаточность может развиться из-за хромосомных и генетических аномалий, аутоиммунной патологии, влияния факторов окружающей среды или инфекционно-токсических агентов. Кроме того, она бывает идиопатической или ятрогенной (после хирургических вмешательств на яичниках). Женщины с преждевременной овариальной недостаточностью обычно наблюдаются по поводу бесплодия, нарушения менструального цикла и часто страдают от симптомов гипоэстрогении. Они имеют повышенный риск ассоциированных с дефицитом эстрогена заболеваний и состояний: нарушение эндотелиальной функции; ишемическая болезнь сердца и риски, связанные с ней; высокая частота остеопорозных переломов; нарушение когнитивной функции; снижение качества сексуальной жизни; риск преждевременной смертности [4–7].

В настоящее время основными индикаторами овариального резерва, широко используемыми в клинической практике, являются ФСГ, Е2, антимюллеров гормон (АМГ), ингибин В и количество антральных фолликулов (КАФ) [8]. Среди этих критериев ФСГ — единственный, используемый для диагностики ПНЯ. Недостатком использования ФСГ как маркёра ПНЯ является высокая меж- или внутрицикловая изменчивость [9]. АМГ и КАФ в последнее время считаются более перспективными показателями для оценки овариального резерва с учётом их высокой чувствительности и специфичности в прогнозировании реакции яичников, а также хорошей межцикловой надёжности [1]. Ингибин В, секретируемый в основном антральными фолликулами, является наиболее часто используемым маркёром активности яичников, а не овариального резерва [10, 11].

Одними из самых сложных пациенток для репродуктолога являются женщины со сниженным овариальным резервом (СОР) и с «бедным ответом» на овариальную стимуляцию [12]. В Клинических рекомендациях «Женское бесплодие — 2021-2022-2023 (24.06.2021)» в группу риска «бедного» ответа на стимуляцию овуляции и низких шансов на беременность входят женщины с концентрацией ФСГ ≥12 МЕ/л и АМГ <1,2 нг/мл, а также с низким овариальным резервом, для которого характерно наличие лишь 3–5 антральных фолликулов в каждом яичнике [13].

Принимая во внимание современные тенденции к поздней реализации репродуктивной функции, наблюдаемые в развитых странах, а также отдалённые последствия дефицита эстрогенов, можно считать, что СОР становится всё более актуальной проблемой. Поиск путей эффективной ранней диагностики ПНЯ и сохранения овариального резерва продолжает оставаться одной из актуальнейших задач в гинекологии.

Целью данного исследования является оценка клинико-лабораторных показателей сниженного овариального резерва у женщин репродуктивного возраста в Восточной Сибири.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Исследование проведено на базе Научного центра проблем здоровья семьи и репродукции человека в Иркутске, Иркутской области (посёлок Бохан) и Республике Бурятия (Россия) в период с мая 2017 г. по декабрь 2019 г. Были соблюдены принципы Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (Хельсинкская декларация WMA 164 в редакции 2013 года). Все исследования одобрены Локальным этическим комитетом Научного центра проблем здоровья семьи и репродукции человека (выписка из протокола №6.7 от 20.11.2017 г.).

Из 1119 женщин репродуктивного возраста, подлежащих ежегодному профилактическому осмотру по месту работы, были приняты в исследование 907 лиц, которые соответствовали критериям включения: подписание информированного согласия, возраст от 18 до 40 лет, готовность соблюдать все процедуры исследования, доступность в течение всего периода исследования. Критерии исключения: отказ от участия в исследовании, текущая беременность и лактация, текущий прием комбинированных оральных контрацептивов.

На первом этапе работы отобрали 117 женщин из 907, у которых был установлен СОР. Критерии выделения: возраст от 18 до 40 лет, подписание информированного согласия, КАФ ≤5 [13].

На втором этапе исследования с учётом концентрации АМГ женщин, овариальный резерв у которых был снижен (n=117), разделили на 2 подгруппы: 1-я — с концентрацией АМГ <1,2 нг/мл (n=56) и 2-я — с концентрацией АМГ ≥1,2 нг/мл (n=61) (табл. 1, 2). Использовали клинико-анамнестические, лабораторные, инструментальные методы обследования. Всем респонденткам был присвоен индивидуальный порядковый номер. Нумерация анкет соответствовала нумерации полученных образцов крови. Клинико-анамнестические данные оценивали при помощи специального опросника, включающего следующие разделы: общая часть (социодемографические данные — возраст, национальность, образование, семейное положение и т.д.); общее самочувствие, наличие или отсутствие жалоб и наличие соматических заболеваний; приём лекарственных и гормональных препаратов; хирургический анамнез; гинекологический анамнез (возраст менархе, характер менструального цикла, метод контрацепции, паритет, наличие заболеваний). Тяжесть климактерического синдрома оценивали с помощью шкалы оценки менопаузы MRS (Menopause rating scale).

 

Таблица 1. Характеристика менструальной и репродуктивной функции женщин-участниц исследования

Table 1. Characteristics of the menstrual and reproductive function of women participating in the study

Клинические признаки Clinical signs	1-я подгруппа (n=56) — концентрация АМГ <1,2 нг/мл Subgroup 1 (n=56) — AMH concentration <1.2 ng/ml	2-я подгруппа (n=61) — концентрация АМГ ≥1,2 нг/мл Subgroup 2 (n=61) — AMH concentration ≥1.2 ng/ml	p
Возраст, М±SD | Age, M±SD	35,75±3,16	34,47±4,36	0,1306
ИМТ, кг/м2, М±SD | BMI, kg/m2, M±SD	26,72±6,12	26,01±6,39	0,5321
Раса, абс. число/%: | Race, abs. number/%:			0,3454
европеоидная | caucasoid	27/48,21	35/57,37
азиатская | аsian	17/30,35	19/31,14
метисы | mestizos	12/21,42	7/11,47
Возраст менархе, лет, M±SD | Age of menarche, years, M±SD	12,92±1,12	13,08±1,39	0,3341
Средняя продолжительность менструального цикла, дней, Me [25%; 75%] Average duration of the menstrual cycle, days, Me [25%; 75%]	27,63±6,86 27,0 [25, 0; 28, 0]	28,01±2,60 28,0 [27, 0; 30, 0]	0,0187
Длительность менструации, дней, M±SD Duration of menstruation, days, M±SD	4,83±1,43	4,96±1,27	0,4632
Общий балл по графической шкале оценки менструального кровотечения, M±SD Total score on the graphic scale for assessing menstrual bleeding, M±SD	84,96±67,33	94,75±97,93	0,9241
Минимальная продолжительность менструального цикла, дней Minimum duration of the menstrual cycle, days	24,70±3,64	26,11±3,28	0,0825
Максимальная продолжительность менструального цикла, дней Maximum duration of the menstrual cycle, days	38,14±48,65	34,39±18,02	0,0289
Менструальный цикл в настоящее время, абс. число/%: Menstrual cycle at present, abs. number/%:			0,2576
регулярный | regular	39/69,64	48/78,68
нерегулярный | irregular	13/23,21	11/18,03
менопауза | menopause	4/7,14	2/3,27
Возраст начала нерегулярных менструаций, M±SD Age of onset of irregular menstruation, M±SD	29,80±10,37	26,60±7,70	0,4033
Общее количество беременностей у участницы, Me [25%; 75%] Participant's total number of pregnancies, Me [25%; 75%]	3,0 [1, 0; 4, 0]	2,0 [1, 0; 3, 0]	0,0210
Число живорождённых детей, Me [25%; 75%] Number of live births, Me [25%; 75%]	2,0 [1, 0; 2, 0]	2,0 [1, 0; 2, 0]	0,1824
Количество самопроизвольных выкидышей Number of spontaneous miscarriages	0	0	0,8879
Количество неразвивающихся беременностей Number of medical abortions, Me [25%; 75%]	0	0	0,8060
Количество медицинских абортов, Me [25%; 75%] Number of medical abortions, Me [25%; 75%]	1,0 [0; 1, 50]	0 [0; 1, 0]	0,8060
Количество внематочных беременностей Number of ectopic pregnancies	0	0	0,7126
Гистерэктомия в анамнезе, абс. число/%: History of hysterectomy, abs. number/%:			0,3546
да | yes	4/7,1	2/3,3
нет | no	52/92,9	58/96,7
Объём гистерэктомии, абс. число/%: Volume of hysterectomy, abs. number/%:			0,4724
матка | uterus	2/50	2/100
матка и 1 яичник | uterus and 1 ovary	1/25	0
матка и оба яичника | uterus and both ovaries	1/25	0
оба яичника | both ovaries	0	0
Шкала оценки симптомов дефицита эстрогенов, абс. число/%: Estrogen deficiency symptom score, abs. number/%:			0,4141
да | yes	19/48,7	15/39,4
нет | no	20/51,3	23/60,5
Итог по шкале MRS, баллов, Me [25%; 75%] The result on the MRS scale, points, Me [25%; 75%]	9,5 [2, 0; 13, 0]	6,0 [2, 0; 11, 0]	0,3660
Менопаузальные симптомы, абс. число/%: Menopausal symptoms, abs. number/%:
приливы: | tides: да | yes нет | no	3/5,4 53/94,6	2/3,3 59/96,7	0,5787
ночные поты: | night sweats: да | yes нет | no	1/1,8 55/98,2	1/1,6 60/98,4	0,9513
сухость: | dryness да | yes нет | no	1/1,8 55/98,2/	0 61/100	0,2946

Примечание: ИМТ — индекс массы тела; MRS — Menopause rating scale.

Note: BMI — body mass index; MRS — Menopause rating scale.

 

Таблица 2. Параметры гормонального исследования и ультразвукового исследования органов малого таза у женщин со сниженным овариальным резервом, М±SD

Table 2. Parameters of hormonal examination and ultrasound examination of the pelvic organs in women with reduced ovarian reserve, М±SD

Лабораторно-инструментальные признаки Laboratory and instrumental signs	1-я подгруппа (n=56) — концентрация АМГ <1,2 нг/мл Subgroup 1 (n=56) — AMH concentration <1.2 ng/ml	2-я подгруппа (n=61) — концентрация АМГ ≥1,2 нг/мл Subgroup 2 (n=61) — AMH concentration ≥1.2 ng/ml	р
АМГ, нг/мл | AMH, ng/ml	0,53±0,43	2,72±1,47	0,0000
ФСГ, МЕ/мл | FSH, IU/ml	12,14±20,28	5,91±3,58	0,0338
Количество фолликулов в правом яичнике Number of follicles in the right ovary	4,09±1,25	3,94±1,34	0,3964
Количество фолликулов в левом яичнике Number of follicles in the left ovary	4,19±1,09	3,85±1,34	0,1778

Примечание: АМГ — антимюллеров гормон.

Note: AMH — Anti-mullerian hormone.

 

Объективный осмотр включал измерение антропометрических данных — рост, вес, объём талии и бёдер, осмотр кожных покровов, оценку подкожно-жирового слоя, пальпацию лимфатических узлов и осмотр молочных желёз. Проведено также гинекологическое бимануальное исследование с взятием РАР-мазка. Инструментальные методы исследования включали УЗИ органов малого таза на аппарате Mindray M7 (Китай). Овариальный резерв оценивали путём подсчёта антральных фолликулов размером менее 10 мм, при этом снижение резерва принимали как меньше или равно 5.

В качестве материала для гормонального анализа использовали сыворотку крови, взятую утром натощак, для определения ФСГ и АМГ методом конкурентного иммуноферментного анализа с использованием тест-систем «Алкор Био» (Россия) и Beckman Coulter (США) на иммуноферментном анализаторе ELx808 (Bio-Tek Instruments, США).

Статистический анализ полученных данных включал методы описательной статистики с точечными и интервальными оценками параметров. Статистическую обработку данных осуществляли с помощью пакета прикладных программ Statistica 6.0 (StatSoft, США). Описание количественных показателей выполнено с указанием среднего арифметического и стандартного отклонения (М±SD). Для оценки различий категориальных переменных использован критерий χ² Пирсона. В случае отклонения распределения исследуемых признаков от нормального применяли непараметрические методы статистики. Количественные показатели представлены в виде медианы (Me) с вычислением значений 25- и 75-го процентилей. Статистическую значимость различий значений между двумя независимыми выборками в данном случае оценивали попарно по критерию Манна–Уитни. Качественные признаки представлены в виде абсолютных величин и частоты событий (процента наблюдений). Сравнение таких признаков проведено с помощью критерия χ² для двух независимых переменных. Различия считались статистически значимыми при р <0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Средний возраст женщин в исследуемой группе (n=117) составил 35,12±3,87 года. При сравнении менструальной и репродуктивной функций у женщин в зависимости от концентрации АМГ выявлено, что средняя продолжительность менструального цикла у исследуемых 1-й подгруппы составила 27,63±6,86 дней, а 2-й подгруппы — 28,01±2,60 дней (р=0,018). В обеих подгруппах были женщины с нарушением менструального цикла, при этом у исследуемых со сниженной концентрацией АМГ наблюдалось его укорочение. По регулярности менструаций и возрасту начала нерегулярного цикла подгруппы статистически значимо не различались. Возраст начала первой менструации, её длительность и объём менструального кровотечения также были сопоставимы в обеих подгруппах (см. табл. 1).

Анализ паритета показал, что женщины из 1-й подгруппы имели большее количество беременностей в сравнении с исследуемыми из 2-й подгруппы (р=0,021). По другим параметрам оценки фертильности они не различались. Анализируя хирургический анамнез участниц исследования, мы определили, что у 6 из 117 (5,1%) были операции на органах малого таза: гистерэктомия — у 4 респонденток из 1-й подгруппы (7,1%) и у 2 (3,3%) — из 2-й подгруппы; гистерэктомия и одностороняя овариоэктомия были проведены одной женщине из 1-й подгруппы (1,8%), гистерэктомия и двустороняя овариэктомия — также одной участнице исследования (1,8%) из 1-й подгруппы. Важно, что 6 из 117 женщин (5,1%) ответили положительно на вопрос «Есть ли у вас симптомы менопаузы?». Чаще всего в структуре менопаузальных жалоб отмечались так называемые приливы. В ходе опроса женщин просили оценить свое самочувствие по шкале дефицита эстрогенов. Средний итоговый балл по шкале MRS в 1-й и 2-й подгруппе статистически значимо не различался (р=0,366), что говорит о незначительности симптомов дефицита эстрогенов у молодых женщин. 4 участницы из 117 (3,4%) сообщили о вторичной аменорее, что соответствовало критериям диагностики ПНЯ: олиго/аменорея в течение 4 мес, концентрация ФСГ более 25 МЕ/л [2]. Частота встречаемости СОР с учётом КАФ составила 12,9% (117 из 907 женщин).

Сибирь — уникальный регион, где с XVII века в сходных географических и социально-экономических условиях проживало европеоидное и азиатское население. Основными этническими группами Восточной Сибири являются русские (европеоиды) и буряты (азиаты). Распределение по расовому признаку в группе женщин с СОР было следующим: европеоиды — 61 человек (52,5%), азиатки и метисы — 37 (31,4%) и 19 (16,1%) человек соответственно. Суммарная частота европеоидов со сниженным КАФ составила 10,7% (62/579); азиатов — 14,9% (37/248); метисов — 23,7% (19/80). По результатам сравнения выборок между собой принадлежность женщины к определённой этнической группе (азиаты/европеоиды) не влияла на частоту патологии и составила р=0,345.

Принимая во внимание, что, по данным литературы, АМГ является самым ранним предиктором снижения овариального резерва и его величина не меняется в течение менструального цикла, мы также оценили этот показатель (см. табл. 1). Среднее значение АМГ в группе с СОР составило 1,31±0,79 нг/мл. Значение АМГ в этой группе (n=117) в целом было не низким, но приближалось к пороговым значениям невключения в программу ВРТ в РФ. В приказе №803н (приложение к приказу №1) [14] теперь чётко прописаны параметры овариального резерва, при которых проводить ВРТ нецелесообразно. Ограничениями для программы ЭКО и переноса криоконсервированных эмбрионов является снижение овариального резерва (концентрация АМГ <1,2 нг/мл, КАФ <5 суммарно в обоих яичниках).

Учитывая концентрацию АМГ, мы решили разделить основную группу на 2 подгруппы. В 1-ю подгруппу вошли 56 женщин из 117 (47,8%), у которых концентрация АМГ была ниже 1,2 нг/мл. Во 2-ю подгруппу вошли респондентки с концентрацией АМГ выше 1,2 нг/мл — 61/117 человек (52,2%). Средняя концентрация АМГ у женщин 1-й подгруппы составила 0,53±0,43 нг/мл, что значительно ниже, чем у пациенток 2-й подгруппы с таким же КАФ в яичниках: 2,72±1,47 нг/мл соответственно (р=0,000). Средняя концентрация ФСГ в группе женщин с СОР составила 8,22±13,82 МЕ/мл, что находится в рамках референсных значений. Концентрация ФСГ в 1-й подгруппе составила 12,14±20,28 МЕ/мл, во 2-й подгруппе — 5,91±3,58 МЕ/мл, статистическое значимое различие значений р=0,033 (см. табл. 2).

ОБСУЖДЕНИЕ

В нашем исследовании женщины не различались возрастом менархе, длительностью и объёмом менструального кровотечения, в отличие от других работ [15]. Однако в обеих подгруппах у женщин отмечены нарушения менструального цикла по типу олигоменореи, наиболее частой жалобой были так называемые приливы, что сопоставимо с ранее опубликованными данными [16, 17].

Женщины из 1-й подгруппы имели большее количество беременностей, чем респондентки из 2-й подгруппы. Это подтверждает данные работы [18], в которой указано, что одним из основных причин снижения овариального резерва является высокий паритет. В исследовании филиппинских коллег [19] были схожие результаты: женщины с более высоким паритетом имели более низкую концентрацию АМГ, чем нерожавшие женщины, вне зависимости от менархе, индекса массы тела и курения.

Согласно раннее проведённым исследованиям, частота встречаемости низкого КАФ как одного из признаков СОР варьирует от 5,6 до 35,1% и остаётся предметом дискуссий [19, 20]. В нашем исследовании частота встречаемости низкого КАФ составила 12,9% (117/907 женщин). Принадлежность к определённой этнической группе не имела статистически значимых различий. Снижение овариального резерва по данным УЗИ (КАФ ≤5) сочеталось с неоднородностью лабораторных показателей, используемых для диагностики СОР. У 52,2% женщин концентрация АМГ была более 1,2 нг/мл, а ФСГ — в пределах возрастной нормы. При снижении концентрации АМГ параллельно повышалась концентрация ФСГ, что соответствовало данным других исследователей [3]. При этом количество фолликулов в яичниках статистически значимо не различалось. Некоторые авторы на сегодняшний день выделяют несколько стадий снижения овариального резерва в зависимости от концентрации ФСГ, фертильности и менструального цикла. Так, СОР подразделяют на три прогрессирующих стадии: скрытую, биохимическую и явную недостаточность яичников [3]. Таким образом, ПНЯ считается конечной стадией СОР с концентрацией ФСГ >40 МЕ/л. Выявлено, что только у 4 участниц из 117 (3,4%) имелись все критерии диагностики ПНЯ: олиго/аменорея в течение 4 мес, концентрация ФСГ более 25 МЕ/л.

В мировом сообществе существует стратификация POSEIDON, эта система позволяет идентифицировать пациенток с плохим прогнозом и отнести их в одну из четырёх групп женщин с «ожидаемым» или «неожиданным» нарушением реакции яичников на соответствующую стимуляцию. Стратификация основана на возрасте женщины, маркёрах овариального резерва, чувствительности яичников к экзогенному гонадотропину и количестве извлечённых яйцеклеток. В соответствии с этими критериями выделено четыре группы пациенток с низким прогнозом:

• группа 1 — пациентки в возрасте <35 лет с адекватными параметрами овариального резерва (КАФ ≥5 или концентрация АМГ ≥1,2 нг/мл);
• группа 2 — пациентки ≥35 лет с адекватными параметрами овариального резерва (КАФ >5 или концентрация АМГ ≥1,2 нг/мл);
• группа 3 — пациентки <35 лет с плохими параметрами овариального резерва (КАФ <5 или концентрация АМГ <1,2 нг/мл);
• группа 4 — пациентки старше 35 лет с плохими параметрами овариального резерва (КАФ <5 или концентрация АМГ <1,2 нг/мл).

При нынешней мировой тенденции к поздней реализации репродуктивной функции в программы ВРТ чаще включают пациенток 4-й группы POSEIDON, что составляет более 50% от общей популяции POSEIDON в некоторых центрах, тогда как пациентки 3-й группы — всего около 10% [21]. По результатам измерения концентрации АМГ и КАФ, полученным в нашем исследовании, женщины 1-й подгруппы со средним возрастом 35,75±3,16 года соотносятся с данными 4-й группы, а пациентки 2-й подгруппы со средним возрастом 34,47±4,36 лет — с данными 3-й группы стратификации POSEIDON.

Мы считаем, что на основании ультразвукового критерия снижения овариального резерва можно выделить группу риска женщин, угрожаемых по развитию ПНЯ. Тем не менее обследование пациентки на наличие СОР должно быть комплексным, с учётом клинико-анамнестических, лабораторных и инструментальных методов.

Преимуществом нашей работы является впервые проведённое в Сибирском регионе кросс-секционное исследование на неселективной выборке с учётом этнической принадлежности. У авторов не было цели выяснить, по каким причинам у некоторых женщин при малом КАФ сохраняется хорошая концентрация АМГ и ФСГ, что способствовало бы повышению нашего интереса к этому явлению. Недостаток работы — формирование группы пациенток на основании одного критерия снижения овариального резерва — КАФ. В то же время метод УЗИ полезен своей простотой и неинвазивностью и позволяет составить план ведения таких пациенток.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Средний возраст женщин с признаками сниженного овариального резерва в Восточной Сибири составил 35,75±3,16 года. Высокий паритет в анамнезе и укорочение менструального цикла характерны для пациенток с концентрацией антимюллерова гормона менее 1,2 нг/мл. Частота встречаемости низкого количества антральных фолликулов по результатам кросс-секционного исследования женщин в регионе Восточной Сибири составила 12,9% и не зависела от этнической принадлежности. Лишь 3,4% женщин имели все критерии преждевременной недостаточности яичников. При снижении концентрации антимюллерова гормона менее 1,2 нг/мл отмечено повышение концентрации фолликулостимулирующего гормона, не соответствующее его уровню при преждевременной недостаточности яичников, что наблюдается у 47,8% женщин внеселективной выборки.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ /ADDITIONAL INFORMATION

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией). Наибольший вклад распределён следующим образом: концепция и дизайн исследования — Л.В. Сутурина, И.Н. Данусевич; набор и обследование пациентов — Л.М. Лазарева, Я.Г. Наделяева, И.Н. Данусевич, М.Д. Салимова; формирование базы данных и лабораторные тесты — Л.Ф. Шолохов, М.А. Рашидова; анализ данных и устный перевод — М.Д. Салимова, Е.А. Новикова, А.В. Аталян, Л.В. Сутурина; написание и редактирование текста — М.Д. Салимова, И.Н. Данусевич, Л.В. Сутурина; окончательное утверждение — М.Д. Салимова, И.Н. Данусевич, Л.В. Сутурина.

Authors’ contribution. L.V. Suturina and I.N. Danusevich was involved in the concept and design of the study; L.M. Lazareva, Ya.G. Nadelyaeva, I.N. Danusevich, and M.D. Salimova conducted the enrollment and examination of patients; L.F. Sholokhov and M.A. Rashidova created the database and performed the laboratory tests; M.D. Salimova, E.A. Novikova, A.V. Atalyan, and L.V. Suturina performed the data analysis and oral translation; M.D. Salimova, I.N. Danusevich, and L.V. Suturina wrote and edited the text; M.D. Salimova, I.N. Danusevich, and L.V Suturina provided the final approval. Thereby, all authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Финансирование. Публикация осуществлена при поддержке гранта, полученного Научно-исследовательским центром адаптации человека в Арктике, филиалом Федерального исследовательского центра «Кольский научный центр Российской академии наук» (НИЦ МБП КНЦ РАН) на тему «The contribution of reproductive health and the quality of the Arctic environment to the Wellbeing of the Kola Sami», софинансируемого через сквозные фонды Международного арктического научного комитета (IASC) при участии Рабочих групп IASC: по социальным и гуманитарным вопросам (SHWG) и Международной научной инициативы в Российской Арктике (ISIRA).

Funding sources. The publication was supported by the Research Center for Human Adaptation in the Arctic, a branch of the Federal Research Center "Kola Scientific Center of the Russian Academy of Sciences" as the part of research programme "The contribution of reproductive health and the quality of the Arctic environment to the Wellbeing of the Kola Sami”, co-founded through International Arctic Science Committee (IASC) with the participation of the IASC Working Groups: Social and Humanitarian Issues (SHWG) and the International Science Initiative in the Russian Arctic (ISIRA).

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

About the authors

Madinabonu D. Salimova

Scientific Centre for Family Health and Human Reproduction Problems

Author for correspondence.
Email: madinochka.salimova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1432-4239
SPIN-code: 6284-3561

junior research associate

Russian Federation, Irkutsk

Irina N. Danusevich

Scientific Centre for Family Health and Human Reproduction Problems

Email: irinaemails@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-8862-5771
SPIN-code: 6289-3358

Dr. Sci. (Med.)

Russian Federation, Irkutsk

Yana G. Nadelyaeva

Scientific Centre for Family Health and Human Reproduction Problems

Email: ianadoc@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5747-7315
SPIN-code: 7766-5841

Cand. Sci. (Med.), research associate

Russian Federation, Irkutsk

Lyudmila M. Lazareva

Scientific Centre for Family Health and Human Reproduction Problems

Email: lirken_@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7662-8529
SPIN-code: 7056-7495

Cand. Sci. (Med.), research associate

Russian Federation, Irkutsk

Alina V. Atalyan

Scientific Centre for Family Health and Human Reproduction Problems

Email: atalyan@sbamsr.irk.ru
ORCID iD: 0000-0002-3407-9365
SPIN-code: 3975-8304

Cand. Sci. (Biol.), senior research associate

Russian Federation, Irkutsk

Evgenia A. Novikova

Scientific Centre for Family Health and Human Reproduction Problems

Email: europe411@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9353-7928
SPIN-code: 8473-7941

junior research associate

Russian Federation, Irkutsk

Leonid F. Sholokhov

Scientific Centre for Family Health and Human Reproduction Problems

Email: lfshol@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3588-6545
SPIN-code: 4138-8991

MD, Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Irkutsk

Maria A. Rashidova

Scientific Centre for Family Health and Human Reproduction Problems

Email: rashidovama@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4730-5154
SPIN-code: 1361-0840

Cand. Sci. (Biol.), research associate

Russian Federation, Irkutsk

Larisa V. Suturina

Scientific Centre for Family Health and Human Reproduction Problems

Email: lsuturina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6271-7803
SPIN-code: 9419-0244

Dr. Sci. (Med.), professor, chief research associate

Russian Federation, Irkutsk

References

Supplementary files