Prevalence assessment adjusted for laboratory test performance using an example of the COVID-19 serological tests



Cite item

Abstract

Abstract

Assessment of the prevalence of the disease or condition should consider the accuracy of the diagnostic tests. In the context of the new coronavirus infection (COVID-19) pandemic, laboratory testing has been one of the most important components of the overall strategy for the control and prevention of this infection. Seroprevalence studies have been used to assess and monitor the level of population immunity to the virus.

In this paper we provide detailed description of the methods to calculate and interpret the accuracy of laboratory tests as well as their sensitivity, specificity, positive- and negative prognostic values of laboratory tests using seroprevalence of COVID-19 studies as an example for better understanding of the methodological issues. The use of the laboratory tests accuracy in prevalence studies has been demonstrated. A sample syntax to calculate confidence intervals for the prevalence estimates using the bootstrap procedure with known absolute values of true positive and true negative results, false positive and false negative results for R software is also provided. Presentation of the prevalence estimates adjusted for test performance indicators with confidence intervals improves comparability of the findings obtained using different serological tests.

The article is intended for undergraduate-, postgraduate-, and doctoral students in health sciences working with the assessment of the prevalence (seroprevalence) of diseases or conditions through population-based serological surveys.

 

 

Full Text

Введение

Точная оценка распространенности необходима для определения бремени болезней и принятия адекватных мер по борьбе с ними. Стандартный способ расчёта распространенности заболеваний и состояний представляет собой долю положительных результатов, полученных в результате применения диагностического теста на выборке лиц из изучаемой совокупности. В ряде случаев эта оценка может быть затруднена из-за того, что диагностические тесты, используемые при выявлении того или иного заболевания, обладают различной надежностью, т. е. не позволяют разделить исследуемую выборку на группу имеющих и не имеющих заболевание [1]. В связи с этим возникает необходимость не просто оценить результативность теста в виде чувствительности и специфичности в сравнении с так называемым «золотым стандартом», но и провести коррекцию полученной оценки распространенности с учетом надежности используемого теста.  В последние годы в связи с пандемией новой коронавирусной инфекции COVID-19 тема оценки результативности диагностических тестов, в т.ч. серологических, становится еще более актуальной как в клинической медицине, так и при проведении эпидемиологических исследований [2].

Целью данной статьи является представление методики расчёта основных показателей результативности диагностического теста и коррекции распространенности с учётом данных величин на примере оценки серопревалентности COVID-19.

 

Возможности лабораторной диагностики COVID-19

В условиях пандемии новой коронавирусной инфекции (COVID-19) лабораторное тестирование является одним из важнейших компонентов общей стратегии профилактики данной инфекции. Для диагностики COVID-19 используются как прямые, так и непрямые лабораторные тесты. Прямые методы диагностики выявляют вирус или его компоненты (генетический материал) в исследуемом образце. Примером прямого метода является полимеразная цепная реакция (ПЦР), которая применяется для идентификации вирусной РНК в назофарингеальном мазке и/или мазке из ротоглотки в острую фазу инфекции. ПЦР является “золотым стандартом” диагностики COVID-19 и рекомендуется ВОЗ для обследования вероятных случаев COVID-19 и контактных лиц [3]. ПЦР наиболее информативна в течение первой недели заболевания, начиная со второй недели результативность этого метода снижается, что обусловлено продолжительностью персистенции вируса в носоглотке и длительностью вирусовыделения [4]. Результативность ПЦР также зависит от тяжести заболевания. У больных лёгкими формами COVID-19 результат обследования может быть ложно отрицательным из-за более низкой вирусной нагрузки [5].

Непрямые методы выявляют иммунный ответ организма на внедрение вируса, например, серологические лабораторные тесты, предназначенные для определения иммуноглобулинов класса А (IgA), М (IgM) и G (IgG) к компонентам вируса, таким как Spikе (S)-белок, рецептор-связывающий домен, нуклеокапсид [4, 6, 7]. Период от начала заболевания до появления в крови антител в достаточной концентрации называется периодом “серонегативного окна”. В течение этого промежутка времени серологические тесты неинформативны. Иммуноглобулины разных классов появляются в ответ на инфекцию в разное время. IgM являются “ранними” и продуцируются со второй недели заболевания, IgGопределяются в крови после 12-14 дня от начала болезни [8, 9]. В этот период серологические тесты становятся более результативным методом диагностики COVID-19, чем обнаружение генетического материала методом ПЦР в носоглотке [4]. Таким образом, прямые методы необходимы для быстрой идентификации вирусовыделителей, а непрямые для подтверждения факта наличия гуморального иммунитета (антител).

 

Оценка чувствительности и специфичности теста

Результативность диагностических тестов определяется показателями чувствительности и специфичности. Оценка данных показателей проводится на основании сравнения теста с так называемым «золотым стандартом». Золотой стандарт — это лучший отдельный тест (или комбинация тестов), который в настоящее время считается предпочтительным методом диагностики конкретного заболевания [3].  Все другие методы диагностики, включая любой новый тест, необходимо сравнивать с этим «золотым» стандартом. Золотой стандарт различен для разных заболеваний.

 Под чувствительностью лабораторного теста, в целом, понимается вероятность положительного результата данного теста у человека, имеющего заболевание, которая рассчитывается, как доля истинно-положительных результатов теста среди обследованных лиц, имеющих заболевание. Специфичность – это вероятность отрицательного результата теста у человека не имеющего заболевания, которое рассчитывается, как отношение истинно отрицательных результатов к общему числу обследованных людей, не имеющих заболевания.

Рассмотрим оценку чувствительности и специфичности серологического теста на примере исследования образцов сыворотки крови людей, переболевших COVID-19, на наличие IgGк S-белку SARS-CoV-2 (табл.1). У всех обследованных диагнозCOVID-19 был ранее подтвержден путём выявления РНК SARS-CoV-2 в назофарингеальном мазке и/или мазке из ротоглотки методом ПЦР. Забор крови у переболевших производился через 6-12 дней (N=594) и через 13-20 дней (N=427) от появления клинических симптомов [7].

Параллельно, этот же серологический тест использовался для исследования сывороток крови здоровых доноров, полученных до начала пандемии (N=1296).

Образцы, положительные на IgG к SARS-CoV-2, полученные от людей, переболевшихCOVID-19, рассматривались как истинно положительные. Отрицательные образцы у людей с подтверждённым диагнозом – как ложно отрицательные. Наличие антител в сыворотках здоровых доноров, полученных до начала пандемии, расценивалось, как ложно положительный результат, отсутствие антител в данных образцах – как истинно отрицательный результат (табл. 2).

Рассчитаем чувствительность серологического теста через 6-12 дней и через 13-20 дней по формуле:

Чувствительность 71,5% означает, что данный тест, выполненный через 6-12 дней от начала заболевания, способен выявить IgG к вирусу и тем самым подтвердить факт перенесённой инфекции у 71,5% людей, переболевших COVID-19.В то время как при заборе крови на антитела с 13 по 20 день от начала заболевания IgG определялись у 100% перенесших COVID-19 (чувствительность 100%). Таким образом, чувствительность серологических тестов зависит от времени появления иммунного ответа (продукции антител), а, следовательно, и сроков забора крови от начала заболевания. Данный метод диагностики является высокочувствительным в период активной продукции и циркуляции антител к SARS-CoV-2, от 1 до 7 месяцев после перенесённой инфекции [4]. В течение указанного промежутка времени данный тест может использоваться для выявления (скрининга) переболевших COVID-19, ввиду низкой вероятности “пропустить” человека, перенёсшего заболевание (низкая частота ложно отрицательных результатов). В связи с утратой постинфекционных и поствакцинальных антител, по истечение 6–7 месяцев серологические тесты вновь становятся неинформативными [4].

Специфичность серологического метода диагностики рассчитаем по формуле:

Специфичность 99,8% означает, что люди, не болевшие COVID-19, получат отрицательный результат исследования в 99,8% случаев (низкая вероятность ложно положительных результатов). Причиной ложно положительных результатов могут быть так называемые “перекрёстные реакции”, когда антитела к сезонным коронавирусам идентифицируются тест-системой, как антитела к SARS-CoV-2[10].

При применении панели последовательных тестов может быть рассчитана также комбинированная чувствительность и специфичность:

*(1-

 

Оценка коэффициента правдоподобия

В отличие от чувствительности и специфичности, которые не являются показателями, оценивающими вероятность наличия заболевания у конкретного пациента, коэффициент правдоподобия (КП) позволяет оценить результаты диагностического теста применительно к конкретному человеку [11]. КП рассчитывается как отношение вероятности определённого (положительного или отрицательного) результата теста у человека с заболеванием к вероятности такого же результата у человека без заболевания.

КП положительного результата (КП+) рассчитывается как отношение вероятности истинно положительного результата теста на антитела к SARS-CoV-2 (т. е.  положительного результата у переболевшего COVID-19) к вероятности ложноположительного результата.

Связь между КП(+) и чувствительностью и специфичностью можно выразить следующим образом: КП(+)= Чувствительность/(1-Специфичность)

КП отрицательного результата (КП-) рассчитывается как отношение вероятности ложноотрицательного результата теста на антитела к SARS-CoV-2 к вероятности истинно отрицательного результата.

При этом связь между КП(-) и характеристиками теста будет выглядеть следующим образом: КП(-)= (1-Чувствительность)/Специфичность

Чем сильнее КП отличается от единицы в сторону больших значений (КП+) или в сторону нуля (КП-), тем точнее данный тест подтверждает наличие или отсутствие заболевания.

КП описывает изменение вероятности заболевания на основании предтестовой вероятности и результата теста, отвечая на вопрос: «Какова пост-тестовая вероятность наличия заболевания с учетом результатов теста?». Фактическая пост-тестовая вероятность зависит от величины КП (которая зависит от чувствительности, специфичности теста, распространённости заболевания) и оценки пред-тестовой вероятности заболевания [12]. Когда проведенный тест дихотомичен мы можем рассчитать КП на основании известных данных о чувствительности и специфичности.

 

 

Оценка прогностической значимости положительного и отрицательного результатов теста

Помимо чувствительности и специфичности оценивается положительная и отрицательная прогностическая значимость лабораторного метода диагностики. Положительная прогностическая значимость (ППЗ) – это вероятность наличия заболевания при положительном результате теста. В случае с COVID-19, в отличии от показателя чувствительности теста, который определяет вероятность положительного результата обследования у человека, перенесшего COVID-19, ППЗ показывает вероятность быть переболевшим COVID-19 при положительном результате теста, что имеет большее практическое значение, например, при бессимптомном течении заболевания.

 

Рассчитаем ППЗ предложенного серологического теста по формуле:

 

Так, через 6-12 дней после заболевания тест в 99,5% случаев правильно определяет человека, перенёсшего COVID-19, а через 13-20 дней – в 100% случаев.

Отрицательная прогностическая значимость (ОПЗ) – это вероятность, что отрицательный результат теста правильно определяет человека без заболевания. Рассчитаем ОПЦ по формуле:

Таким образом, точность идентификации человека, не болевшего COVID-19, составляет 88,4%.

Диагностическая точность теста (accuracy) рассчитывается как отношение истинно отрицательных и истинно положительных результатов анализа к общему числу обследованных.

В отличие от чувствительности и специфичности, ППЗ и ОПЗ зависит от распространённости заболевания в популяции [13]. При использовании одного и того же серологического метода диагностики с чувствительностью 79,3% и специфичностью 99,8% при разной распространённости заболевания были получены разные показатели ППЗ и ОПЗ (табл. 2).

 

Влияние показателей результативности тестов на распространенность

Показатели ППЗ диагностического теста имеют наибольшее значение для скрининга и целей оценки популяционного иммунитета к ряду заболеваний, например, выявления доли населения, имеющей иммунитет к SARS-CoV-2 [14].

Согласно теореме Байеса, можно определить вероятность события при условии, что произошло другое статистически взаимосвязанное с ним событие и мы знаем его вероятность. Применительно к диагностическому тесту это означает, что мы можем рассчитать вероятность наличия определенного заболевания или состояния, взяв в расчёт как ранее известную информацию (например, распространенность заболевания/состояния в популяции), так и вероятность наличия данного состояния по результатам диагностического теста, основанную на его чувствительности, специфичности, ППЗ и ОПЗ. Суммарно данные вероятности позволяют оценить пост-тестовую вероятность наличия заболевания или состояния, которая, как правило, становится основой для установления диагноза. Предтестовые шансы конкретного диагноза, умноженные на КП, определяют пост-тестовые шансы:

 

Предтестовые шансы × КП = Пост-тестовые шансы

 

 

При этом, математически оценённая пост-тестовая вероятность в большинстве случаев не достигает 100%, следовательно, это необходимо учитывать при оценке распространенности, определенной по результатам теста. Используя знания о результативности тестов, оценку серопревалентности COVID-19 в популяции следует проводить с учётом чувствительности и специфичности диагностических методов [15, 16]. Так при оценке серопревалентности COVID-19, большинство крупных популяционных исследований представляют именно скорректированные на результативность серологических тестов, данные [17, 18, 19] При этом, скорректированная распространенность (Ркорр) может быть выражена формулой [20]:

Ркорр=(Pгрубая+Специфичность-1)/(Чувствительность+Специфичность-1).

Оценка доверительных интервалов для скорректированной по результативности тестов распространенности может быть проведена при помощи процедуры бутстрепа, если имеются данные о величине соответствующих доверительных интервалов для чувствительности и специфичности используемого теста.

Предположим, что a и b-это границы доверительных интервалов для показателей результативности теста (чувствительности или специфичности), тогда доверительные интервалы для скорректированной распространенности (c и d) будут рассчитаны следующим образом [20]:

с=max[0; {a-(1-Cпецифичность)}/(Чувствительность+Специфичность-1)]

d=min[1; {b-(1-Cпецифичность)}/(Чувствительность+Специфичность-1)]

Подобные преобразования можно выполнить и с помощью статистического программного обеспечения, например, пакета R в таком случае необходимы не только данные о самих значениях чувствительности и специфичности, а о числовых значениях истинно положительных, истинно отрицательных, ложно положительных и ложно отрицательных результатах.

Для проведения расчетов в R предварительно необходимо установить пакет bootComb, синтаксис в таком случае будет выглядеть следующим образом:

install.packages("bootComb")

library(bootComb)

 adjPrevSensSpecCI(prevCI = binom.test(x1, n1)$conf.int,  # 95%CI observedprevalencesensCI = binom.test(x2, n2)$conf.int,  # 95%CI observed sensitivity specCI = binom.test(x3, n3)$conf.int,  # 95%CI observed specificity  method = "hdi",  prev = x1/n1,# observed prevalence  sens = x2/n2, # observed sensitivityspec = x3/n3) # observed specificity

где x1 – число положительных результатов тестирования в исследуемой выборке, n1 – численность выборки, x2– число истинно положительных и n2 – число имеющих заболевание при расчете чувствительности, x3 – число истинно отрицательных и n3 – число здоровых при оценке специфичности.

Например, при выявлении 867 положительных результатов из 1332 обследованных на антитела к SARS-CoV-2 нескорректированная серопревалентность составила 65.1% (95% CI: 62.5; 67.6). При проведении коррекции серопревалентности и доверительных интервалов на показатели результативности диагностических тестов показатель серопревалентности изменился и составил 73.0% (95% CI: 67.1; 85.7).

Заключение

Таким образом, результативность лабораторных тестов следует оценивать с учётом следующих показателей: чувствительности, специфичности, ППЗ и ОПЗ, КП. Учитывая, что данные характеристики влияют на вероятность постановки того или иного диагноза (состояния) то для более точной оценки их распространённости в популяции необходимо проводить коррекцию с учётом указанных показателей результативности используемых лабораторных тестов. Представление скорректированной распространённости с указанием доверительных интервалов необходимо для обеспечения сопоставимости результатов, полученных разными исследователями на разных географических территориях с использованием разных серологических тестов.

Таблица 1. Оценка диагностической результативности серологического теста для выявления иммуноглобулинов класса G (IgG) к S-белку SARS-CoV-2 у переболевших COVID-19

 

 

Переболевшие COVID-19 (ПЦР+)

Не болевшие COVID-19

 

6-12 день

13-20 день

IgG +

425

427

2

427/429

Истинно положительные

Ложно положительные

 

IgG -

169

0

1294

1463/1294

Ложно

отрицательные

Истинно отрицательные

 

 

594

427

1296

1890/1723

 

Таблица 2. Оценка диагностической результативности серологического теста для выявления иммуноглобулинов класса G (IgG) у переболевших COVID-19в зависимости от распространённости инфекции

 

Переболевшие COVID-19 (ПЦР+)

Не болевшие COVID-19

 

 

Распространённость

COVID-19

 

Чувствительность теста

 

Специфичность теста

 

Положительная прогностическая значимостьь

 

Отрицательная прогностическая значимость

Частота ложно положительных результатов

Коэффициент правдоподобия положительного результата

Коэффициент правдоподобия отрицательного результата

Точность

Распространённость 0,5%

IgG +

935

ИП

500

ЛП

1435

(ИП+ЛП)/N=1435/3030679=0,005=0,5%

ИП/(ИП+ЛО)=935/1179=0,793=79,3%

ИО/(ЛП+ИО)=302000/302500=0,998=99,8%

ИП/(ИП+ЛП)=935/1435=0,652=65,2%

 

 

 

 

ИО/(ИО+ЛО)=302000/302244=0,999=99,9%

ЛП/(ИП+ЛП)=500/1435=0,348=34,8%

Ч/1-С=0.793/1-0.998=396,5

1-Ч/С=1-0.793/0.998=0.21

(ИП+ИО)/N=935+302000/303679=0.998

IgG -

244

ЛО

302000

ИО

302244

 

1179

302500

303679

N

Распространённость 22%

IgG +

935

ИП

5

ЛП

940

(ИП+ЛП)/N=940/4204=0,22=22%

ИП/(ИП+ЛО)=935/1179=0,793=79,3%

ИО/(ЛП+ИО)=3020/3025=0,998=99,8%

ИП/(ИП+ЛП)=935/940=0,995=99,5%

ИО/(ИО+ЛО)=3020/3264=0,925=92,5%

ЛП/(ИП+ЛП)=5/940=0,005=5%

Ч/1-С=0.793/1-0.998=396,5

1-Ч/С=1-0.793/0.998=0.21

(ИП+ИО)/N=935+3020/4204=0.94

IgG -

244

ЛО

3020

ИО

3264

 

1179

3025

4204

N

*ИП – истинно положительные, ИО – истинно отрицательные, ЛП – ложно положительные, ЛО – ложно отрицательные, N – число обследованных, Ч-чувствительность, С-специфичность

×

About the authors

Ekaterina Anatol’evna Krieger

Author for correspondence.
Email: kate-krieger@mail.ru

A. M. Grjibovski

Northern State Medical University; West Kazakhstan Marat Ospanov Medical University; Al-Farabi Kazakh National University; M. K. Ammosov North-Eastern Federal University

Email: andrej.grjibovski@gmail.com

Начальник управления по научной и инновационной работе, Северный государственный медицинский университет.

Архангельск;

Vitaly Alexandrivich Postoev

Email: vipostoev@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-4982-4169
Russian Federation

References

  1. References
  2. Byambasuren O., Dobler C.C., Bell K., Rojas D.P., Clark J., McLaws M.L., et al. Comparison of seroprevalence of SARS-CoV-2 infections with cumulative and imputed COVID-19 cases: Systematic review // PloS one. 2021. №16 (4).
  3. Moshkin AV.Sensitivity and specificity as clinical indicators of laboratory quality. Laboratory Service. 2020;9(4):5‑6. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/labs202090415
  4. World Health Organization. Laboratory testing for coronavirus disease 2019 (COVID-19) in suspected human cases. Interim guidance: 2 March 2020.
  5. Krajewski R., Gołębiowska J., Makuch S., Mazur G., Agrawal S. Update on serologic testing in COVID-19 // Clin Chim Acta. 2020. №510. P. 746-750.
  6. Yang Y., Yang M., Shen C., et al. Evaluating the accuracy of different respiratory specimens in the laboratory diagnosis and monitoring the viral shedding of 2019–nCoV infections, 2020.
  7. Barchuk A., Shirokov D., Sergeeva M., Tursun Zade R., Dudkina O., Tychkova V., et al. Evaluation of the performance of SARS--CoV-2 antibody assays for a longitudinal population-based study of COVID-19 spread in St. Petersburg, Russia // Journal of medical virology. 2021. №93(10). P.5846-5852.
  8. Kuvshinova I.N., Nekrasov B.G., Livitskaya N.I., Molodykh S.V., Rukavishnikov M.Yu. Chuvstvitel'nost' i spetsifichnost' naborov reagentov AO «Vektor-Best» dlya vyyavleniya immunoglobulinov raznykh klassov k SARS-CoV-2 // Spravochnik zaveduyushchego KDL. 2021. № 10. S. 27-32.
  9. Zhao J., Yuan Q., Wang H., et al. Antibody responses to SARS–CoV–2 in patients of novel coronavirus disease 2019 // MedRxiv preprint. 2020.
  10. Lou B., Li T.D., Zheng S.F., et al. Serology characteristics of SARS–CoV–2 infection since the exposure and post symptoms onset // MedRxiv preprint. 2020.
  11. Cohen A.N., Kessel B. False positives in reverse transcription PCR testing for SARS–CoV–2// MedRxiv preprint. 2020.
  12. Glas AS, Lijmer JG, Prins MH, Bonsel GJ, Bossuyt PM. The diagnostic odds ratio: a single indicator of test performance. J Clin Epidemiol. 2003 Nov;56(11):1129-35. doi: 10.1016/s0895-4356(03)00177-x. PMID: 14615004.
  13. Fanshawe TR, Power M, Graziadio S, Ordóñez-Mena JM, Simpson J, Allen J. Interactive visualisation for interpreting diagnostic test accuracy study results. BMJ Evid Based Med. 2018 Feb;23(1):13-16. doi: 10.1136/ebmed-2017-110862
  14. Leeflang MM, Rutjes AW, Reitsma JB, Hooft L, Bossuyt PM. Variation of a test's sensitivity and specificity with disease prevalence. CMAJ. 2013 Aug 6;185(11):E537-44. doi: 10.1503/cmaj.121286
  15. Meyer MJ, Yan S, Schlageter S, Kraemer JD, Rosenberg ES, Stoto MA. Adjusting COVID-19 Seroprevalence Survey Results to Account for Test Sensitivity and Specificity. Am J Epidemiol. 2022 Mar 24;191(4):681-688. doi: 10.1093/aje/kwab273
  16. Sempos C.T., Tian L. Adjusting Coronavirus prevalence estimates for laboratory test kit error // MedRxiv. 2020.
  17. Lewis F.I., Torgerson P.R. A tutorial in estimating the prevalence of disease in humans and animals in the absence of a gold standard diagnostic // Emerg Themes Epidemiol. 2012. № 9.
  18. Bendavid E, Mulaney B, Sood N, Shah S, Bromley-Dulfano R, Lai C, Weissberg Z, Saavedra-Walker R, Tedrow J, Bogan A, Kupiec T, Eichner D, Gupta R, Ioannidis JPA, Bhattacharya J. COVID-19 antibody seroprevalence in Santa Clara County, California. Int J Epidemiol. 2021 May 17;50(2):410-419. doi: 10.1093/ije/dyab010.
  19. Uyoga S, Adetifa IMO, Karanja HK, Nyagwange J, Tuju J, Wanjiku P, Aman R, Mwangangi M, Amoth P, Kasera K, Ng'ang'a W, Rombo C, Yegon C, Kithi K, Odhiambo E, Rotich T, Orgut I, Kihara S, Otiende M, Bottomley C, Mupe ZN, Kagucia EW, Gallagher KE, Etyang A, Voller S, Gitonga JN, Mugo D, Agoti CN, Otieno E, Ndwiga L, Lambe T, Wright D, Barasa E, Tsofa B, Bejon P, Ochola-Oyier LI, Agweyu A, Scott JAG, Warimwe GM. Seroprevalence of anti-SARS-CoV-2 IgG antibodies in Kenyan blood donors. Science. 2021 Jan 1;371(6524):79-82. doi: 10.1126/science.abe1916.
  20. Stringhini S, Wisniak A, Piumatti G, Azman AS, Lauer SA, Baysson H, De Ridder D, Petrovic D, Schrempft S, Marcus K, Yerly S, Arm Vernez I, Keiser O, Hurst S, Posfay-Barbe KM, Trono D, Pittet D, Gétaz L, Chappuis F, Eckerle I, Vuilleumier N, Meyer B, Flahault A, Kaiser L, Guessous I. Seroprevalence of anti-SARS-CoV-2 IgG antibodies in Geneva, Switzerland (SEROCoV-POP): a population-based study. Lancet. 2020 Aug 1;396(10247):313-319. doi: 10.1016/S0140-6736(20)31304-0.
  21. Diggle P.J.Estimating Prevalence Using an Imperfect Test // Epidemiology Research International. 2011.

Supplementary files

There are no supplementary files to display.


Copyright (c) Krieger E.A., Grjibovski A.M., Postoev V.A.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies