Evaluation potential hazard of molybdenum (VI) oxide nanoparticles for human health

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

С начала XXI века в хозяйственную деятельность человека активно внедряются наноматериалы и нанотехнологии. В 2020 году на мировой рынок наноматериалов приходилось 10,34 млрд долларов США. В ближайшее десятилетие прогнозируется совокупный среднегодовой темп роста в 17,80%, что приведёт к увеличению данного рынка до 38,17 млрд долларов США к 2029 году [1]. Одновременно с этим ожидается рост мирового рынка нанотехнологий с 57,70 млрд долларов США в 2020 году до 131 млрд в 2026 году [2]. В настоящее время благодаря своим уникальным физико-химическим свойствам наноразмерные материалы активно внедряются в пищевую [3], химическую [4], металлургическую промышленность [5], биологию, медицину [6], сельское хозяйство [7], аэрокосмическую [8], нефтегазовую отрасли [9], автомобилестроение [10] и другие сферы. Результатом активного использования наноматериалов стало загрязнение атмосферного воздуха [11], воды [12] и почвы [13], что может привести к экспозиции населения. По результатам проведённых исследований выдвинуто предположение о большей проникающей и реакционной способности наноматериалов в сравнении с химическими микроразмерными аналогами, что, как предполагается, делает их более токсичными для живых систем, в частности для человека [14–16].

Характерным примером наноматериала, активно использующегося в хозяйственной деятельности, являются наночастицы оксида молибдена (VI) — НЧ МоО₃. Наиболее простыми способами синтеза НЧ МоО₃ считаются обжиг и мокрая химическая очистка, которые облегчают создание наночастиц с более строгим контролем размера и микроструктуры [17]. НЧ МоО₃ применяют в производстве нанооптики, в электрохимической, текстильной и химической промышленности [18, 19]. Кроме того, рассматривается возможность использования НЧ МоО₃ в нефтеперерабатывающей отрасли и производстве наноэлектроники [18, 20]. Расширяющийся спектр применения НЧ МоО₃ увеличивает риск загрязнения окружающей среды, что может привести к экспозиции работников и населения, контактирующих с данным наноматериалом в процессах производства и/или потребления продукции, а также к увеличению регистрации нарушений состояния здоровья, обусловленных негативными эффектами НЧ МоО₃. В связи с этим возникает необходимость оценки потенциальной опасности НЧ МоО₃ для здоровья человека.

Целью данного исследования является определение степени потенциальной опасности наночастиц МоО₃ для здоровья человека.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Потенциальную опасность НЧ МоО₃ оценивали в соответствии с МР 1.2.2522-09 (методические рекомендации «Выявление наноматериалов, представляющих потенциальную опасность для здоровья человека»), классифицируя информацию о свойствах изучаемого наноматериала в следующие функциональные блоки: физический, физико-химический, молекулярно-биологический, цитологический, физиологический и экологический. Физические параметры НЧ МоО₃ определяли в ходе собственных экспериментальных исследований. В качестве тестируемого материала выбрали нанопорошок МоО₃ (Sigma-Aldrich, США). Химический состав подтверждали методом рентгеноспектрального микрозондового анализа с помощью дифрактометра D8 ADVANCE ECO с детектором SSD-160 (Bruker, Германия) с использованием базы данных ICDD PDF-4+ (2015). Размер частиц тестируемого материала оценивали методом растровой электронной микроскопии (РЭМ) на сканирующем микроскопе высокого разрешения S-3400N (Hitachi, Япония). Форму частиц определяли методом анализа изображений с использованием универсального программного обеспечения ImageJ-Fiji, по результатам которого рассчитан коэффициент округлости. Удельную площадь поверхности определяли в соответствии с методом Брунауэра, Эммета и Теллера, общий объём пор — методом Баррета, Джойнера и Халенды с использованием автоматизированной системы для анализа площади поверхности ASAP 2020 (Micromeritics, США). Физические свойства НЧ МоО₃ изучали в сравнении с микрочастицами химического аналога (МЧ МоО₃). Обобщение информации о свойствах НЧ МоО₃, относящихся к физико-химическому, молекулярно-биологическому, цитологическому, физиологическому и экологическому блокам прогнозной модели, проведено по данным, представленным в научной литературе.

На основании выполненного ранжирования в соответствии с методическими рекомендациями анализируемых критериальных признаков опасности и последующего прогнозно-аналитического моделирования рассчитали «частную» опасность (D_k) для каждого функционального блока. Расчёт D_k осуществляли по формуле:

$D_k=\frac{{\sum }_{i=1}^N{R}_i{\phi }_i}{{\sum }_{i=1}^N{R}_i^{max}{\phi }_i}$ (1)

где k — порядковый номер функционального блока; i — порядковый номер признака; N — общее число признаков в функциональном блоке; R_i — оценка выраженности признака в баллах; R_i^max — максимально возможная балльная оценка данного признака; φ_i — значение «взвешивающей функции» для i-го признака в соответствии с его рангом, приведённым в МР 1.2.2522-09. По результатам расчёта D_k рассчитывали коэффициент потенциальной опасности (D) НЧ МоО₃ по формуле:

$D=\sqrt{{\sum }_{k=1}^6{D}_k^2}$ (2)

где D_k — величина «частной» опасности; k — порядковый номер функционального блока.

На основании полученной величины D определяли степень потенциальной опасности по следующим критериям: при значениях D, входящих в диапазон 0,441–1,110, — низкая степень потенциальной опасности, 1,111–1,779 — средняя степень, 1,780–2,449 — высокая степень.

Для полученной величины D рассчитывали степень её неопределённости, выражаемую в виде коэффициента неполноты оценки (U). Данный коэффициент тем больше, чем в большем числе случаев в анализируемой литературе отсутствуют сведения о каком-либо признаке. Коэффициент U рассчитывали по формуле:

$U=\frac{{\sum }_{i=1}^{25}{u}_i{\phi }_i}{{\sum }_{i=1}^{25}{\phi }_i}$ (3)

где U — коэффициент неполноты оценки; u_i — коэффициент, принимающий значение «1», если i-й признак признаётся неопределённым (отсутствует информация в научной литературе), и «0» — при любой другой его оценке; φ_i — величина «взвешивающей функции» данного признака.

При значениях коэффициента U, входящих в диапазон 0,000–0,250, — оценка потенциальной опасности статистически значима, 0,251–0,750 — сомнительна, 0,751–1,000 — статистически незначима.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Согласно результатам рентгеноспектрального микрозондового анализа, химический состав нано- и микропорошков тестируемого вещества соответствует формуле, заявленной производителем (рис. 1, табл. 1). Метод РЭМ позволил установить, что нанопорошок МоО₃ на 84,17% состоит из частиц размером <100 нм, средний диаметр которых — 58,80 нм. В составе микропорошка отсутствуют частицы размером <100 нм. Средний размер микрочастиц в сравнении с наночастицами в 57,99 раза больше (3410,0 нм) (рис. 2). С помощью анализа изображений, полученных методом РЭМ, установлен коэффициент округлости НЧ МоО₃, составивший 0,94, что соответствует сферической форме. Для сравнения: форма МЧ МоО₃ является призматической с коэффициентом округлости 0,59. Удельная площадь поверхности НЧ МоО₃ составила 3,66 м²/г, что в 1,17 раза больше данного показателя у микроразмерного аналога (3,14 м²/г). На поверхности НЧ обнаружены поры, суммарный объём которых составил 0,0133 см³/г, что больше данного показателя у МЧ в 1,18 раза (0,0113 см³/г). Известно, что НЧ МоО₃ частично растворяются в средах с различным значением рН с наибольшей степенью растворимости в щелочной среде [21, 22]. Растворимость в нейтральных условиях может указывать на гидрофильные свойства НЧ МоО₃. При увеличении значения рН среды снижается поверхностный заряд частиц, что приводит к увеличению адсорбционной ёмкости изучаемого наноматериала при взаимодействии с положительно заряженными молекулами [22]. Отмечено улучшение адгезионных свойств углеродных покрытий к металлу при добавлении в состав НЧ МоО₃ [23].

 

Рис. 1. Рентгенограмма образцов МоО₃: а — нанодисперсного, b — микродисперсного.

 

Таблица 1. Химический состав образцов MoO₃

Table 1. Chemical composition of MoO₃ samples

Образец Sample	Содержание, % Content, %
	Mo	O2
Микродисперсный Microdispersed	23,64	76,36
Нанодисперсный Nanodispersed	24,07	75,93

 

Рис. 2. Изображение нано- (а) и микрочастиц (b) МоО₃ с помощью растровой электронной микроскопии (на стрелках указаны размеры частиц, um — мкм).

 

В аннотируемой научной литературе отсутствуют данные о проникновении НЧ МоО₃ через защитные барьеры организма, однако при внутрибрюшинном введении данного наноматериала самцам крыс установлены дезорганизация и уменьшение количества сперматогенных клеток в семенных канальцах, снижение численности клеток Сертоли, что указывает на нарушение гематотестикулярного барьера [24]. При этом авторы не указывают на обратимость нарушения или обнаружение молибдена в тестикулах. Имеются сведения о преодолении барьера желудочно-кишечного тракта (энтерогематического барьера) микроразмерным материалом [25], в связи с чем можно предположить, что НЧ также обладают данной способностью. Установлено, что при однократном внутрибрюшинном введении крысам [26] НЧ МоО₃ накапливаются в тканях печени, распространяясь по организму через кровеносное русло. Механизм бионакопления НЧ МоО₃, вероятно, связан с присутствующими в крови белками плазмы. При попадании в кровь молибден образует комплексное соединение с α2-макроглобулинами, бóльшая часть которых в дальнейшем откладывается в тканях печени [27]. Сведений о бионакоплении изучаемого наноматериала при других путях поступления в организм в научной литературе не представлено, однако имеются данные о микроразмерном аналоге. При однократном пероральном введении морским свинкам возрастает концентрация молибдена в почках, печени и костях. Аналогичные особенности бионакопления отмечены при многократном введении крысам, козам и коровам. Авторы работы [28] наблюдали увеличение концентрации молибдена при экспозиции Eisenia fetida (навозный червь) НЧ МоО₃ в 7,9–16,9 раза относительно контрольного значения.

Способность НЧ МоО₃ растворяться в различных средах может привести к образованию внутри организма ионов Мо⁶⁺, которые оказывают негативное воздействие на клеточно-молекулярном уровне. В исследовании in vitro на клеточной линии фибробластов дёсен человека, экспонированных Мо⁶⁺, локализация большей части ионов обнаружена в плазматической мембране (64,4% от общего количества) [29]. Ионы Мо⁶⁺, преодолевшие мембрану клеток, накапливаются в цитоплазме (19,9%), митохондриях (8,4%), белках цитоплазмы и мембран (7,2%), в ядре (0,1%). НЧ МоО₃ вызывают различные патологические изменения на клеточно-молекулярном уровне. В исследовании [30] установлено повреждение мембраны митохондрий клеток эпидермоидной карциномы (A431), экспонированных НЧ МоО₃, что привело к увеличению генерации активных форм кислорода (АФК) и развитию апоптоза. Негативные эффекты воздействия исследуемого наноматериала, вызванные ускорением темпов генерации свободных радикалов в виде АФК, отмечены в клеточной линии кератиноцитов эпидермиса кожи человека (HaCaT) [31]. Через 24 ч после экспозиции клеток HaCaT зафиксировано повышение экспрессии генов, отвечающих за генерацию таких провоспалительных цитокинов, как IL-6, IL-8, IL-1β и фактора некроза опухоли-альфа. Кроме того, воздействие НЧ МоО₃ вызывает двуцепочечный разрыв ДНК, что зафиксировано по увеличению количества клеток с содержанием фосфорилированной формы гистона Н2. В линии эпителиоподобных клеток инвазивной аденокарциномы протоков молочной железы человека (iMCF-7) при экспозиции НЧ МоО₃ отмечено повышение генерации АФК с одновременным увеличением экспрессии каспазы 9 и BCL-2-ассоциированного X-белка — протеинов, участвующих в сигнальной цепочке апоптоза [32]. Патологическое изменение структуры и функций клеточных компонентов приводит к снижению жизнеспособности клеток и увеличению их гибели. При экспозиции НЧ МоО₃ установлена гибель клеток линий HaCaT, А431, эмбриональных фибробластов мышей, фибросаркомы человека, меланомы [30], сперматогониальных стволовых клеток [33], iMCF-7, гепатоцеллюлярной карциномы человека [34], иммортализированных клеток печени крысы [35], глиобластомы человека [36]. Отмечено, что покрытие НЧ МоО₃ полиэтиленгликолем снижает токсичность наноматериала для клеток. Выживаемость клеток линий карциномы шейки матки, iMCF-7 и рака поджелудочной железы человека, экспонированных полыми наноразмерными сферами МоО₃ с полиэтиленгликолевым покрытием, составила около 80% [37].

Патологические изменения на клеточно-молекулярном уровне, вызываемые действием НЧ МоО₃, вероятно, обусловливают токсические эффекты изучаемого наноматериала, установленные в исследованиях in vivo. Однократное внутрибрюшинное введение НЧ МоО₃ крысам способствует развитию гепатоза и некроза паренхиматозной ткани печени, сопровождающихся увеличением активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и концентрации креатинина в крови [26]. Многократное внутрибрюшинное введение НЧ МоО₃ вызывает нарушения в тканях органов репродуктивной системы самок. Обнаружены патоморфологические изменения матки в виде вакуолизации эпителия эндометрия, увеличения размеров маточных желёз, инфильтрации лейкоцитов в паренхиму [38]. В исследовании [39] отмечено уменьшение массы и объёма яичников, снижение количества первичных, вторичных, антральных, везикулярных и увеличение количества атретических фолликулов. Экспериментальное исследование по изучению изменения показателей крови крыс при многократном пероральном введении НЧ МоО₃ позволило установить увеличение количества лейкоцитов и снижение содержания тромбоцитов; изменение биохимических параметров характеризуется увеличением активностей АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтранспептидазы, α-амилазы, лактатдегидрогеназы, концентраций мочевины, билирубина общего и прямого, что, вероятнее всего, вызвано нарушением структуры и/или функций печени, почек и поджелудочной железы [40]. Токсический эффект нанопроволок МоО₃ на Daphnia magna (большую дафнию) и Artemia salina (артемию) проявляется в ингибировании двигательной активности, накоплении агрегатов НЧ в желудочно-кишечном тракте, прилипании агрегатов к поверхности организма и увеличении интенсивности линьки [41]. При экспозиции E. fetida НЧ МоО₃ наблюдается снижение массы экспериментальных животных, активности глутатионредуктазы и каталазы [28]. Подтверждено снижение токсичности нанодисперсного МоО₃, покрытого полиэтиленгликолем, in vivo, доказанное отсутствием патологических изменений структуры тканей органов и биохимических показателей крови при внутривенном введении наноматериала [37].

Установлена гибель животных при различных путях воздействия НЧ МоО₃. Согласно информации, представленной в паспорте безопасности, среднелетальная доза (ЛД₅₀) НЧ МоО₃ при пероральном пути поступления для самцов крыс составляет 2689 мг/кг, самок крыс — 3830 мг/кг массы тела; при поступлении в организм крыс обоих полов ингаляционным путём среднелетальная концентрация (КЛ₅₀) НЧ МоО₃ составляет >5,05 мг/дм³; при накожном нанесении самцам и самкам ЛД₅₀ >2000 мг/кг массы тела; при 96-часовой экспозиции Pimephales promelas (толстоголовый гольян) КЛ₅₀ — 577 мг/дм³; при 48-часовой экспозиции D. magna — 206,8 мг/дм³ [21]. Согласно результатам ранее проведённых экспериментальных исследований [42], ЛД₅₀ НЧ МоО₃ при однократной пероральной экспозиции самок крыс составила 2000 мг/кг массы тела, что в соответствии с ГОСТ 12.1.007-76 позволило отнести тестируемый наноматериал к 3-му классу опасности. Летальность E. fetida, экспонированных НЧ МоО₃, составляет 6,6–73,0% в зависимости от дозы и субстрата обитания червей [28].

Отмечено, что НЧ МоО₃ проявляют специфические и отдалённые эффекты токсичности. Согласно классификации химических канцерогенов Международного агентства по изучению рака, МоО₃ относится к группе 2В — вещества с возможным канцерогенным действием на человека [43]. Принимая во внимание способность НЧ МоО₃ вызывать разрывы цепей ДНК, можно предположить, что изучаемый наноматериал обладает потенциалом генотоксического действия.

По результатам аналитического обобщения данных научной литературы составлена генеральная определительная таблица (табл. 2). При определении значений «частной» опасности для каждого блока таблицы рассчитаны следующие коэффициенты D_k:

Блок 1. D₁=(2×2+2×2)/(4×(2+2))=0,500;

Блок 2. D₂=(0×2+0×1+3×2+4×0,75+2×0,75+2×0,5+4× ×0,3125+4×1)/(4×(2+1+2+0,75+0,75+0,5+0,3125+1))=0,504;

Блок 3. D₃=(4×2+4×0,75+4×1)/(4×(2+0,75+1))=1,000;

Блок 4. D₄=(4×1+0×2+4×0,75+4×2)/(4×(1+2+0,75+2))=0,652;

Блок 5. D₅=(4×0,5+2×1+3×0,75+2×2+4×2+4× ×2)/(4×(0,5+1+0,75+2+2+2))=0,795;

Блок 6. D₆=(2×2+4×2+2×1+3×0,75)/(4×(2+2+1+0,75))=0,707.

 

Таблица 2. Признаки оценки потенциальной опасности наночастиц МоО₃ для здоровья человека

Table 2. Assessing signs of the potential hazard of MoO₃ nanoparticles for human health

Признаки | Signs	Ранг | Rank	φ	Состояние признака | Sign state	R
Блок 1. Физические характеристики (минимальное значение D1=0,25) Block 1. Physical characteristics (minimum value D1=0.25)
Размер частиц | Particle size	1	2	Преобладают частицы 50–100 нм 50–100 nm predominate	2
Сферичность | Sphericity	1	2	Форма частиц близка к сферичной The particle shape is close to spherical	2
Блок 2. Физико-химические свойства (минимальное значение D2=0,21) Block 2. Physical and chemical properties (minimum value D2=0.21)
Растворимость в воде | Solubility in water	1	2	Растворимы | Soluble	0
Растворимость в биологических жидкостях Solubility in biological fluids	2	1	Растворимы | Soluble	0
Заряд | Charge	1	2	Отрицательный | Negative	3
Адсорбционная ёмкость | Adsorption capacity	3	0,75	Высокая | High	4
Устойчивость к агрегации | Aggregation resistance	3	0,75	Неизвестно | Unknown	2
Гидрофобность | Hydrophobicity	4	0,5	Гидрофильны | Hydrophilic	2
Адгезия к поверхностям | Adhesion to surfaces	5	0,3125	Высокая | High	4
Способность генерировать свободные радикалы Ability to generate free radicals	2	1	Выявлена | Revealed	4
Блок 3. Молекулярно-биологические свойства (минимальное значение D3=0,25) Block 3. Molecular biological properties (minimum value D3=0.25)
Взаимодействие с ДНК | Interaction with DNA	1	2	Выявлено | Revealed	4
Взаимодействие с белками | Interaction with proteins	3	0,75	Выявлено | Revealed	4
Взаимодействие с мембранами Interaction with membranes	2	1	Выявлено | Revealed	4
Блок 4. Цитологические свойства (минимальное значение D4=0,043) Block 4. Cytological properties (minimum value D4=0.043)
Способность к накоплению в клетках Ability to accumulate in cells	2	1	Накапливается в органеллах и цитозоле Accumulates in organelles and cytosol	4
Трансформирующая активность | Transforming activity	1	2	Не выявлена | Not revealed	0
Влияние на протеомный и/или метаболомный профиль Effect on proteomic and/or metabolomic profile	3	0,75	Выявлено | Revealed	4
Токсичность для клеток | Cell toxicity	1	2	Вызывает летальные изменения в нормальных клетках Causes lethal changes in normal cells	4
Блок 5. Физиологические свойства (минимальное значение D5=0,136) Block 5. Physiological properties (minimum value D5=0.136)
Проникновение через барьеры организма Penetration through body barriers	4	0,5	Выявлено | Revealed	4
Накопление в органах и тканях Accumulation in organs and tissues	2	1	Накапливается в одном органе Accumulates in one organ	2
Усиление проницаемости барьеров организма для посторонних токсикантов Increased permeability of body barriers to foreign toxicants	3	0,75	Неизвестно | Unknown	3
Острая токсичность | Acute toxicity	1	2	3-й класс опасности | Hazard class 3	2
Хроническая токсичность | Chronic toxicity	1	2	Токсично для теплокровных животных Toxic to homoithermic animals	4
Специфические и отдалённые эффекты токсичности Specific and long-term effects of toxicity	1	2	Выявлены | Revealed	4
Блок 6. Экологическая характеристика (минимальное значение D6=0,065) Block 6. Ecological characteristic (minimum value D6=0.065)
Массовость производства в мире Mass nature of the production in the world	1	2	Неизвестно | Unknown	2
Возможность экспонирования людей Opportunity of exposure to people	1	2	Население в масштабе страны Population on a national scale	4
Данные о накоплении в организмах Data on accumulation in organisms	2	1	Неизвестно | Unknown	2
Данные о накоплении в объектах внешней среды Data on accumulation in environmental objects	3	0,75	Неизвестно | Unknown	3

Примечание: φ — величина взвешивающей функции; R — оценка выраженности признака.

Note: φ is the value of the weighting function; R is assessment of the trait severity.

 

Значение потенциальной опасности D НЧ МоО₃ составило:

D=√0,500²+0,504²+1,000²+0,652²+0,795²+0,707²)=1,750, что укладывается в диапазон 1,111–1,779, оцениваемый как «средняя степень потенциальной опасности».

В ходе обобщения информации о НЧ МоО₃ в научной литературе не найдено данных об устойчивости к агрегации, способности усиливать проницаемость барьеров организма для посторонних токсикантов, объёме мирового производства, накоплении в организмах и объектах окружающей среды изучаемого наноматериала. Несмотря на это, коэффициент неполноты оценки U составил:

U=(0,75+0,75+2+1+0,75)/(2+2+2+1+2+0,75+0,75+0,5+ +0,3125+1+2+0,75+1+1+2+0,75+2+0,5+1+0,75+2+2+2+2+2+ +1+0,75)=0,147, что укладывается в диапазон 0–0,250 и оценивается как «оценка статистически значима».

ОБСУЖДЕНИЕ

По результатам проведённого исследования физических параметров нанопорошка МоО₃ установлено, что тестируемый материал в основном состоит из сферических частиц размером <100 нм со средним диаметром 58,80 нм, удельной площадью поверхности 3,66 м²/г и объёмом пор 0,0133 см³/г. В сравнении с наноматериалом частицы в составе микропорошка МоО₃ имеют призматическую форму с диаметром, превышающим значение данного показателя у НЧ в 57,99 раза, удельная площадь поверхности и суммарный объём пор ниже в 1,17 и 1,18 раза соответственно. При сравнении с микропорошком в составе последнего не обнаружено частиц размером <100 нм. Исходя из полученной характеристики физических свойств, можно сделать предположение, что НЧ МоО₃ обладают большей проникающей способностью в сравнении с МЧ химического аналога, в связи с чем, вероятно, оказывают более выраженный негативный эффект на живые системы.

Согласно информации, представленной в аннотируемых источниках научной литературы, НЧ МоО₃ способны проникать через плазматическую мембрану клеток, нарушать функционирование и структуру органоидов, в частности митохондрий. Нарушение функций митохондрий — основной фактор увеличения генерации внутриклеточных АФК, усиливающих продукцию провоспалительных цитокинов и проапоптотических белков [44, 45], результатом чего становится клеточная гибель. Печень является одним из органов-мишеней НЧ МоО₃, на что указывают увеличение концентрации молибдена в данном органе, жировая дистрофия и некроз паренхиматозной ткани, а также изменение биохимических показателей крови, связанных с печенью, при экспозиции крыс исследуемым наноматериалом. На основании вышесказанного можно предположить, что усиление генерации АФК в печени с дальнейшим некрозом ткани вызвано жировой дистрофией гепатоцитов, спровоцированной воздействием НЧ МоО₃. Развитие стеатоза гепатоцитов при воздействии токсикантов обычно связывают с нарушением синтеза апопротеина, вызванного блокадой ферментных систем, что приводит к нарушению переноса липопротеидов через клеточную мембрану. Задерживаясь в цитоплазме, данные белки трансформируются и накапливаются в гепатоцитах в виде триглицеридов, результатом чего является жировая дистрофия [46, 47]. Накопление триглицеридов вызывает разрушение лизосом, приводящее к высвобождению в цитоплазму катепсина B, который способствует развитию митохондриальной дисфункции, что усиливает продукцию внутриклеточных АФК [48]. АФК в свою очередь запускают реакции перекисного окисления липидов (ПОЛ) и усиливает генерацию провоспалительных цитокинов, что приводит к некрозам клеток. Продукты реакции ПОЛ, некроз и провоспалительные цитокины способны активировать клетки Ито, повышающие продуцирование белков интерстициального матрикса, которые служат основой соединительной ткани, что способствует развитию фиброза и в дальнейшем — цирроза печени [49].

В целом стоит отметить, что в научной литературе описана цитотоксичность НЧ МоО₃ для различных клеточных линий, проявляющаяся в повреждении клеточных компонентов и ультраструктур и нарушении их функций, что приводит к гибели клеток. Негативные эффекты, оказываемые НЧ МоО₃ на клеточно-молекулярном уровне, вероятно, обусловливают патоморфологические изменения тканей органов экспериментальных животных, экспонированных НЧ МоО₃, канцерогенные и генотоксические свойства изучаемого наноматериала.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В ходе выполнения прогнозно-аналитической оценки и ранжирования критериальных признаков опасности установлено, что наночастицы МоО₃ обладают средней степенью потенциальной опасности для здоровья человека. Полученные результаты целесообразно учитывать при решении задач совершенствования методологии гигиенического нормирования наноматериалов в объектах окружающей среды и при разработке мер профилактики для работников и населения, подвергающихся воздействию наночастиц МоО₃.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ / ADDITIONAL INFORMATION

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией). Наибольший вклад распределён следующим образом: М.А. Землянова участвовала в постановке задачи исследования, редактировании содержания статьи, утвердила присланную в редакцию рукопись; Н.В. Зайцева участвовала в постановке задачи исследования и аналитическом обобщении материала; М.С. Степанков участвовал в поиске и аналитическом обобщении материала, подготовил первый вариант статьи; А.М. Игнатова участвовала в поиске и аналитическом обобщении материала, определении физических параметров частиц, в подготовке первого варианта статьи.

Author contributions. All authors confirm that their authorship complies with the international ICMJE criteria (all authors contributed significantly to concept development, research, and article preparation and have read and approved the final version before its publication). In particular, M.A. Zemlyanova participated in the research problem formulation, edited the content of the article, and approved the manuscript submitted to the editorial office; N.V. Zaitseva participated in the formulation of the research problem and the analytical generalization of the material; M.S. Stepankov participated in the search and analytical generalization of the material and preparation of the initial version of the article; A.M. Ignatova participated in the search and analytical generalization of the material, the determination of physical parameters of the particles, and the preparation of the initial version of the article.

Финансирование исследования. Финансирование исследования осуществлялось за счёт средств федерального бюджета.

Funding source. This study was supported by Russian Federation government.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

About the authors

Marina A. Zemlyanova

Federal Scientific Center for Medical and Preventive Health Risk Management Technologies; Perm State University; Perm National Research Polytechnic University

Author for correspondence.
Email: zem@fcrisk.ru
ORCID iD: 0000-0002-8013-9613
SPIN-code: 4308-0295
Scopus Author ID: 88831516000

Dr. Sci. (Med.), professor

Russian Federation, Perm; Perm; Perm

Nina V. Zaitseva

Federal Scientific Center for Medical and Preventive Health Risk Management Technologies

Email: znv@fcrisk.ru
ORCID iD: 0000-0003-2356-1145
SPIN-code: 7036-3511
Scopus Author ID: 7101903269

Dr. Sci. (Med.), professor

Russian Federation, Perm

Mark S. Stepankov

Federal Scientific Center for Medical and Preventive Health Risk Management Technologies

Email: stepankov@fcrisk.ru
ORCID iD: 0000-0002-7226-7682
SPIN-code: 4404-5953
Scopus Author ID: 57191591034

junior research associate

Russian Federation, Perm

Anna M. Ignatova

Federal Scientific Center for Medical and Preventive Health Risk Management Technologies; Institute of Continuous Media Mechanics of the Ural Branch of Russian Academy of Science

Email: iampstu@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9075-3257
SPIN-code: 7690-7783
Scopus Author ID: 52263896100

Dr. Sci. (Tech.)

Russian Federation, Perm; Perm

References

Supplementary files