Gender differences in sensitization to formaldehyde among urban adolescents in relation to parental chemical exposure

Full Text

ОБОСНОВАНИЕ

С каждым годом увеличивается число лиц, страдающих той или иной формой аллергопатологии, которая снижает качество жизни индивида и негативно влияет на здоровье населения в целом [1]. В последнее время аллергию и сенсибилизацию вызывают не только пищевые аллергены, пыль, пыльца растений, шерсть и перхоть животных, но и химические соединения, в том числе поллютанты воздушной среды, к которым относятся формальдегид, фенол, бенз(а)пирен и другие [2]. Загрязнение воздушной среды этими поллютантами влияет на иммунную систему, стимулируя синтез провоспалительных цитокинов, специфических аутоантител, а также ассоциировано с аллергопатологией у взрослых и детей [3, 4]. Источниками формальдегида являются строительные и отделочные материалы, выхлопные газы двигателей автомобилей, табачный дым. Установлено, что у более чем 60% лиц, имеющих сенсибилизацию к аллергенам, которые содержатся в воздухе, впоследствии развивается аллергия [5]. При аллергических заболеваниях очень часто отмечается повышение концентрации иммуноглобулина Е (Ig E) [6]. В большинстве случаев содержание общего Ig E коррелирует с концентрацией аллерген-специфических Ig E [7]. Важно, что специфические Ig E могут определяться в крови уже при начальных признаках сенсибилизации к аллергенам, когда патология ещё не манифестировалась. Несмотря на многочисленные данные, свидетельствующие о влиянии загрязнения воздушной среды на здоровье населения, до сих пор остаются неясными среднесрочные и долгосрочные последствия воздействия химических поллютантов в раннем возрасте и механизмы их реализации.

Доказано, что воздействие негативных факторов (экспозиция химическими соединениями, курение, употребление алкоголя) на родительское поколение не только в период беременности матери оказывает влияние на здоровье потомков, увеличивая риск возникновения у них различных заболеваний, включая аллергические [8, 9]. Установлено также, что воздействие химических соединений при профессиональной деятельности родителей, в том числе отцов, приводит к снижению адаптационных возможностей организма, увеличению частоты аллергопатологии у их детей [10]. У детей работников предприятий химической промышленности, где в воздухе рабочей зоны присутствуют бутанол, диметиламин, метил-третбутиловый эфир, предельные углеводороды, чаще встречаются хронические заболевания верхних дыхательных путей и аллергопатология [11].

В настоящее время установлено, что существуют гендерные различия в распространённости аллергических заболеваний. Так, у мальчиков астма встречается чаще, чем у девочек, однако после полового созревания ситуация меняется на противоположную, что обусловлено изменениями уровней половых гормонов [12, 13]. Считается, что под действием эстрогена и пролактина на Т- и В-лимфоциты и дендритные клетки происходит иммунная активация [14]. Однако некоторые пренатальные события могут усиливать или ослаблять гендерные различия в иммунных реакциях в детстве или на протяжении всей жизни.

Цель. Установить гендерные различия сенсибилизации к формальдегиду у подростков с наследственным химическим воздействием, проживающих в промышленных городах.

МЕТОДЫ

Проведено кросс-секционное исследование с участием подростков и их родителей, проживающих в промышленных городах, в которых градообразующими являются предприятия химической и нефтехимической промышленности. Программа обследования одобрена решением этического комитета Восточно-Сибирского института медико-экологических исследований и полностью соответствует принципам, заложенным в Хельсинкской декларации (2013).

На первом этапе выполнено анкетирование 800 подростков (14–17 лет) и их родителей. Форма анкеты, состоящей из 43 вопросов, разработана в Восточно-Сибирском институте медико-экологических исследований научным сотрудником лаборатории эколого-гигиенических исследований, к.м.н. О.Ю. Катульской и врачом-аллергологом, к.м.н. Е.А. Бейгель. Включены блоки вопросов про семейный аллергоанамнез, лор-патологию, благоустройство жилья, наличие в нём аллергенов, вредные привычки членов семьи, работу родителей, здоровье ребёнка и профилактику заболеваний, прогулки, занятия спортом. Письменное согласие на участие в исследовании дали 414 семей, соответствовавших критериям включения (с детьми-школьниками, обучающимися по месту жительства и проживающими на исследуемой территории с момента рождения).

На следующем этапе из проекта исключили 35 подростков с признаками острых респираторных заболеваний, выявленных при осмотре оториноларингологом, и 19 — по результатам клинических лабораторных исследований. В дальнейшую работу были включены 360 старшеклассников (юноши — 43,6%, девушки — 56,4%).

Информация о качестве атмосферного воздуха изучаемых территорий получена по данным стационарных постов наблюдений Росгидромета о содержании загрязнителей в воздухе. Исследование проведено в четырёх общеобразовательных школах, приближенных к постам наблюдения Росгидромета на расстояние 0,6–1,1 км.

Определение концентраций формальдегида в воздухе жилых и учебных помещений осуществляли сотрудники Восточно-Сибирского института медико-экологических исследований. Качество воздушной среды анализировали в учебных и компьютерных классах, спортивных залах. Всего было взято 249 проб. Среднее за учебный год содержание формальдегида в воздушной среде общеобразовательных учреждений варьировало от 0,0001 до 0,086 мг/м³, в жилых помещениях — от 0,0005 до 0,0077 мг/м³, в атмосферном воздухе — от 0,0001 до 0,0057 мг/м³ (референсные значения хронического ингаляционного воздействия составляют 0,003 мг/м³. При расчёте ингаляционной химической нагрузки формальдегидом и коэффициента опасности (HQ_fa) его воздействия на организм подростков за основу была взята формула оценки суточных доз при ингаляционном воздействии веществ, использованная ранее в наших работах [15], которую дополнили информацией о содержании поллютанта в воздушной среде помещений, а также персонифицированными данными обследуемых.

Наличие производственно-обусловленной химической нагрузки в предгестационный период у родительского поколения оценивали по данным опроса об их профессиональной деятельности и по содержанию химических соединений в воздухе рабочей зоны на основании материалов исследований, выполненных сотрудниками Восточно-Сибирского института медико-экологических исследований, и данных производственного контроля [11, 16].

Деление на группы осуществлялось по гендерному признаку: группа I — лица мужского пола, группа II — женского. В каждой группе выделены школьники, чьи родители являлись работниками предприятий химического и нефтехимического комплексов и имели производственный контакт с химическими веществами, а также подростки, родители которых в предгестационный период не работали во вредных условиях. Деление на подгруппы осуществляли в зависимости от значений HQ_fa: HQ_fa <1; HQ_fa ≥1. Подгруппы мальчиков без наследственного химического отягощения с HQ_fa <1 и HQ_fa ≥1 состояли из 42 и 60 человек соответственно, с наследственным отягощением — из 26 и 29 юношей с HQ_fa <1 и HQ_fa ≥1 соответственно. Аналогичные подгруппы девушек включали по 74 и 69, 31 и 29 старшеклассниц соответственно.

В качестве маркёра воздействия формальдегида на организм подростков выбрано его содержание в моче. Концентрацию формальдегида определяли с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии на обращёно-фазном сорбенте в изократическом режиме на жидкостном хроматографе «Стайер» («Аквилон НПК», Россия) с ультрафиолетовым детектором. Концентрацию формальдегида в моче рассчитывали с использованием метода абсолютной градуировки. Нижний предел обнаружения формальдегида в моче составил 3,0 нмоль/л, референсный диапазон — 0–70 нмоль/л. Содержание Ig E в сыворотке крови, которое использовали для оценки аллергической настроенности организма подростков, определяли методом иммуноферментного анализа при помощи набора реагентов Total Ig E (ХEMA Co., Ltd, Германия). Индекс миграции (ИМ) в реакции торможения миграции лейкоцитов (РТМЛ) с формальдегидом применяли для выявления сенсибилизации. В РТМЛ использовали лейкоциты крови, в качестве хемокинетического фактора служил формальдегид, положительного контроля — фитогемагглютинин, отрицательного контроля — культуральная среда. В соответствии с инструкцией производителей реагентов референсным для Ig E является диапазон 1,3–70,0 мЕд/мл. Для РТМЛ оптимальные значения ИМ находятся в интервале 0,80–1,20.

Статистическая обработка результатов выполнена с применением пакета прикладных программ Statistica 6.0. При сравнении количественных показателей использовали U-критерий Манна–Уитни, качественных показателей — критерий χ². Результаты представлены в виде медианы с 25- и 75-м процентилями (Me [Q25; Q75]) и процентов с 95% доверительным интервалом (CI) соответственно. Значения HQ_fa указаны в виде среднего арифметического и его ошибки (M±m). Для корреляционного анализа применяли ранговую корреляцию Спирмена (R). Относительный риск оценивали по значению отношения шансов (OR) с 95% CI, зависимости между показателями выявляли при помощи нелинейной регрессии. Различия считали статистически значимыми в случаях, когда уровень значимости был меньше 0,05 (p <0,05).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Известно, что в сигаретном дыму содержатся вредные химические соединения, включая формальдегид, которые поступают в организм при курении. С учётом данного факта проведена оценка встречаемости курящих лиц в обследованных группах. Установлено, что частота курения (учитывали активное и пассивное курение) среди юношей значимо не отличалась от таковой в группе девушек и составила соответственно 57 и 46% (р=0,09) для лиц без наследственного химического отягощения, а для подростков, чьи родители работали во вредных условиях труда, — 62 и 48% (р=0,13). Поскольку частота курящих в группах сопоставима и вклад формальдегида сигаретного дыма в ингаляционную нагрузку в группах равнозначен, данный фактор далее не учитывался.

При расчёте индивидуальных HQ_fa воздействия на организм подростков установлено, что их значения находились в диапазоне от 0,60 до 1,76. Среднее значение HQ_fa для общей выборки составило 1,18±0,02, в группе юношей — 1,21±0,04, для девушек — 1,15±0,03. Анализ содержания формальдегида в моче и встречаемости его повышенных концентраций не выявил значимых различий в зависимости от пола подростков (табл. 1). У 89,7% школьников содержание данного соединения в моче превышало референсные значения (70 нмоль/л). Средний уровень экскреции формальдегида у мальчиков с HQ_fa <1 составил 158,0 (106,5–216,2) нмоль/л, с HQ_fa ≥1 — 150,3 (107,7–197,9) нмоль/л; у девочек с HQ_fa <1 — 151,0 (111,5–188,6) нмоль/л, с HQ_fa ≥1 — 138,7 (91,4–187,3) нмоль/л. Статистически значимых различий при сравнении среднегрупповых показателей не зарегистрировано.

 

Таблица 1. Содержание формальдегида и встречаемость его повышенных концентраций в моче подростков / Table 1. Median urine formaldehyde concentrations and proportions of its elevated concentrations in adolescents

Показатель Indicator	Подгруппы Subgroups	Без наследственного отягощения No parental chemical exposure			С наследственным отягощением With parental chemical exposure
		Группа I Group 1	Группа II Group 2	р	Группа I Group 1	Группа II Group 2	р
Содержание формальдегида, нмоль/л, Me [Q25; Q75] Formaldehyde concentration, nmol/l, Me [Q25; Q75]	Все | All	132,6 [106, 3; 201, 9]	157,3 [109, 9; 187, 9]	0,84	147,3 [110, 4; 211, 9]	146,2 [110, 2; 193, 6]	0,55
	HQfa <1	132,6 [106, 3; 209, 5]	163,4 [119, 8; 188, 6]	0,85	147,3 [106, 6; 226, 2]	158,9 [112, 0; 195, 8]	0,80
	HQfa ≥1	135,3 [96, 4; 186, 6]	128,9 [91, 4; 187, 3]	0,94	167,9 [128, 4; 198, 1]	142,8 [91, 9; 142, 9]	0,61
Частота повышенных концентраций, % (95% CI) Proportion of elevated concentrations, % (95% CI)	Все | All	86,0 (44,9–100,0)	91,0 (84,2–97,8)	0,15	86,0 (75,9–96,1)	84,0 (69,6–98,4)	0,41
	HQfa <1	88,0 (75,3–100,0)	97,0 (91,6–100,0)	0,16	95,0 (85,2–100,0)	85,0 (69,4–100,0)	0,30
	HQfa ≥1	85,0 (69,4–100,0)	83,0 (69,3–96,7)	0,85	100,0 (100,0–100,0)	80,0 (44,9–100,0)	0,19

Примечание: р — уровень статистической значимости различий значений между группами I и II.

Note: p — level of statistical significance for the difference between groups 1 and 2.

 

В результате межгруппового сравнения значений Ig E и ИМ установлено, что при наличии химического наследственного отягощения концентрация Ig E у мальчиков с HQ_fa ≥1 была выше, чем у девочек. В то же время у подростков, не имеющих наследственного отягощения, различалась РМТЛ к формальдегиду: у юношей ИМ был выше по сравнению с девушками. Различия ИМ были выявлены в целом для групп без наследственного химического отягощения и в случаях с HQ_fa <1 (табл. 2). Различий в содержании Ig E и значениях ИМ в группах I и II в зависимости от наследственной химической нагрузки не установлено. При наличии наследственного химического отягощения отмечалась лишь тенденция к повышению концентрации Ig E у юношей и снижению ИМ у девушек по сравнению с группами без отягощения (р=0,05 и р=0,06 соответственно).

 

Таблица 2. Показатели сенсибилизации организма подростков с наследственным химическим грузом, проживающих в условиях загрязнения воздушной среды, Me [Q25; Q75] / Table 2. Indicators of sensitization by parental chemical exposure among adolescents in a town with air pollution, Me [Q25; Q75]

Показатель Indicator	Подгруппы Subgroups	Без наследственного отягощения No parental chemical exposure			С наследственным отягощением With parental chemical exposure
		Группа I | Group 1	Группа II | Group 2	р	Группа I | Group 1	Группа II | Group 2	р
Ig E, мЕд/мл Ig E, mU/ml	Все | All	26,29 [3, 38; 84, 24]	26,17 [4, 23; 54, 82]	0,70	48,82 [8, 12; 134, 73]	27,87 [4, 94; 81, 93]	0,12
	HQfa <1	14,02 [6, 30; 67, 06]	26,29 [11, 78; 53, 82]	0,15	28,61 [8, 86; 105, 1]	44,01 [20, 59; 100, 18]	0,16
	HQfa ≥1	37,28 [2, 41; 88, 32]	25,06 [1, 66; 84, 75]	0,15	70,0 [4, 01; 138, 87]	18,51 [1, 77; 53, 36]	0,02
Индекс миграции Migration index	Все | All	1,00 [0, 88; 1, 19]	0,94 [0, 83; 1, 05]	0,03	0,95 [0, 77; 1, 21]	0,89 [0, 65; 1, 21]	0,37
	HQfa <1	0,96 [0, 91; 1, 08]	0,84 [0, 64; 0, 94]	0,02	0,86 [0, 75; 0, 97]	0,71 [0, 49; 0, 84]	0,55
	HQfa ≥1	1,03 [0, 85; 1, 23]	0,97 [0, 87; 1, 07]	0,24	0,95 [0, 87; 1, 21]	1,05 [0, 69; 1, 32]	0,85

Примечание: р — уровень статистической значимости различий значений при сравнении групп I и II.

Note: p — level of statistical significance for the difference between groups 1 and 2.

 

Оценка встречаемости отклонения Ig E от референсных уровней выявила, что среди юношей доля лиц с повышенным содержанием этого показателя была выше, чем среди девушек [35,37 (27,67–41,13)% и 21,92 (19,97–27,83)% соответственно, р=0,01]. Однако при делении на подгруппы в зависимости от наследственного отягощения и уровня ингаляционной химической нагрузки на организм подростков наблюдались только тенденции к различиям (р=0,09 и р=0,07). Наиболее часто повышенные концентрации Ig E встречались в подгруппе мальчиков с наследственным отягощением — у каждого второго (табл. 3).

 

Таблица 3. Доля повышенных концентраций Ig E у подростков, % (95% ДИ) / Table 3. Proportion of elevated Ig E concentrations in adolescents, % (95% CI)

Подгруппы | Subgroups		Группа I | Group 1	Группа II | Group 2	р1
Все | All	Без отягощения | No parental exposure	29,79 (20,54–39,03)	19,55 (12,81–26,29)	0,09
	С отягощением | With parental exposure	45,28 (31,88–58,68)	27,78 (15,83–39,72)	0,07
	р2	0,06	0,20
HQfa <1	Без отягощения | No parental exposure	25,00 (11,58–38,42)	16,44 (7,94–24,94)	0,527
	С отягощением | With parental exposure	42,31 (23,32–61,30)	34,48 (3,43–65,54)	0,758
	р2	0,38	0,29
HQfa ≥1	Без отягощения | No parental exposure	33,33 (20,76–45,91)	23,33 (12,63–34,04)	0,25
	С отягощением | With parental exposure	48,15 (29,30–67,0)	20,0 (4,32–35,68)	0,08
	р2	0,23	0,80

Примечание: р₁ и р₂ — уровень статистической значимости различий значений между группами I и II и подгруппами с наследственным химическим отягощением и без такового соответственно.

Note: р₁ and р₂ indicate the level of significance for the differences between groups 1 and 2 and the

 

Далее проведена оценка встречаемости отклонений значений ИМ от референсного диапазона. Выявлено, что ИМ не лежал в диапазоне 0,8–1,2 в 43,3% случаев в группе I и в 38,2% — в группе II (р=0,47). Гендерных различий доли лиц с увеличенной и сниженной миграцией лейкоцитов в подгруппах с наследственным химическим отягощением и без такового не установлено (р=0,32 и р=0,88 соответственно) (табл. 4). Однако при сравнении подгрупп с различной ингаляционной нагрузкой формальдегидом было установлено, что при отсутствии наследственного химического воздействия и HQ_fa <1 изменение миграции лейкоцитов чаще наблюдалось у девушек, а при HQ_fa ≥1, наоборот, доля юношей с изменённой РТМЛ была выше. В группе девушек, родители которых работали во вредных условиях, изменение ИМ наблюдалось в 2 раза чаще, чем у тех, чьи родители не контактировали в профессиональной деятельности с химическими веществами (р=0,01). Выявлено также влияние наследственного химического отягощения на фоне ингаляционной нагрузки формальдегидом в группах юношей и девушек. Так, увеличение доли лиц с изменённой РТМЛ отмечено в группах подростков, чьи родители работали во вредных условиях труда: среди юношей с HQ_fa <1 (13,3 и 66,7%; р=0,01) и в когорте девушек с HQ_fa ≥1 (22,8 и 66,7%; р=0,01), по сравнению с их сверстниками без наследственного химического отягощения.

 

Таблица 4. Частота отклонений от референcного диапазона значений индекса миграции в реакции торможения миграции лейкоцитов с формальдегидом у подростков, % (95% ДИ) / Table 4. Proportion of abnormal results of leukocytes migration inhibition test with formaldehyde among adolescents, % (95% CI)

Подгруппы | Subgroups		Группа I / Group 1	Группа II / Group 2	р1
Все | All	Без отягощения | No parental exposure	39,39 (27,61–51,18)	30,77 (20,53–41,01)	0,32
	С отягощением | With parental exposure	51,61 (34,02–69,21)	62,50 (43,13–81,87)	0,88
	р2	0,23	0,01
HQfa <1	Без отягощения | No parental exposure	13,33 (0–0,54)	52,38 (31,02–73,74)	0,02
	С отягощением | With parental exposure	66,67 (35,87–97,47)	55,56 (23,09–88,02)	0,57
	р2	0,01	0,83
HQfa ≥1	Без отягощения | No parental exposure	47,06 (33,36–60,76)	22,81 (11,91–33,70)	0,01
	С отягощением | With parental exposure	45,45 (24,65–66,26)	66,67 (42,81–90,52)	0,19
	р2	0,90	0,01

Примечание: р₁ и р₂ — уровень статистической значимости различий значений между группами I и II и подгруппами с наследственным химическим отягощением и без такового соответственно.

Note: р₁ and р₂ indicate the level of significance for the differences between groups 1 and 2 and the subgroups with and without parental chemical exposure, respectively.

 

С учётом выявленных различий маркёров аллергической настроенности организма подростков проведена оценка относительного риска формирования сенсибилизации. Установлено, что у лиц мужского пола без наследственного химического груза при HQ_fa <1 риск изменения РТМЛ с формальдегидом ниже [OR (CI)=0,14 (0,03–0,78); χ²=4,21; р=0,041], а при HQ_fa ≥1 — выше, чем у девушек [OR (CI)=3,01 (1,32–6,88); χ²=5,99; р=0,015]. Вероятность формирования повышенных концентраций Ig E в условиях загрязнения воздушной среды формальдегидом и наследственного химического отягощения в зависимости от пола обследуемых не различалась.

При изучении связи между персональными HQ_fa и ИМ в РТМЛ с помощью корреляционного анализа установлено, что повышение ИМ коррелирует с уровнем химической ингаляционной нагрузки на организм подростков только в группе девочек, родители которых не контактировали в производственной деятельности с вредными веществами [R=0,47; t(N–2)=2,52; р=0,019]. При делении этой группы на подгруппы в зависимости от HQ_fa связь теряла статистическую значимость.

Для выявления роли пола, химической наследственной отягощённости и ингаляционной нагрузки формальдегидом в формировании РТМЛ и уровня Ig E был проведён регрессионный анализ. Установлено, что для общей выборки значимое влияние на ИМ оказывали HQ_fa и пол обследуемого [F(2,19)=6,93; р <0,001, регрессионные коэффициенты β=0,209 и β=–0,141, р=0,003 и р=0,043 соответственно]. В группе девушек выявлена зависимость ИМ РТМЛ от HQ_fa [F(1,11)=14,50; р <0,001, β=0,356; р <0,001], в группе юношей установлена зависимость уровня Ig E от ингаляционной нагрузки формальдегидом [F(1,15)=12,21; р <0,001, β=–0,273; р <0,001]. Следует отметить, что в регрессионных моделях зависимости показателей сенсибилизации от изучаемых факторов показатели, отражающие предгестационную химическую нагрузку родителей, не были статистически значимыми.

ОБСУЖДЕНИЕ

В настоящее время доказаны ассоциации повышенного риска развития сенсибилизации, аллергопатологии и повышенных концентраций Ig E у детей как с генетическими [17], так и с эпигенетическими факторами [18]. Проведённые нами исследования свидетельствуют, что даже при низкодозном воздействии формальдегида (коэффициент опасности не превышал 1 у 48%, находился в пределах от 1 до 1,76 у 52% обследованных) экскреция токсиканта у подростков превышает фоновый региональный уровень. Корреляции между показателем выведения формальдегида с мочой и HQ_fa не выявлено. Вероятно, это связано с небольшой вариацией коэффициента опасности в изучаемых группах и его низким уровнем. Вместе с тем показано, что воздействие производственного химического фактора на родителей в период, предшествующий рождению обследованных детей, приводит к увеличению сенсибилизации к формальдегиду и росту Ig E у последних. Это согласуется с данными исследований, установивших влияние ингаляционного поступления химических соединений при курении женщин до беременности на возникновение аллергопатологии у детей [19].

Важным аспектом полученных нами результатов является различная степень изменений показателей сенсибилизации и аллергической настроенности организма подростков в зависимости от наличия или отсутствия наследственного химического отягощения. Возможно, что более высокие концентрации Ig E, выявленные у лиц мужского пола, а также бόльшая частота изменённой РТМЛ у девушек, родители которых контактировали с химическим соединениями в предгестационный период, являются следствием высокой антигенной нагрузки в пренатальный период развития, обусловливающей фетальное «программирование» сенсибилизации с протеканием реакций гиперчувствительности 1–3-го типов. Данное предположение базируется на результатах исследований, свидетельствующих, что при неблагоприятных условиях внутриутробного развития система иммунитета плода испытывает значительную антигенную агрессию со стороны материнского организма и у ребёнка «программируется» аллергический фенотип [20]. При этом у школьников, проживающих в аналогичных неблагоприятных экологических условиях, но не имеющих наследственного химического отягощения, наблюдается сенсибилизация к формальдегиду и, возможно, реакции гиперчувствительности 4-го типа. Выявленное влияние наследственного химического отягощения на частоту изменения РТМЛ с формальдегидом в группе юношей с HQ_fa <1 и в группе девушек с HQ_fa ≥1 может быть следствием различной продукции цитокинов, аутоантител, специфических Ig E, интенсивности окислительных процессов и антиоксидантной защиты и др., что обусловлено особенностями реакции мужского и женского организма на внешнее воздействие. Данное предположение требует дальнейших, более глубоких исследований как состояния клеточного и гуморального звеньев иммунитета подростков, так и сбора анамнестических данных о состоянии здоровья родителей до и в период беременности.

Следует отметить, что значительную роль в формировании сенсибилизации могут играть внешние воздействия и пол ребёнка. Выявлено, что у юношей с наследственным химическим отягощением, подвергающихся более высокому ингаляционному воздействию формальдегида, концентрации Ig E были наиболее высокими. Данный результат может быть обусловлен тем, что при воздействии формальдегида даже в концентрациях, не превышающих предельно допустимые (0,003 мг/м³), реакция на различные аллергены усиливается при наличии сенсибилизации организма. Об этом свидетельствуют результаты экспериментов на животных и натурных наблюдений за детьми, в которых установлено, что реакция на провокацию аллергеном (клещ домашней пыли) усиливалась после воздействия формальдегидом [21]. Бόльшая частота повышенных концентраций Ig E у юношей, проживающих в условиях значительного загрязнения воздушной среды, может быть связана с увеличенной выработкой интерлейкинов (IL), участвующих в развитии сенсибилизации (IL-4, IL5, IL-13). В исследовании Н.В. Колесниковой с соавт. [22] показано, что содержание IL-4, который играет ключевую роль в развитии сенсибилизации, у мальчиков в возрасте 12–14 лет выше, чем у девочек. В ответ на загрязнение воздуха химическими соединениями продукция этого цитокина усиливается в большей степени у лиц мужского пола [23]. Таким образом, повышение синтеза IL-4 у юношей с HQ_fa ≥1 в результате ингаляционной нагрузки формальдегидом способно увеличить вероятность развития сенсибилизации и аллергопатологии.

Большое количество данных указывает на то, что гендерные особенности частот сенсибилизации и аллергопатологии обусловлены различиями уровней половых гормонов у мужчин и женщин, так как андрогены, которые в больших концентрациях присутствуют в крови юношей, могут оказывать иммунодепрессивное действие. Тестостерон способен ингибировать созревание В-клеток и подавлять выработку антител [14]. Эстрогены, наоборот, ингибируют клеточный ответ, усиливают пролиферацию В-клеток, экспрессию IL-2, стимулируют реактивность тучных клеток, снижают продукцию интерферона-альфа [24]. Однако указанные иммуномодулирующие эффекты половых гормонов характерны для лиц постпубертатного периода. Полученные нами данные о более высокой частоте встречаемости признаков аллергической настроенности организма юношей (сенсибилизации к поллютантам воздушной среды) в целом согласуются с данными литературы. Установлено, что аллергические заболевания и Ig E-зависимая сенсибилизация до пубертатного периода чаще выявляется у мужчин, чем у женщин, а затем — наоборот, частота этих патологий больше среди женщин [14]. Следует отметить, что до настоящего времени остается неуточнённым возраст, в котором происходит снижение частоты аллергопатологии у лиц мужского пола по отношению к женскому. Так, по данным одних исследований, влияние пола на развитие сенсибилизации теряет значимость к 11–12-летнему возрасту [25], в других утверждается, что повышенная вероятность сенсибилизации и аллергопатологии у лиц мужского пола наблюдается до 24 лет [26]. При этом у лиц мужского пола с возрастом (от 4 до 24 лет) отмечается увеличение сенсибилизации к аллергенам, передающимся по воздуху, и снижение — к пищевым аллергенам [26]. Полученные нами результаты свидетельствуют, что в возрасте 14–17 лет существует связь между принадлежностью к мужскому полу и повышенными рисками сенсибилизации к поллютантам, а также наблюдается бόльшая встречаемость повышенных концентраций Ig E у лиц мужского пола по сравнению с женским. Это согласуется с результатами исследований, проведённых в Шанхае, в которых установлено, что у юношей в возрасте 12–14 лет чаще, чем у девушек, выявляются положительные результаты тестов к аэроаллергенам [27].

Ограничения исследования. Наши результаты имеют некоторые неопределённости. Во-первых, это связано с неполными данными о концентрациях формальдегида в воздухе атмосферы и помещений, где не ведётся постоянного мониторинга, что вносит погрешность в оценку коэффициента опасности. Кроме того, в связи с тем, что формальдегид в организме не накапливается и его распад происходит достаточно быстро, мы не могли учесть при формировании групп величину экспозиции в период 24 ч до взятия пробы мочи. Это, вероятно, позволило бы выявить связь уровней краткосрочной экспозиции и экскреции. Во-вторых, возможна перекрёстная чувствительность к различным аллергенам, но мы оценивали этот фактор только по данным интервьюирования родителей. В связи с этим изучение гендерных особенностей восприимчивости организма к влиянию факторов среды обитания в условиях предгестационного и пренатального химического воздействия следует продолжить. Устранение указанных неопределённостей и формирование групп с бόльшими уровнями воздействия позволит верифицировать полученные на данном этапе результаты.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты проведённых исследований показали, что низкодозное загрязнение воздушной среды формальдегидом и работа родителей на предприятиях химической и нефтехимической промышленности в предгестационный период ассоциированы с формированием сенсибилизации организма к поллютантам воздушной среды у юношей и девушек в разной степени. Содержание в крови Ig E у мальчиков было выше, чем у девочек. Наиболее высокие концентрации Ig E, выявленные в группе подростков мужского пола с HQ_fa ≥1 и химическим наследственным отягощением, были в 3,8 раз выше, чем у девочек, подвергавшихся аналогичному негативному воздействию, и их среднегрупповое значение достигало верхней границы референсного диапазона, составляя 70,0 (4,0–138,9) мЕд/мл. У юношей с HQ_fa ≥1, чьи родители не имели производственного контакта с химическими соединениями, относительный риск нарушения реакции торможения миграции лейкоцитов к формальдегиду в 3 раза выше, чем у девушек, имеющих ту же химическую нагрузку. Наследственное химическое отягощение увеличивало частоту изменения реакции торможения миграции лейкоцитов с формальдегидом в группе юношей с HQ_fa <1 и в группе девушек с HQ_fa ≥1. Выявленные гендерные различия в сенсибилизации организма подростков к поллютантам определяют необходимость продолжения исследований с целью верификации полученных на данном этапе фактов и разработки подходов к диагностике, учитывающих половую принадлежность и направленных на предотвращение развития аллергопатологии.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО / ADDITIONAL INFORMATION

Вклад авторов: Л.Б. Маснавиева — основной вклад в концепцию и дизайн исследования, получение, анализ и интерпретацию данных и окончательное утверждение рукописи; Н.В. Ефимова — получение, анализ и интерпретация данных, редактирование текста; И.В. Кудаева, О.М. Журба — существенный вклад в получение и анализ экспериментальных данных. Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Authors’ contribution: L.B. Masnavieva — concept and design of the study, collection and processing of the material, statistical analysis, writing and editing the text; N.V. Efimova — collection and processing of the material, editing the text; I.V. Kudaeva — collection and processing of the material; O.M. Zhurba — collection and processing of the material.

Финансирование. Работа выполнена в рамках финансового обеспечения государственного задания и собственных средств ФГБНУ «Восточно-Сибирский институт медико-экологических исследований».

Funding sources. This research was performed within the state assignment and financed through internal funding scheme of the East-Siberian Institute for Medical and Ecological Research.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

About the authors

Liudmila B. Masnavieva

East-Siberian Institute of Medical and Ecological Research

Author for correspondence.
Email: Masnavieva_Luda@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1400-6345
SPIN-code: 3794-7520

Dr. Sci. (Biol.)

Russian Federation, Angarsk

Natalia V. Efimova

East-Siberian Institute of Medical and Ecological Research

Email: medecolab@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0001-7218-2147
SPIN-code: 4537-9381

MD, Dr. Sci. (Med.), professor

Russian Federation, Angarsk

Irina V. Kudaeva

East-Siberian Institute of Medical and Ecological Research

Email: Kudaeva_Irina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5608-0818
SPIN-code: 6996-7177

MD, Dr. Sci. (Med.), associate professor

Russian Federation, Angarsk

Olga M. Zhurba

East-Siberian Institute of Medical and Ecological Research

Email: zhurba99@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9961-6408
SPIN-code: 2759-3895

Cand. Sci. (Biol.)

Russian Federation, Angarsk

References

Supplementary files