TO THE QUESTION OF DIAGNOSES OF ENDOTHELIAL DYSFUNCTION UNDER THE CONDITIONS OF THE TRANSPORTED FLIGHT IN THE ARCTIC

Full Text

Тации организма к различным условиям среды, при этом общепризнанным универсальным механизмом, через который реализуется действие многочисленных факторов риска развития сердечно-сосудистых событий, в настоящее время считается эндотелиальная дисфункция (ЭД). Наличие ЭД проявляется дисбалансом физиологических механизмов поддержания гомеостаза и тонуса сосудов [4, 8]. Как известно, к факторам риска развития ЭД относятся: генетическая предрасположенность, возраст, гемодинамические факторы (ишемия, венозный застой, гипертензия), нарушения обмена (метаболический синдром, дислипопротеинемии, гипергомоцистеинемия, гипергликемия), экзогенные и эндогенные интоксикации. В условиях морской арктической экспедиции и рейса дополнительными триггерами служат неблагоприятные метеорологические и климатические условия - высокие широты, шторм, атмосферное давление, гипоксия, низкие температуры, гиподинамия и стресс [6, 11, 14]. Цель исследования - оценить состояние ЭД в условиях морского трансширотного рейса в Арктике. Методы Настоящая работа основана на проспективном когортном нерандомизированном, клинико-лабораторном исследовании, выполнена на базе кафедры клинической фармакологии и фармакотерапии ФГБОУ ВО «Северный государственный медицинский университет» (СГМУ), ФБГУ «Северный филиал Гематологического научного центра» Министерства здравоохранения Российской Федерации с соблюдением международных принципов GCP Исследование выполнено в рамках гранта ФГАОУ ВО «Северный (Арктический) федеральный университет имени М. В. Ломоносова» «Арктический плавучий университет 2015» (АПУ-2015) на научно-исследовательском судне (НИС) «Профессор Молчанов» в период с 1 по 22 июля 2015 года. Маршрут экспедиции: Архангельск - Земля Франца Иосифа - Архангельск, пройдено около 3 350 морских миль с перепадом широт более 15° с. ш. Объектом научного исследования явились практически здоровые (по заключению предварительной медицинской комиссии) люди. Были сформированы две группы обследуемых: 1-я представлена членами научной экспедиции (студенты, преподаватели n = 38), 2-я - членами команды НИС (n = 18). Средний возраст изучаемой выборки 1-й группы составил 28,4 (22-56) года, масса тела 73,9 (49-100) кг, объем талии 82,3 (62-100) см. Средний возраст выборки 2-й группы 35 (32-47) лет, масса тела 82,8 (72-99) кг, объем талии 89,9 (83-94) см. Критерии включения в исследование: участники научной экспедиции «АПУ-2015» и экипаж НИС; возраст от 18 лет и старше; наличие добровольного информированного согласия на участие в исследовании. Критерии исключения: отказ от участия в исследовании. Критерии выбывания - отказ от участия в исследовании на любом этапе. 54 У всех участников исследования был проведен анализ клинического состояния, анамнестических данных, наследственности, данных лабораторного и функционального обследования на предмет наличия факторов риска развития ЭД. Точки исследования: первая - за 14 суток до выхода НИС из порта г. Архангельска. Выполнено лабораторное исследование, функциональная оценка состояния эндотелия (EndoPa^2000, ITAMAR, Израиль); вторая - 10-12 сутки морского трансширотного рейса (самая высокая точка рейса - Земля Франса Иосифа). Выполнено функциональное исследование ЭД (EndoPa^2000, Itamar Medical Ltd, Израиль); третья - 1-3 сутки после возвращения НИС из морского рейса в порт г. Архангельска. Выполнено лабораторное исследование. Протокол исследования (№ 03/5 от 27.05.2015 г.) одобрен этическим комитетом СГМУ. Лабораторные методы исследования состояния эндотелия. Определение уровня гомоцистеина (ГЦ) в плазме крови выполнено на автоматическом биохимическом анализаторе CobasIntegra 400 plus Roche Diagnostics, концентрации фолатов и витамина В12 в плазме крови - на автоматическом иммунохи-мическом анализаторе ^bas e411 Roche Diagnostics. Для исследования использовалась ^-ЭДТА-плазма крови. Лабораторные исследования выполнены в клинико-диагностической лаборатории ГБУЗ АО «Первая городская клиническая больница им. Е. Е. Волосевич» г. Архангельска с соблюдением международных принципов GLP. В качестве функционального метода исследования состояния эндотелия был использован неинвазивный метод - периферическая артериальная тонометрия (ПАТ), являющаяся разновидностью плетизмогра-фического исследования на приборе EndoPa^2000 с лицензионным программным обеспечением «Itamar Medical Ltd». Данный метод рекомендован международными экспертами для неинвазивной оценки ЭД и имеет хорошую доказательную базу (www.itamar-medical.com). Методика ПАТ выявляет нарушения микроциркуляции по оценке изменения объемного капиллярного кровотока в пальцевой фаланге руки с помощью специального щупа в ответ на окклюзионную стресс-пробу. Проба заключается в пятиминутной ишемии соответствующей руки путем пережатия сосудов плеча окклюзионной манжетой давлением, превышающим систолическое артериальное давление (АД) до появления ощущения «онемения руки». Оценку изменения кровотока (R) до и после окклюзии производили на руке как подвергнутой ишемии, так и свободной. Величину R вычисляли по формуле: R = М2 / М1, где М1 - средняя амплитуда объемного кровотока до окклюзии, М2 - средняя амплитуда объемного кровотока после окклюзии. Пороговое физиологическое значение индекса реактивной гиперемии (RHI) составляет 1,67. О наличии ЭД судили при RHI менее 1,67 [8]. Экология человека 2018.01 Экологическая физиология Статистическая обработка полученных результатов. Данные исследования были обработаны с помощью компьютерных программ Microsoft Excel 2010 и SPSS Statistics v22.0, специального калькулятора EPITABLE. Тип распределения данных определялся при помощи критерия Шапиро - Уилка. Для описания данных с нормальным распределением использовались средние значения, стандартное отклонение и доверительный интервал для среднего. Для описания данных с асимметричным (ненормальным) типом распределения использовались медиана и процентили (25-й, 75-й). Для интервальной оценки медианы был рассчитан доверительный интервал (ин-терквартильный размах). Сравнение зависимых групп по количественным признакам проводилось по критерию знаковых рангов Вилкоксона. Для сравнения независимых групп применялся критерий Краскела - Уоллиса (3 и более группы). Использовался коэффициент корреляции Спирмена (р). Статистическая значимость различий устанавливалась при р < 0,05. Результаты Исходя из основной цели исследования нами был проанализирован анамнез наследственности по основным ССЗ как фактору риска дисфункции эндотелия у членов морской трансширотной экспедиции (табл. 1). Так, на отсутствие семейной истории по фактору риска ишемической белезни сердца указали 39,5 % обследованных, гипертонической болезни - 21,0 % и сахарного диабета - 76,3 % в 1-й группе и соответственно 33,4; 16,7 и 55,6 % обследованных во 2-й группе. Как известно, динамика уровня АД является одним из маркеров дезадаптации гомеостаза к неблагоприятным воздействиям внешней среды [ 1, 7]. Мониторинг динамики АД показал, что у членов экспедиции в 1-й группе по мере продвижения по трансширотному маршруту отмечалась тенденция к прогрессированию артериальной гипертензии: САД1 123 (100-170) - САД2 136 (118-184), p = 0,045 (рис. 1), что клинически проявлялось ухудшением субъективного статуса исследуемых в виде головной боли, головокружений. Следует отметить, что у двоих участников экспедиции из 1-й группы с исходной артериальной гипертензией во время шторма (5- 6 баллов) на фоне высокого АД наблюдалась клиника гипертонического криза с симптомами транзиторной ишемической атаки, потребовавшая экстренного медикаментозного вмешательства. Рис. 1. Динамика систолического и диастолического артериального давления в условиях трансширотного рейса у членов научной арктической экспедиции 1-й группы (n = 38) Одним из ранних скрытых маркёров наличия ЭД является состояние гипергомоцистеинемии на фоне нарушения фолатного обмена [3, 15, 19]. В связи с этим мы оценили основные показатели фолатного обмена (уровень ГЦ, фолатов, витамина В12) у обследованных до выхода НИС в арктический рейс. В соответствии с принятыми референсными значениями уровня фолатов (3,1-20,5 нг/мл) и уровня витамина В12 (187-883 пг/мл) до начала морской экспедиции как у членов экспедиции, так и у членов экипажа НИС дефицита данных маркеров фолатно-го обмена не наблюдалось. При этом уровень ГЦ у 63,1 % обследуемых 1-й группы еще до начала трансширотной экспедиции находился выше верхней границы принятой референсной нормы 16,73 (13,9921,95) с тенденцией к прогрессированию состояния гипергомоцистеинемии во время экспедиции - 18,79 (95 % ДИ: 14,22-23,36). Анализ исходного состояния участников исследования показал, что повышенный исходный уровень ГЦ коррелировал с наличием у обследуемых в анамнезе артериальной гипертензии (r = 0,6), избыточной массы тела (r = 0,8), дисли-пидемии (r = 0,9), которые, в свою очередь, также являются факторами риска ЭД. Динамика основных показателей обмена фолатов представлена в табл. 2. Для детального Таблица 1 Наследственность по сердечно-сосудистым заболеваниям у членов научной арктической экспедиции Наследственность Ишемическая болезнь сердца Гипертоническая болезнь Сахарный диабет Группа 1 Группа 2 Группа 1 Группа 2 Группа 1 Группа 2 Абс. % Абс. % Абс. % Абс. % Абс. % Абс. % Не отягощена 15 39,5 6 33,4 8 21,0 3 16,7 29 76,3 10 55,6 Отягощена по материнской линии 12 31,6 2 11,1 19 50,0 4 22,2 3 7,9 4 22,2 Отягощена по отцовской линии 6 15,8 8 44,4 7 18,4 7 38,9 4 10,5 2 11,1 Отягощена с обеих сторон 5 13,2 2 11,1 4 10,5 4 22,2 2 5,3 2 11,1 Наличие заболевания у участника экспедиции 3 7,9 - - 12 31,5 3 16,7 - - - - 55 Экологическая физиология Экология человека 2018.01 исследования влияния трансширотного рейса в условиях Арктики на развитие ЭД был проведен сравнительный анализ показателей ГЦ, витамина В12, фолатов в 1-й группе до и после экспедиции, а также сравнение отдельных показателей 2-й группы с показателями 1-й группы до и после экспедиции. В ходе анализа статистически значимых различий в уровне ГЦ, витамина В12 и фолатов в 1-й группе до и после экспедиции не выявлено (р = 0,424; p = 0,929; p = 0,594 соответственно), при этом статистически значимые различия были получены по уровню ГЦ в 3-й точке при сравнении показателей 1-й и 2-й групп (рис. 2 и 3). Динамика основных маркеров фолатного обмена трансширотного морского рейса Таблица 2 в условиях Среднее Стандарт 95 % Рефе- Показатель значение ное откло- ДИ ренсное нение значение Первая группа Фолаты -1 точка 7,80 1,52 6,66 9,57 3,1-20,5 нг/мл Фолаты -3 точка 8,22 1,81 7,0 9,44 В12 - 1 точка 412,36 104,72 342,12 482,67 187-883 пг/мл В12 - 3 точка 407,66 105,33 336,82 478,34 ГЦ - 1 точка 16,73 6,98 13,99 21,95 5-1 мкмоль/л ГЦ - 3 точка 18,79 6,81 14,22 23,36 Вторая группа Фолаты -1 точка 6,48 2,02 5,21 9,02 3,1-20,5 нг/мл Фолаты -3 точка 7,67 2,05 6,28 9,04 В12 - 1 точка 672,11 112,03 6213,2 711,13 187-883 пг/мл В12 - 3 точка 596,15 135,92 504,8 687,47 ГЦ - 1 точка 11,58 2,51 9,81 13,06 5-15 мкмоль/л ГЦ - 3 точка 12,84 3,00 10,82 14,86 Рис. 2. Уровень гомоцистеина в 1-й группе до и после экспедиции Примечание. Пунктиром отмечены референсные значения. Рис. 3. Уровень гомоцистеина в 1-й группе (до и после экспедиции) и во 2-й группе Примечание. Пунктиром отмечены референсные значения. Анализ уровня витамина В12 показал, что в 1-й группе концентрация данного аналита была статистически значимо ниже, чем во 2-й группе, как до, так и после экспедиции (р = 0,016; р = 0,016) (рис. 4). Рис. 4. Уровень витамина В12 в 1-й группе (до и после экспедиции) и во 2-й группе Статистический показатель вероятностной связи между уровнем ГЦ в 1-й группе после экспедиции и исходными уровнями витамина В12 и фолатов вычислен с помощью корреляции Спирмена. Анализ показал взаимосвязь между плазменным уровнем ГЦ после экспедиции и исходными уровнями витамина В12 (г = 0,755, р = 0,007) и фолатов (г = 0,606, р = 0,048). Следующим этапом исследования явилась оценка влияния трансширотного рейса на вероятность нарушения микроциркуляции как маркера ЭД по оценке изменения объемного капиллярного кровотока методом ПАТ с вычислением RHI. За нижнюю границу показателя RHI принимали значение 1,67, которое является маркером присутствующей ЭД [7], а показатель RHI от 1,67 до 2,0 расценивали как пограничное значение. 56 Экология человека 2018.01 Экологическая физиология Среднее значение показателя RHI у обследуемых 1-й группы до выхода в море оказалось выше показателя 2,0 - 2,1 (1,67-2,46), что соответствовало физиологическому состоянию эндотелия. При этом показатель RHI во 2-й точке экспедиции продемонстрировал отрицательную динамику в виде его снижения 1,74 (1,5-1,96). Сравнительный анализ данных результата исследования ЭД на приборе EndoPaT-2000 выполнен с использованием критерия Вилкоксона, результаты представлены на рис. 5. Анализ данных показал, что RHI до экспедиции в 1 -й точке был статистически значимо выше показателя RHI во 2-й точке (р = 0,012), что указывает на формирование признаков ЭД в условиях кратковременного нахождения в высоких широтах Арктики (рис. 5). Рис. 5. Значение индекса реактивной гиперемии (EndoPaT-2000) в 1-й группе Примечание. Пунктир - нижняя граница порогового значения RHI. У обследуемых 2-й группы до выхода в море среднее значение RHI составило 2,2 (1,2-3,7), во 2-й точке экспедиции соответствовало значению 1,68 (1,1 -2,6). Индекс реактивной гиперемии до экспедиции также оказался статистически значимо выше, чем в самой высокой точке маршрута (р = 0,009), что указывает на наличие хронической ЭД в условиях длительного нахождения в высоких широтах Арктики у постоянных членов экипажа НИС (рис. 6). Важно отметить, что стаж работы в высоких широтах у членов экипажа составлял 12,2 (7,4 - 25,1) года. При проведении корреляционного анализа в 1-й и 2-й группах нами была установлена связь (г = -0,38 р < 0,001 и г = -0,36 р < 0,001) между показателем RH1 по данным ПАТ и уровнем ГЦ. Обсуждение результатов Среди множества медицинских проблем, присутствующих в условиях Арктики, особое место занимает адаптация человека к среде обитания, которая обеспечивается изменениями регуляторных механизмов многих функциональных систем и всех видов обмена веществ. С медико-биологической точки зрения в условиях высоких широт имеет место интегральное воздействие на человека взаимодействующих экстре- 1,68 [1, 1 -2, 6] X Рис. 6. Значение индекса реактивной гиперемии (EndoPaT-2000) во 2-й группе Примечание. пунктир - нижняя граница порогового значения RHI. мальных факторов [5, 10, 12]. Освоение арктического региона в виде активных грузоперевозок, активной добычи природных ресурсов, туризма, морских экспедиций накладывает определенный отпечаток на гомеостаз человека, в том числе на развитие ди-задаптивных состояний, которые могут негативно повлиять на здоровье и работоспособность [1, 2]. По результатам нашего пилотного исследования особенно актуальным это становится у лиц с отягощенным наследственным анамнезом и/или имеющих хронические заболевания. Предварительный анализ полученных нами данных позволяет утверждать, что в условиях кратковременного трансширотного морского рейса в Арктике с помощью ПАТ на приборе EndoPaT-2000 при пробе с активной гиперемией выявлены нарушения функции эндотелийзависимой вазодилатации, что указывает на наличие ЭД. Возможность использования данного метода для выявления признаков ЭД подтверждается рядом исследований [8, 16, 18]. На наличие факторов риска развития ЭД в изучаемой выборке указывают и данные анализа обмена ГЦ в виде присутствия состояния гипергомоцистеинемии. Немаловажно отметить, что в условиях кратковременного нахождения в высоких широтах Арктики с преодолением более 15° с. ш. за 20 суток повышенный уровень ГЦ в комплексе с данными ПАТ ассоциируется с развитием ЭД. Известно, что состояние сердечно-сосудистой системы является наглядным индикатором функционального состояния гомеостаза в целом [8, 17]. В связи с этим интересными данными являются результаты отдельных исследований, характеризующих состояние вегетативной нервной системы, которые позволяют трактовать данные изменения как адекватный ответ сердечно-сосудистой системы участников экспедиции на воздействие комплекса факторов судовой среды [5, 10]. Результаты нашей работы демонстрируют возможное влияние высоких широт на развитие ЭД как одного из наиболее значимых компонентов диз-регуляции функционирования сердечно-сосудистой системы и как следствие гомеостаза в целом. Немаловажно отметить, что впервые в условиях морской трансширотной арктической экспедиции нами был использован неинвазивный метод артериальной тонометрии на приборе EndoPaT-2000 для выявления 57 Экологическая физиология Экология человека 2018.01 микроциркуляторных нарушений у участников экспедиции, что позволяет рекомендовать данный неинвазивный метод для выявления дисфункции эндотелия как у членов научных экспедиций, так и у моряков. Мы поддерживаем точку зрения отдельных авторов о необходимости дальнейшего изучения вопроса адаптации человека при трансширотных морских рейсах, в том числе ранней донозологической диагностики ЭД для разработки практических рекомендаций в целях сохранения здоровья лиц, совершающих кратковре

About the authors

N A Vorobyeva

Federal State Budgetary Education Institution of Higher Education «Northern State Medical University» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation; Federal State-Funded Institution «National Research Center of Hematology» of the Health Ministry of the Russian Federation Northern branch»

Arkhangelsk, Russia

A I Vorobyeva

Federal State Budgetary Education Institution of Higher Education «Northern State Medical University» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Arkhangelsk, Russia

N A Yuryev

Federal State Budgetary Education Institution of Higher Education «Northern State Medical University» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Arkhangelsk, Russia

S B Nemanova

Federal State-Funded Institution «National Research Center of Hematology» of the Health Ministry of the Russian Federation Northern branch»

Arkhangelsk, Russia

References

Supplementary files