INFORMATION SIGNIFICANCE OF HEMOSTASIOLOGICAL DISTURBANCES IN DEVELOPMENT OF “EARLY” SEPSIS IN SERIOUSLY BURNED PATIENTS

Full Text

Сепсис относится к числу весьма ранних осложнений ожоговой болезни и продолжает оставаться наряду с пневмонией ведущей причиной смерти пострадавших от термической травмы. Он характеризуется молниеносным, крайне тяжелым течением, сложностью диагностики, высокой летальностью [2, 9, 13, 47]. Система гемостаза является одной из основных составляющих патогенеза сепсиса, которая реагирует на развитие генерализованной инфекции синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС) и в совокупности с синдромом системного воспалительного ответа приводит к полиорганной недостаточности [17, 19, 20, 22]. Клиническая картина септического ДВС-синдрома нередко замаскирована другими осложнениями сепсиса, в частности нарушениями со стороны почек, легких, печени, головного мозга [6, 14]. При ожогах развивается первично-септический вариант синдрома ДВС, связанный с деструкцией органов и тканей, который способен трансформироваться в инфекционно-токсический и инфекционносептический ДВС-синдром [15]. Целью настоящей работы явилось изучение роли нарушений системы гемостаза при развитии сепсиса в остром периоде ожоговой болезни у пациентов с тяжелой термической травмой. Методы Состояние системы гемостаза и биохимические метаболиты крови были изучены у 100 пациентов, находившихся на лечении в ожоговом отделении Нижегородского НИИ травматологии и ортопедии в период с 1998 по 2008 год, и 130 практически здоровых людей. В качестве критериев включения больных с термической травмой в исследование были взяты: возраст от 18 до 60 лет (средняя возрастная группа), площадь поражения 20 % поверхности тела и более, индекс тяжести поражения более 30 единиц, наличие проведенных биохимических и гемостазиологических исследований в первые 12 суток с момента ожога. В контрольную группу вошли добровольцы из числа сотрудников, ухаживающих и родственников пациентов, принадлежащие к средней возрастной группе. Для всех групп критерием исключения явилось наличие любой сопутствующей тяжелой соматической патологии. Обследованные пациенты с термической травмой были разделены на две группы. В первую (А) группу вошли больные, у которых острый период ожоговой болезни осложнился развитием сепсиса (33 человека), из них 20 человек погибли, 13 - выжили. Изучаемые группы больных сравнимы по площади и тяжести поражения (табл. 1). 46 46 Экология человека 2013.03 Медицинская экология Таблица 1 Клиническая характеристика пациентов, Me (Q1; Q3) Группа пациентов Число Возраст, лет Площадь ожога Индекс тяжести поражения Контроль 130 36,0 (28; 44) А 33 41,0 (29; 48) 45 (37; 50) 100 (85; 130) В 67 37,0 (28; 45) 40 (32; 50) 90 (77; 115) Сепсис диагностирован в клинике у 13 выживших и 11 погибших больных в период с 4-х по 12-е сутки после ожога. У 9 умерших пациентов сепсис в клинике выявлен не был. У всех погибших больных сепсис был верифицирован морфологическими исследованиями. Вторую (B) группу составили пациенты, у которых развития генерализованной инфекции в остром периоде ожоговой болезни не наблюдалось (67 человек). Исследования состояния систем гемокоагуляции, эндогенных антикоагулянтов и фибринолиза осуществляли с помощью следующих методик: определения тромбинового, протромбинового, активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), концентрации фибриногена, растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) (орто-фенантролиновый тест), активности антитромбина III (ATIII), XIIa-зависимого фибринолиза (XIIa-ЗФ) (наборы реагентов фирмы «Технология-Стандарт», г. Барнаул). Выявление легкой фракции эритроцитов (тест на поврежденные эритроциты) осуществляли в гематокритном капилляре по разработанной нами оригинальной методике [23, 27]. Подсчет количества тромбоцитов проводили с помощью гематологического анализатора Cell-Dyn 610 (фирма "Abbott Diagnostics”, США). Для оценки состояния гепаторенальной недостаточности с помощью биохимического автоанализатора Express Plus (фирма "Ciba-Coming", Англия) в сыворотке крови пострадавших исследовали в динамике содержание некоторых метаболитов (альбуминов, мочевины, креатинина, холестерола) и активность фермента аспартатаминотрансферазы. Электролиты сыворотки крови определяли на анализаторе ионов М 614 (фирма "Ciba-Coming", Англия). На основании результатов исследования биохимических метаболитов крови для дифференциальной диагностики тяжести гепаторенальной недостаточности, количественной оценки глубины поражения и функциональной неполноценности этих органов нами предложен интегральный показатель почечно-печеночной недостаточности (ИПППН) [26]. ИПППН у здоровых людей приближается к 2,0 ед. и составляет ( 1,960 ± 0,058) ед. (М ± m). При величине ИПППН 5,7 ед. и выше диагностируют тяжелую почечно-печеночную недостаточность с возможным неблагоприятным исходом, в интервале 2,6-5,6 ед. - почечно-печеночную недостаточность легкой или средней степени тяжести, а при значении 2,5 ед. и менее функцию почек и печени оценивают как нормальную. На основе анализа лабораторных показателей крови предложен разработанный нами интегральный показатель диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ИПДВС) [24], позволяющий не только выявлять это осложнение, но и количественно характеризовать глубину патологического процесса. Интегральный показатель рассчитывается как сумма баллов (табл. 2). ИПДВС в условиях нормы составляет 6,2 ед. и ниже. При латентной (легкой) форме ДВС-синдрома ИПДВС варьирует в интервале от 6,3 до 10,0 ед. Значения показателя от 10,1 до 14,6 свидетельствуют о синдроме ДВС средней тяжести (подострая форма), а свыше 14,7 - тяжелом (остром) ДВС-синдроме. Таблица 2 Способ оценки тяжести ДВС-синдрома при ожоговой болезни [24] Тест Ранжируемый диапазон Баллы Активность анти- 5 7 0 8 1 тромбина III, % 70-79 2 60-69 3 50-59 4 49 и ниже 5 Активность XIIa- 4-10 1 зависимого фибри- 11-50 2 нолиза, мин 51-100 3 101-120 4 121 и выше 5 Раствори- 0-35 1 мые фибрин- 36-100 2 мономерные 101-150 3 комплексы, мг/л 151-200 4 201 и выше 5 Количество тромбо 0 2 4 I 41 1 цитов, тыс./мкл 101-140 2 0 0 -1 5 7 3 0 5 - 4 7 4 49 и ниже 5 Тест повреждения Отрицательный 1 эритроцитов Слабо положительный 2 Положительный 3 Резко положительный 4 Интеграль До 3,54 1 ный показатель 3,55-4,24 2 почечно-печеночной 4,25-4,94 3 недостаточности, 4,95-5,64 4 усл. ед. 5,65 и выше 5 Для проверки статистических гипотез использовали U-критерий Манна - Уитни, χ2 Пирсона. Критическая величина уровня значимости принята равной 0,05. Количественные данные представлены в виде медианы и первого; третьего квартилей Ме (Q1; Q3). Частота наблюдения приведена в процентах, в скобках указаны абсолютные значения. Статистическая обработка данных проводилась с помощью программы Statistica 6.0 (StatSoft, Inc.). Результаты и обсуждение Результаты, полученные в предыдущих наших исследованиях [26] и в данной работе, свидетельствуют, что при тяжелых ожогах в периоды шока и токсемии развиваются глубокие нарушения системы гемостаза. Они характеризуются высоким уровнем тромбинемии, снижением активности эндогенных антикоагулянтов, выраженной депрессией XIIa-зависимого фибрино-лиза, существующих на фоне гиперфибриногенемии, умеренной тромбоцитопении и фрагментированности эритроцитов. Нарушения возникают непосредственно 47 Медицинская экология Экология человека 2013.03 после ожога, коррелируют с тяжестью травмы, нарушениями функционального состояния почек и печени, соответствуют как правило острой и подострой форме синдрома ДВС. Гемостазиологические нарушения носят динамичный характер, и их направленность зависит от особенностей течения патологического процесса. Одним из факторов, определяющих форму (геморрагическую или микротромботическую) синдрома ДВС является состояние системы мононуклеарных фагоцитов. Раннее угнетение и/или повреждение данной системы приводит к тому, что синдром ДВС не достигает терминальной стадии (геморрагической), а завершается полиорганной недостаточностью вследствие тотального блока перфузии паренхиматозных органов [30]. Тяжелая термическая травма оказывает существенное влияние на функциональную активность клеток фагоцитарной системы. Многочисленными исследованиями выявлены морфологические и структурные нарушения у макрофагов и нейтрофилов периферической крови, приводящие к подавлению защитных функций этих клеток у пациентов с термической травмой [1, 31, 37]. В Нижегородском институте травматологии и ортопедии И. Р Вазиной [3] было показано, что термическая травма приводит к резкому угнетению фагоцитарной способности макрофагов на протяжении всей ожоговой болезни, а М. А. Стариковой [28] выявлено значительное снижение бактерицидной активности нейтрофилов у пациентов с ожогами свыше 20 % поверхности тела в период со 2-х по 6-е сутки после ожога. Следовательно, развитие мощной активации прокоагу-лянтного звена системы гемостаза и глубокой депрессии ее противосвертывающих механизмов в совокупности с угнетением системы мононуклеарных фагоцитов приводит к тому, что в острый период ожоговой болезни развивается коагуляционно-доминантный тип синдрома ДВС, клиническим проявлением которого является полиорганная недостаточность различной степени выраженности. По данным М. И. Титовой [11], при ожоговом шоке синдром ДВС в 88 % случаев проявляется микро-циркуляторными нарушениями, ведущими к дисфункции различных органов, и только в 12 % - геморрагической манифестацией. Сравнительный анализ изменений системы гемостаза у пострадавших с сепсисом, развившимся в остром периоде ожоговой болезни (группа А), и без аналогичного осложнения (группа В) показал следующее (рисунок). При определении хронометрических тестов (АЧТВ, тромбинового и эхитоксового времени), структурных показателей (содержание фибриногена и РФМК (по данным ортофенантролинового теста), а также теста, выявляющего поврежденные эритроциты, различий между группами в изучаемый период не выявлено (р > 0,05). Среди хронометрических тестов показательным было определение протромбинового времени. У пострадавших группы А по сравнению с пациентами группы В отмечалось статистически значимое удлинение данного показателя (р < 0,01) с 3-х по 12-е сутки после ожога (см. рис. а). Развитие генерализованного инфекционного процесса в остром периоде ожоговой болезни отражалось на содержании тромбоцитов (см. рис. б). Со 2-х по 12-е сутки количество тромбоцитов в группе А было ниже, чем в группе В (р < 0,01). В период со 2-х по 6-е сутки у больных группы А в 75 % (36/48) исследований отмечалась тромбоцитопения, в то время как в группе В - в 33 % (15/45). В период с 7-х по 12-е сутки в обеих группах было зафиксировано повышение количества тромбоцитов. По мнению A. George c соавт. [33] и P. Warner с соавт. [46], тромбоцитопения может быть ранним индикатором бактериемии и сепсиса при ожоговой болезни. M. M. D-Alesandro и D. F. Gruber [39] расценивают значительное повышение тромбоцитов к 7-м суткам после травмы как хороший прогностический признак при адекватном лечении тяжелообожженных пациентов. Развитие «раннего» сепсиса сопровождалось угнетением противосвертывающих механизмов системы гемостаза. У пациентов группы А по сравнению с пострадавшими группы В отмечалось снижение активности основного физиологического антикоагулянта -ATIII (см. рис. в). Достоверные различия между группами тяжелообожженных прослеживались на протяжении всего срока наблюдения (р < 0,01), за исключением 2-х суток (p = 0,250). С 1-х по 9-е сутки активность ATIII у пациентов группы А не имела положительной динамики, медианы активности антикоагулянта колебались в диапазоне от 55 до 61 %, в то время как в группе В - от 63,5 до 75,0 %. В данный период в группе А в 58 % (46/80) исследований была зафиксирована активность ATIII в интервале от 41 до 59 %, в то время как в группе В - в 16 % (20/122). В диапазоне от 60 до 69 % количество исследований в группе А 31,2 % (25/80), в группе В - 20,5 % (25/122). Основная масса пострадавших в группе В - 63 % (77/122) имела активность антикоагулянта выше тромбоопасного уровня (70 %), в то время как в группе А было выявлено 11 % (9/80) таковых наблюдений. Дефицит ATIII при развитии синдрома ДВС может быть обусловлен возросшим его потреблением в ответ на активацию коагуляционного звена системы гемостаза, снижением белоксинтези-рующей функции печени, а также деградацией эла-стазой, выделяемой активированными нейтрофилами [7, 34, 41, 44]. Определение активности ATIII является одним из ключевых тестов для диагностики синдрома ДВС, так как отражает адаптационные возможности системы гемостаза в ответ на стрессовый фактор [ 18]. Снижение активности ATIII наряду с уменьшением активности протеина С и S является показателем системного повреждения эндотелиальных клеток сосудов [38, 42]. Падение активности АТШ в условиях тромбинемии и гиперфибриногенемии становится фактором глубокой дестабилизации систем регуляции свертывания крови [8, 45]. Снижение уровня АТШ ниже 50 % от нормальных значений в первые 48 Экология человека 2013.03 Медицинская экология _ 20 л ч I а I4-U 120 100 - • • * ** * ** • · г * ** * • • ▲ V* * ** • * ** · • • группа А ▲ группа В 2 80 ... • • группа А ▲ группа В ▲ ▲ Значения в контрольной группе контроль О о AJ • Á А ▲ ▲ ▲ — контроль 20 ▲ Значения в контрольной группе 0 8 10 Сутки после травмы Сутки после травмы Значения в контрольной группе > группа А і группа В -контроль Сутки после травмы і группа А і группа В -контроль группа А группа В контроль Сутки после травмы Сутки после травмы Изменения лабораторных показателей крови у тяжелообожженных: протромбинового времени (а), содержания тромбоцитов (б), активности антитромбина III (в), XIIa-ЗФ (г), значений ИПППН (д), ИПДВС (е) Примечание. * - статистическая значимость различий между группой сравнения и группами А и В (р < 0,05), ** - статистическая значимость различия между группой А и группой В (p < 0,05). 24-48 часов после тяжелой травмы или ожога сочетается с развитием сепсиса в 90 % случаев [36]. Низкий уровень этого коагуляционного ингибитора обнаружен у 40-60 % пациентов в критическом состоянии и у 90 % пациентов с ДВС [43]. Дефицит ATIII при тяжелых ожогах идентифицируется как предиктор увеличения сроков нахождения пациента в стационаре и неблагоприятного исхода ожоговой болезни [35]. Одной из характерных черт острого периода ожоговой болезни у пациентов с тяжелой термической травмой является угнетение активности XIIa-ЗФ. Развитие генерализованного инфекционного процесса в остром периоде ожоговой болезни происходит на фоне статистически значимого снижения активности XIIa-ЗФ по сравнению с группой больных без сепсиса (см. рис. г). Частота встречаемости значений времени XIIa-ЗФ 50 минут и более, свидетельствующая о значительной депрессии фибринолиза, в группе А составила 86 % (63/105 исследований), в то время как в группе В - 52 % (136/262) в период с 1-х по 12-е сутки. XIIa-зависимый фибринолиз является базовым тестом для оценки состояния внутреннего механизма фибринолиза, он объединяет функцию трех протеолитических систем крови - свертывания, фибринолиза и калликреин-кининовой. Основными причинами, вызывающими торможение XIIa-ЗФ, могут быть: снижение концентрации плазминогена, увеличение содержания ингибитора активатора плазминогена 1, фибриногена и деградация белков контактной системы (факторов XII, XIIa, прекалликреина, калликреина, высокомолекулярного кининогена) под действием протеиназ, освобождаемых клетками крови при патологических состояниях [4, 10, 16, 32]. Угнетение активности XIIа-ЗФ является универсальной реакцией организма, возникающей в ответ на инфекцию, а также наиболее частым и диагностически значимым проявлением синдрома ДВС при развитии сепсиса [5, 25]. 49 б в Медицинская экология Экология человека 2013.03 Развитие сепсиса у тяжелообожженных наряду с изменениями системы гемостаза сопровождалось развитием гепаторенальной недостаточности. Почки и печень относятся к органам-мишеням, которые поражаются при развитии ДВС-синдрома после массивного ожога [29, 40]. В течение первых 12 суток с момента травмы у тяжелообожженных обеих групп значения ИПППН отличались от нормы (р = 0,001) (см. рис. д). Пациенты с сепсисом по сравнению с пострадавшими без аналогичного осложнения, по данным регистрации ИПППН, имели значимо более тяжелую форму гепаторенальной недостаточности во все сроки наблюдения. Тяжелая и крайне тяжелая формы почечно-печеночной недостаточности у больных с сепсисом были зарегистрированы в 66 % (53/83) исследований, в то время как у больных без сепсиса - в 18 % (27/150). Почечно-печеночная недостаточность легкой и средней степени тяжести была зафиксирована в 75 % (112/150) исследований у больных без сепсиса и в 34 % (30/83) - у пациентов с осложнением. Состояние функции почек и печени оказались в норме у 7 % больных в группе В, в то время как в группе А функционального состояния почек и печени, соответствующего норме, не было выявлено. Как показали полученные результаты, развитие генерализованной инфекции происходит на фоне синдрома ДВС, индуцированного ожоговой травмой. В связи с тем, что патогномоничного теста для постановки диагноза синдрома ДВС нет, для этой цели обычно оценивают совокупность результатов различных лабораторных методов анализа, после чего выносят суждение о глубине гемостазиологических расстройств [12]. Однако итог такой общей оценки совокупности полученных результатов на основе данных лабораторных тестов в значительной мере носит субъективный характер и во многом зависит от знаний и опыта клинициста. В конечном итоге это не позволяет в полной мере объективно и оперативно оценить состояние системы гемостаза у пострадавших, что может негативно повлиять на принятие решений о тактике лечения больных. На основе результатов выполненных исследований нами разработан алгоритм для диагностики ДВС-синдрома при термической травме с использованием интегрального показателя (ИПДВС), который рассчитывается исходя из данных лабораторного анализа крови [24]. Значения ИПДВС в группе А были значимо выше по сравнению с больными группы В (p < 0,001) с 1-х по 12-е сутки и соответствовали острой форме синдрома ДВС, в то время как у пациентов без осложнения отмечалась преимущественно подострая форма синдрома ДВС (см. рис. е). Острая форма ДВС-синдрома в группе больных с сепсисом диагностирована в 92% (61/66) наблюдений, что в 3,41 раза чаще, чем у пациентов без сепсиса - 27 % (29/109). Частота выявления подострой фор мы патологического синдрома в группе В превышала таковую в группе А в 7,11 раза и составила 54,0 % (59/109) и 7,6 % (5/66) соответственно. Встречаемость латентной формы ДВС-синдрома в группе В составила 19 % (21/109), в группе А значения ИПДВС, соответствующие латентной форме ДВС-синдрома, зафиксированы не были. Нормокоа-гуляции не было выявлено ни в одной из групп. Наиболее показательными при развитии сепсиса в остром периоде ожоговой болезни являются: удлинение времени XIIa-ЗФ более 100 минут (χ2 = 14,5; df = 2 р > 0,001); повышение значений ИПДВС более 15,1 усл. ед. (χ2 = 14,7; df = 2 р > 0,001) на 2-9-е сутки после травмы; снижение активности антитромбина III ниже 65 % (χ2 = 14,3; df = 2 р > 0,001) на 3-6-е сутки после ожога; возрастание значений ИПППН более 4,95 усл. ед. (χ2 = 10,9; df = 2 p = 0,004) на 1 — 6-е сутки после ожога. Чувствительность, специфичность и диагностическая точность этих показателей в указанные сроки составила: для ATIII - 81,1, 73,0 и 77,8 %; XIIa-ЗФ - 69,5, 82,8 и 77,0 %; ИПДВС - 80,0, 92,8 и 83,8 %; ИПППН - 88,0, 70,1 и 77,3 % соответственно. Адекватность применения ИПДВС, ИПППН, ATIII, XIIa-ЗФ у пациентов с тяжелой термической травмой в остром периоде ожоговой болезни в качестве предикторов развития генерализованной инфекции иллюстрируют следующие клинические примеры. Пример 1. Пациент Ф-ов А. С., 30 лет (история болезни № 228093), поступил в Нижегородский НИИ травматологии и ортопедии (ННИИТО) 19.03.2007 года с ожогом пламенем II-III АБ степени на площади 35 % поверхности тела, ожогом верхних дыхательных путей, слизистых глаз (индекс тяжести поражения - 73 ед.). XIIa-ЗФ, ИПДВС, АТШ, ИПППН через сутки после ожога составил 7 мин, 8 ед., 69 %, 2,67 ед.; через трое суток - 15 мин, 9 ед., 73 %, 2,54 ед.; 5 суток - 22 мин, 9 ед., 113 %, 2,77 ед.; 8 суток - 36 мин, 12 ед., 120 %, 4,04 ед.; 11 суток - 35 мин, 10 ед., 103 %, 2,52 ед. соответственно. Диагностировано нарушение свертывающей системы крови по типу латентной формы синдрома ДВС. Данных за сепсис не обнаружено. Состояние свертывающей системы крови было скорректировано, кожные покровы восстановлены. Пациент выписан в удовлетворительном состоянии через 38 суток после ожога. Пример 2. Ш-ов С. А., 57 лет (история болезни № 225070), поступил в ННИИТО 10.09.2006 года в связи с ожогом горячим паром III АБ-IV степени на площади 50 % поверхности тела, ожогом верхних дыхательных путей (индекс тяжести поражения - 110 ед.). На основании клинических проявлений осложнения, результатов бактериологического анализа крови (выделена синегнойная палочка), а также изменения показателей клинического анализа крови (падение числа лейкоцитов до 2,8 тыс./мкл крови, сдвиг формулы крови «влево», увеличение числа незрелых форм лейкоцитов) пациенту поставлен диагноз сепсиса только через 10 дней после терми 50 Экология человека 2013.03 Медицинская экология ческой травмы. Однако значения XIIa-ЗФ, ИПДВС, АТШ, ИПППН уже через двое суток после ожога составляло 115 мин, 19 ед., 47 %, 6,28 ед.; трое суток - 100 мин, 19 ед., 49 %, 5,85 ед.; 5 суток -120 мин., 21 ед., 54 %, 4,9 ед.; 9 суток - 120 мин., 22 ед., 55 %, 6,31 ед.; 11 суток -120 мин, 21 ед., 47 %, 16,9 ед. соответственно. Несмотря на проводимое лечение, пациент скончался на 12-е сутки после ожога. Генерализованная инфекция (сепсис) у данного больного протекала на фоне сильнейшей дезрегуляции системы гемостаза и ярко выраженной полиорганной недостаточности. Данный пример иллюстрирует возможности предложенных тестов. Если при использовании традиционных методов выявления инфекционно-септических осложнений диагноз сепсиса пациенту был поставлен только через 10 дней после ожога, то по данным значений XIIa-ЗФ, ИПДВС, АТШ, ИПППН уже через двое суток после термической травмы пациента можно было бы отнести к группе больных с высокой вероятностью развития «раннего» сепсиса. Выводы: 1. Развитие генерализованной инфекции в остром периоде ожоговой болезни происходит на фоне глубоких нарушений системы гемостаза, соответствующих острой форме синдрома ДВС. 2. Для диагностики и прогнозирования развития сепсиса в остром периоде ожоговой болезни в комплексное обследование пациентов наряду с оценкой и анализом динамики клинической картины, бактериологических, иммунологических, гематологических исследований, а также изменений температурной реакции могут быть включены такие показатели свертывающей системы крови, как ATIII, XIIa-ЗФ, а также интегральный показатель почечно-печеночной недостаточности и интегральный показатель диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

About the authors

M V Presnyakova

Nizhny Novgorod Research Institute of Traumatology and Orthopaedics of Ministry of Health of Russian Federation

Email: Presnyakova@list.ru

References

Supplementary files