BENEFICIAL EFFECTS OF CLARITHROMYCIN IN PATIENTS WITH SEPSIS

Full Text

По данным эпидемиологического мониторинга, в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) в разных странах у 85 % госпитализированных больных имеет место колонизация условнопатогенными микроорганизмами, а более чем у 45 % наблюдаются клинические проявления гнойно-септических инфекций [6]. Гнойно-септические осложнения (ГСО) повышают летальность и увеличивают длительность пребывания пациентов в отделении реанимации. Вероятность смерти больных повышается при продолжительности искусственной вентиляции легких (ИВЛ) более трех суток на фоне пневмонии, при тяжелом состоянии больных во время начала ИВЛ, сопутствующих заболеваниях сердечно-сосудистой системы и легких, у лиц пожилого и старческого возраста [3, 12, 15]. Среди ГСО нозокомиальная пневмония (НП) — самая частая (> 45 %) инфекция в отделении реанимации, что объясняется частотой инвазивных вмешательств, а также тяжелым течением основной и сопутствующей патологии у данной категории больных. Нозокомиальная пневмония значительно ухудшает течение основного заболевания, увеличивает летальность, длительность госпитализации и стоимость лечения. Актуальность НП обусловлена ростом резистентности её возбудителей, что приводит к необходимости пересмотра существующих подходов к выбору эмпирической антибактериальной терапии. Очевидно, что нерациональное применение антимикробных препаратов — один из главных факторов, способствующих росту резистентности возбудителей НП. [9, 10]. Таким образом, вопросы ГСО у больных хирургического профиля, находящихся в отделении реанимации, не теряют своей актуальности, а разработка современных высокоэффективных методов профилактики является приоритетной задачей. Цель настоящего обзора — систематизировать данные литературы относительно новых, неантимикробных эффектов макролидов, а именно кларитромицина, а также отразить целесообразность его назначения в комплексной терапии ГСО у больных, находящихся в ОРИТ. Кларитромицин (6-О-метилэритромицин), 14-членный полу-синтетический макролидный антибиотик, был разработан в 1991 году фармацевтической компанией Taisho (Япония). Наличие метоксигруппы в позиции 6-го макроциклического лактонного кольца придает ему повышенную кислотостабильность, а также улучшенные по сравнению с эритромицином фармакодинамические и фармакокинетические свойства (высокая биодоступность при приеме per os, меньшее количество побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта) [28]. Механизм действия кларитромицина, как и других макролидных антибиотиков, связан с нарушением синтеза белка в клетках чувстви- 54 Экология человека 2013.01 Медицинская экология тельных микроорганизмов. Важной особенностью кларитромицина является образование в организме шести метаболитов, один из которых 14-гидрок-сикларитромицин (14-ГКМ) обладает выраженной антибактериальной активностью. На большинство микроорганизмов метаболит действует в два раза слабее, но в отношении H. influenzae он более активен, чем кларитромицин, как in vitro, так и in vivo. В отношении ряда возбудителей антибиотик и его активный метаболит проявляют аддитивный эффект, а на такие микроорганизмы, как H. influenzae, M. catarrhalis, Legionella spp., некоторые стрептококки и стафилококки действуют синергидно [5, 26, 28]. Неантимикробные эффекты макролидов В последние годы большое внимание уделяется неантимикробным эффектам макролидов, а именно противовоспалительным, иммуномодулирующим и муко регулирующим свойствам. Эти «новые качества» макролидов особенно актуальны при инфекционных поражениях бронхов и легких. Интересно, что противовоспалительные свойства выявлены только у 14-членных (эритромицин, кларитромицин, рокситромицин) и 15-членных (азитромицин) антибиотиков. Впервые эти свойства макролидов были продемонстрированы у больных стероидзависимой бронхиальной астмой, а также у больных диффузным панбронхитом, муковисцидозом, бронхоэктазами, хронической обструктивной болезнью легких, обли-терирующим бронхиолитом [11, 14, 18, 25]. Макролиды снижают гиперпродукцию секрета бронхиальных желез и выраженность бронхокон-стрикции, что некоторые исследователи связывают с угнетением высвобождения ацетилхолина из нервных окончаний [33]. J. Tamaoki [30] показал, что макролиды способны ингибировать хемотаксис клеток, синтез цитокинов, экспрессию молекул адгезии, продукцию активных форм кислорода. При взаимодействии с различными клетками иммунной системы (полиморфно-ядерными нейтрофилами, лимфоцитами, моноцитами, эозинофи-лами) они угнетают синтез и/или секрецию провос-палительных цитокинов, а именно интерлейкинов-1, 6 и 8 (IL-1, IL-6, IL-8), фактора некроза опухоли альфа (TNF-α), одновременно усиливая секрецию противовоспалительных цитокинов, таких как IL-2, IL-4, IL-10 [20]. D. W. Landry и J. A. Oliver [24] продемонстрировали, что макролиды, в частности кларитромицин, подавляют системные и местные проявления воспаления после хирургической травмы, уменьшают объем экссудата, накопление лейкоцитов, снижают уровни простагландина E2 и TNF-α. На рисунке отображены противовоспалительные и иммуномодулирующие свойства макролидов. Макролиды и микробные биопленки Последние годы большое внимание стало уделяться проблеме микробных биопленок. Биопленки представляют собой микробные сообщества, состоящие из клеток, плотно прикрепленных к субстрату, поверх- Потенциальные механизмы действия макролидов при хронических воспалительных заболеваниях дыхательных путей (Dosanji A., Robbins R., 1998) ности или друг к другу, которые заключены в матрицу внеклеточных полимерных субстанций, продуцирующих и проявляющих измененный фенотип в соответствии с уровнем роста и транскрипции генов [4, 21]. Микробные биопленки формируются на раневой поверхности, слизистых оболочках, неорганических поверхностях различных имплантируемых медицинских приспособлений, таких как сосудистые и мочевые катетеры, эндопротезы, искусственные клапаны сердца, а также на трубках аппаратов ИВЛ, что имеет немаловажное значение для ОРИТ. Биопленки усиливают аккумуляцию бактерий и обладают механизмами устойчивости, снижающими эффективность антимикробной терапии [7, 8, 17]. Бактериальные биопленки способствуют прогрессированию местных и системных воспалительных реакций, а также обусловливают хронизацию воспаления [1]. На сегодняшний день в исследованиях по борьбе с бактериальными биопленками [19, 21] существует ряд направлений по разработке веществ, способных: • разрушать межклеточный матрикс • воздействовать на клетки со сниженным метаболизмом в глубоких слоях колоний (так называемые клетки-персистеры) • блокировать сигнальные системы бактерий • вызывать саморазрушение биопленок (например, за счет блокады поступления кислорода, необходимого для роста биопленки синегнойной палочки). Очевидно, что большинство из перечисленных методов борьбы с биопленками непригодны для использования в клинической практике. Доступным же 55 Медицинская экология Экология человека 2013.01 является применения 14- и 15-членных макролидов, которые целенаправленно воздействуют на микробные биопленки. Наиболее обширной доказательной базой в данном аспекте обладает кларитромицин. Ряд работ [2, 16] продемонстрировал способность кларитромицина уменьшать адгезию Pseudomonas aeruginosa к эпителию слизистых оболочек и коллагену базальной мембраны. В дальнейшем было показано, что кларитромицин разрушает биопленки, образованные такими микроорганизмами, как S. aureus, S. epidermidis, MRSA (метициллин-резистентный золотистый стафилококк). Интересно, что как Pseudomonas aeruginosa, так и MRSA не чувствительны к кларитромицину и его действие на биопленки этих бактерий реализуется вследствие разрушения матрикса, а не самих микробных клеток [22, 34]. Carter G. et al. [13] обнаружили, что кла-ритромицин препятствует формированию биопленки Mycobacterium avium, но не обладает активностью в отношении уже сформировавшейся биопленки. Таким образом, целесообразным представляется назначение кларитромицина вместе с препаратами, применяемыми для лечения нозокомиальных инфекций в клинической практике. Более того, интерес вызывает вопрос эффективности применения кларитромицина в профилактических целях для предупреждения формирования микробных биопленок, что особенно актуально для врачей-реаниматологов, которые чаще всего сталкиваются с проблемой инфекционных осложнений. Макролиды и сепсис Актуальным для врачей ОРИТ является изучение эффективности применения кларитромицина при сепсисе. Waterer G. W et al. [32] исследовали эффективность терапии макролидами в течении 30 и 90 дней у пациентов с сепсисом, развившимся вследствие тяжелой внебольничной пневмонии, а также у пациентов с макролидрезистентными патогенами. Оказалось, что как при 30-дневной, так и при 90-дневной терапии макролидами летальность значимо снижалась в обеих группах пациентов. В многоцентровом двойном слепом рандомизированном исследовании [23] изучалась клиническая эффективность кларитромицина у 200 больных сепсисом и вентилятор-ассоциированной пневмонией (ВАП). Кларитромицин вводили в дозе 1 г/сут в виде внутривенной 1-часовой инфузии в течение трех дней подряд с целью достичь сывороточной концентрации 5—10 мкг/мл. Дополнительная антибактериальная терапия назначалась по усмотрению лечащего врача. Было показано, что кларитромицин ускоряет разрешение ВАП и отлучение от ИВЛ у выживших пациентов. Средний период времени до проявления симптомов органной недостаточности составил 3,38 суток в контрольной группе и 5,78 — в группе кларитромицина (р = 0,006). В группе контроля относительный риск смерти составил 19,0, а в группе кларитромицина он был снижен до 3,78. Недавно проведенное двойное слепое рамдомизи-рованное исследование с участием 200 человек [27] продемонстрировало, что назначение кларитромицина внутривенно в течение трех дней пациентам с ВАП ускоряет процесс разрешения пневмонии и снижает риск смерти от септического шока и полиорганной недостаточности (ПОН). Это исследование было сфокусировано на изучении влияния кларитромици-на на маркеры воспаления, которые измерялись до назначения терапии кларитромицином и в течение шести дней после. Уровни IL-10 и TNF-α были ниже в исследуемой группе по сравнению с группой контроля. Апоптоз нейтрофилов был значительно выше на 4-й день применения кларитромицина по сравнению с контрольной группой. Уровни TNF-α, IL-6 и растворимых триггерных рецепторов, экспрессируемых на миелоидных клетках (sTREM-1) моноцитами, после стимуляции были значительно выше в группе применения кларитромицина. Все эти эффекты наблюдались у пациентов с септическим шоком и ПОН. Согласно результатам исследования, назначение кларитромицина восстанавливает баланс про- и противовоспалительных медиаторов у пациентов с сепсисом, что сопровождается более эффективной презентацией антигена Т-клеткам и усиливает апоптоз. Эти эффекты открывают новые возможности в иммунотерапии сепсиса. В другом рандомизированном исследовании [29] изучалась способность кларитромицина модулировать послеоперационный синдром системного воспалительного ответа (ССВО) у больных после торакотомической лоб-/сегментэктомии по поводу рака легкого. В исследовании приняли участие 26 пациентов. В контрольной группе пациентам профилактически вводили оксацефалоспорин фломоксеф: 1 г перед операцией, 1 г вечером непосредственно после операции, а затем по 1 г два раза в сутки в течение четырех — семи дней после операции. В исследуемой группе помимо оксацефалоспорина пациентам назначали кларитромицин — 200 мг два раза в сутки, за две недели до операции и заканчивая 7-м послеоперационным днем. Оказалось, что ССВО развился после операции у 81 % (13/16) больных из группы контроля и у 30 % (3/10) больных из группы применения кларитромицина. Продолжительность ССВО составила 0,3 дня в группе кларитромицина и 1,6 дня в контрольной группе. Однако необходимо отметить, что положительные эффекты кларитромицина при сепсисе наблюдались только в случае применения его в комплексной терапии, в комбинации в цефалоспоринами. A. Walkey и R. Wiener [31] изучали влияние применения макролидов на клинический исход у пациентов с ОПЛ (острым повреждением легких): 47 из 235 пациентов (20 %) назначался макролид (эритромицин, или азитромицин, или кларитромицин) в течение первых 24 ч после включения в исследование. В среднем пациенты получали макролиды в течение четырех дней. Из 47 пациентов, которые принимали 56 Экология человека 2013.01 Медицинская экология макролиды, умерли 11 (23 %), в контрольной группе из 188 больных умерли 67 (36 %). Статистический анализ показал, что применение макролидов было ассоциировано с более низкой летальностью (ОР 0,46; 95 % ДИ 0,23-0,92; р = 0,028) и более быстрым отлучением от аппарата ИВЛ (ОР 1,93; 95 % ДИ 1,18-3,17; р = 0,009). Напротив, применение флюороквинолона (офлоксацина), так же, как и цефалоспорина, не приводило к улучшению исходов. Назначение макролидов ассоциировалось с улучшением исхода у пациентов с ОПЛ. Таким образом, с учетом противовоспалительных и иммуномодулирующих свойств кларитромицина, его влияния на микробные биопленки, а также эффективности при сепсисе перспективным является его применение в комплексной терапии гнойно-септических осложнений у больных, находящихся в отделении реанимации и интенсивной терапии.

About the authors

S V Tsarenko

Federal State Treatment and Rehabilitation Centre

E P Sovershaeva

Lomonosov Moscow State University

L A Davydova

Federal State Treatment and Rehabilitation Centre

Email: Idavyd@yandex.ru

References

Supplementary files