USE OF MATHEMATICAL MODELS IN CLINICAL PRACTICE

Full Text

С середины прошлого века в самых различных областях человеческой деятельности широко применяются математические методы моделирования, благодаря которым возникли новые дисциплины, изучающие математические модели соответствующих объектов и явлений, а также методы исследования этих моделей. Хорошо известно, что математическое моделирование представляет собой систему математических выражений, описывающих свойства, взаимосвязи, структурные и функциональные параметры объекта моделирования [20]. Элементами математических моделей являются признаки, которыми описываются объекты наблюдения. При этом всю совокупность их подразделяют на контролируемые признаки, воздействующие на систему, и признаки-отклики, характеризующие состояние изучаемой системы. Между моделью и объектом, интересующим исследователя, должно существовать известное подобие, которое может заключаться либо в сходстве физических характеристик модели, либо в сходстве функций, осуществляемых объектом и моделью, либо в тождестве математического описания «поведения» объекта и его модели [2]. Основные этапы математического моделирования включают: • построение модели, которое предполагает наличие комплекса знаний об объекте-оригинале. Вначале выявляются основные особенности явления и связи между ними на качественном уровне, далее найденные качественные зависимости формулируются на языке математики, то есть строится математическая модель; • решение математической задачи, то есть разработку алгоритмов и численных методов решения задачи на ЭВМ, при помощи которых результат может быть найден за допустимое время с необходимой точностью; • интерпретацию полученных следствий из математической модели (перенос знаний с модели на оригинал). Знания о модели должны быть скорректированы с учетом тех свойств объекта-оригинала, которые не нашли отражения или были изменены при построении модели; • проверку адекватности модели, то есть согласуются ли результаты эксперимента с теоретическими следствиями из модели в пределах определенной точности; • модификацию модели - процесс усложнения модели, чтобы она была более адекватной действительности, либо ее упрощение ради достижения приемлемого решения [11]. Следует отметить, что процесс моделирования является циклическим, это означает, что за первым пятиэтапным циклом может последовать второй, третий и т. д. При этом знания об исследуемом объекте расши- В обзорной статье рассматриваются основные этапы, преимущества и возможности использования методов математического моделирования в различных областях медицины. Приведены сведения о достаточно широком спектре существующих моделей в клинической практике при прогнозировании заболеваемости, дифференциальной диагностике, принятии медицинских решений по стратегии и тактике лечения пациентов, комплексной оценке состояния функциональных систем организма. Ключевые слова: математическое моделирование, прогнозирование заболеваемости, регрессионные модели, дискриминантный анализ, нейронные сети. ряются и уточняются, а исходная модель постепенно совершенствуется. Недостатки, обнаруженные после первого цикла моделирования, обусловленные малым значением объекта и ошибками в построении модели, как правило, исправляются в последующих циклах. Таким образом, в методологии моделирования заложены большие возможности саморазвития. Необходимость использования методов математического моделирования определяется тем, что довольно часто возникают ситуации, когда многие объекты (например, экологические) исследовать непосредственно или практически невозможно, или данный этап исследования требует значительных временных и финансовых затрат. В то же время математический подход не только облегчает точное количественное описание определённой задачи путём построения той или иной подходящей модели, но и даёт средство к решению поставленной задачи [43]. В настоящее время актуальность и целесообразность применения математических методов в медикобиологических и экологических исследованиях уже не ставится под сомнение. Однако проблема состоит в том, что в большинстве случаев объекты медицинских исследований являются сложными стохастическими системами с множеством элементов в своем составе и связей между ними, определяющих внутреннюю структуру. Исследование таких объектов отличается сбором значительного числа первичных данных, подлежащих предварительному системному анализу, одним из направлений которого является метод вероятностно-статистического моделирования, направленный на изучение закономерностей функционирования человеческого организма как биологической системы. При этом особую актуальность приобретают методы многомерного статистического анализа, при помощи которых можно не только систематизировать и обрабатывать данные медицинских и экологических исследований, но и выявлять характер и структуру сложных взаимосвязей между компонентами исследуемых многомерных признаков [44]. Таким образом, в медицинской экологии метод моделирования является средством, позволяющим устанавливать более глубокие и сложные взаимосвязи между теоретическими сведениями и информацией, полученной в ходе экспериментов. В настоящей статье изложены практические аспекты применения методов вероятностно-статистического моделирования при прогнозировании заболеваемости, принятии медицинских решений по стратегии и тактике лечения пациентов, изучении межсистемных взаимодействий в организме человека при действии факторов внешней среды, в том числе в условиях Севера. Следует отметить, что при создании вероятностностатистических моделей в клинической практике широко используются многомерные методы регрессионного, дискриминантного анализа, метод классификации Байеса [12]. Существующие методики прогноза в медицине представляют собой, как правило, линейные регрессионные модели. Прогноз получают путем экстраполяции динамики анализируемого показателя линейного тренда. Широкое использование таких моделей для решения подобного рода задач обусловлено их простотой, а также степенью разработанности математического аппарата анализа коэффициентов модели [32, 34, 59]. Исследователями Тюменской государственной медицинской академии была предложена математическая модель прогнозирования заболеваемости кишечными антропонозами с водным фактором передачи. Полученные уравнения трендов были использованы для прогноза заболеваемости в двух северных регионах Западной Сибири в 2005-2006 годах. При сравнении расчётных показателей с фактически регистрируемой заболеваемостью было получено достаточное совпадение в 61,2-99,0 % случаев [29]. А. Н. Герасимовым с соавторами [9] в результате роста заболеваемости корью проведена качественная оценка влияния вакцинопрофилактики и составлен математический прогноз дальнейшего развития эпидемиологической ситуации. Была построена простая математическая модель, которую можно использовать для анализа результативности вакцинопрофилактики населения. Исследователями Института динамики систем и теории их управления г. Иркутска [17] была разработана математическая модель системы «загрязнение атмосферного воздуха - заболеваемость детского населения», которая позволила разработать прогноз заболеваемости при изменении экологических параметров атмосферного воздуха на период до 30 лет. Рассчитав несколько возможных исходов данного прогноза, можно определить интегральный показатель среднегодового загрязнения, достижение которого в атмосфере, по мнению авторов, повлечёт негативные изменения в здоровье детского населения конкретного города. Использование данной модели обеспечивает выявление закономерностей в характере заболеваемости, обусловленной хроническим техногенным воздействием, позволяет установить реальную опасность для здоровья детей. Математическое моделирование эпидемий регрессионными уравнениями также является оптимальным средством получения опережающей информации о скорости распространения инфекций и прогнозирования масштабов эпидемий. Например, к настоящему времени разработаны несколько типов математических моделей для прогнозирования заболеваемости населения вирусным гепатитом, гриппом, малярией [1, 48, 53, 57]. Математическая модель оценки количества не-выявленных бациллярных больных в Республике Карелия совпадает с известной эпидемиологической моделью и подтверждает предположение о выявлении менее половины (45 %) таких пациентов. Результат использования полученной математической модели показывает, что наибольшую регрессию «бациллярного ядра», а также снижение летальности можно получить при выявлении не менее 70 % бациллярных больных и абациллирования не менее 85 % выявленных больных [26]. Р. В. Кубасовым и Е. Д. Кубасовой [24] была предпринята попытка построения математических моделей межгормональных взаимоотношений оси «гипофиз - щитовидная железа» и «гипофиз - гонады» в организме пациентов. Полученные модели позволяют спрогнозировать некоторые эндокринные показатели и при этом оценить вклад каждого из гормонов в формирование уровней других. Использование множественного регрессионного анализа позволило авторам построить модели межгормональных взаимоотношений для определенной стадии полового развития у проживающих в Северо-Западном федеральном округе мальчиков, в которых каждый изучаемый гормон принимался в качестве прогнозируемого параметра, зависимого от остальных гормонов. Методы математического моделирования с использованием множественного регрессионного анализа применяются и в онкологической практике, поскольку, несмотря на успехи в изучении проблемы рака, результаты лечения онкологических заболеваний остаются неудовлетворительными [50]. В Российской Федерации отмечается тенденция к неуклонному росту заболеваемости злокачественными новообразованиями и смертности от них, темп прироста за период 2000-2010 годов составил 25,6 %. Растёт заболеваемость злокачественными новообразованиями и населения Архангельской области. Так, за последние 10 лет число ежегодно регистрируемых больных злокачественными опухолями в области увеличилось на 18,0 %: среди мужчин на 13,7 %, среди женщин на 22,5 % [19, 31]. Следует отметить, что, по данным статистики, около 40 % онкологических заболеваний выявляются на поздних стадиях, поэтому для эффективного управления онкологической службой, планирования ресурсов важным является прогнозирование количества онкологических больных различных клинических групп [8]. Разработанная И. Р. Рахматуллиной и М. В. Та-нюкевич [34] системная динамическая модель оценки вероятности возникновения рака молочной железы позволяет объективно спрогнозировать конкретное количество больных, которые будут нуждаться в оказании паллиативной помощи, и, следовательно, планировать ресурсы системы здравоохранения в этой области. Преимуществом такой модели является её доступность, а также возможность получения необходимой информации по заданным параметрам моделирования. В зарубежных исследованиях нами было обнаружено значительное количество научных публикаций, отражающих результаты математического моделирования эффективности процессов иммунотерапии при злокачественных новообразованиях, моделирования роста и кинетики опухолей [49, 51, 54, 55, 60]. Т. А. Шкуратовой [46] на основе анализа динамики онкологической заболеваемости и смертности в различных территориальных образованиях Белгородской области разработаны пять типов математических моделей для изучения влияния антропогенных загрязнителей воздуха и почвы на заболеваемость злокачественными новообразованиями, позволяющие определять период отсроченного воздействия поллю-тантов, загрязняющих атмосферный воздух и почву, на уровень заболеваемости. Математическое моделирование является перспективным также и для прогнозирования течения послеоперационного периода с выявлением наиболее информативных для прогноза показателей. Сотрудники Российского государственного медицинского университета [7] разработали решающее правило для прогнозирования развития послеоперационного перитонита у больных после выполнения неотложных операций на органах брюшной полости. В результате применения различных статистических критериев и математических расчётов были выявлены показатели, позволяющие оценить различия в выраженности послеоперационных симптомов (динамика болевого синдрома, выраженность боли, ослабление перистальтики и т. д.). Результаты данного исследования являются информативными, доступными и могут быть использованы в работе любого стационара общехирургического профиля. Их практическое применение позволит улучшить процесс диагностики и лечения послеоперационного перитонита. Тем не менее у регрессионных моделей, используемых для прогнозирования, имеются недостатки: такие модели не позволяют выделять и исследовать влияние различных факторов на результативный показатель, а также исследовать динамику модели при различных вариантах изменения факторов. Указанные недостатки удалось устранить при использовании метода классификации на основе линейных дискриминантных функций, получившего наряду с регрессионным анализом широкое распространение в медицинской диагностике. Основные преимущества этого метода заключаются в наглядности геометрической интерпретации и простоте реализации [23]. Использование дискриминантной модели для оценки показателей иммунного статуса позволило Б. Ю. Гумилевскому с соавтором [10] осуществлять прогноз динамики и эффективности иммунотерапии у больных поллинозом. Результаты применения дискриминантного статистического метода подтверждают исходные постулаты концепции типологической вариабельности физиологической индивидуальности, а именно разнокаче-ственность здоровой популяции человека по морфофункциональным и психофизиологическим признакам с выделением научно обоснованных функциональных типов конституции [38]. В литературе имеются работы по созданию математических моделей оценки иммунологического возраста человека, основанные на использовании многомерных статистических методов регрессионного и дискриминантного анализа. Актуальность изучения процессов старения связана с демографическими особенностями современного периода, с ростом популяции пожилых людей в общей структуре населения, с необходимостью оценки темпа старения этих лиц. Результаты исследований, проведенных Н. Г. Кочетковой с соавторами [28], показали, что пациенты с близким иммунологическим возрастом могут иметь существенно различающиеся значения показателей иммунного статуса, для создания модели при этом была использована функциональная зависимость между календарным возрастом и вероятностью попадания значений иммунологических показателей в некоторый допустимый диапазон. Метод дискриминантных уравнений для объективного описания и интегральной оценки морфологической картины аллергического воспаления бронхиального дерева, примененный А. Н. Одиреевым с соавторами [21], в результате процедуры распознавания образов позволил выделить основные типы цитограмм с определенной клинической картиной у обследуемых, проживающих в районах Дальнего Востока. Кроме того, дискриминантный анализ может быть использован в ходе информационно-морфологического анализа эндометрия человека для оценки его состояния и дифференциальной диагностики [6]. Статистические многофакторные методы анализа количественных переменных на основе дискриминантных функций, состоящих из комбинации характеризующих группы переменных, позволяют наряду с предсказанием значений результирующей переменной выполнять классификацию исходных наблюдений, точность при этом, как правило, составляет 95 % [22]. Решение одного из центральных вопросов профилактической медицины по оценке вероятности возникновения заболевания у каждого отдельно взятого индивидуума возможно путем применения метода статистической классификации, основанной на теореме Байеса. Указанный метод является одним из основополагающих в теории вероятностей, применяется при разработке методов вычислительной диагностики для расчета вероятности дифференцируемых заболеваний. Такой подход позволяет перейти к новому уровню профилактики - разработке комплекса конкретных мероприятий по предупреждению болезни у отдельного человека. Другая важная сторона проблемы - учет большого количества факторов, обусловливающих повышение или снижение уровня риска конкретного патологического состояния, определение значимости каждого из этих факторов и его влияния на величину риска [52, 56]. Следует отметить, что математические модели в клинической практике, отражающие регулирование в биологических системах, встречаются относительно редко. Это объясняется прежде всего тем, что состояния биологических систем не являются строго детерминированными и не поддаются однозначной характеристике, а могут быть описаны только с использованием вероятностного стохастического подхода [5]. К настоящему времени исследователями описан значительный спектр моделей различных функциональных систем организма, однако наибольшие трудности представляет применение математических методов при моделировании иммунной системы человека [14]. Актуальность применения вероятностностатистических моделей для оценки иммунного статуса обусловлена сложностью и многоплановостью иммунных реакций, неоднозначностью интерпретации результатов лечения, а также тем, например, обстоятельством, что иммунологическая реактивность у лиц репродуктивного возраста на Севере отличается повышенным фоновым уровнем пролиферации имму-нокомпетентных клеток, активизацией гуморального звена и высокой распространенностью концентраций циркулирующих иммунных комплексов [42, 47]. Особенностью существующих математических моделей, используемых в иммунологии, является то, что они предназначены для исследования переходных процессов в иммунной системе (например, динамики иммунного ответа в случаях острых инфекций). Это обстоятельство не позволяет проводить теоретическое исследование таких важных задач современной иммунологии, как определение нормы иммунной реакции и иммунодефицитов, а также изучать механизмы развития и способы контроля хронических инфекций и аллергии. Указанные причины привели к необходимости поиска, обоснования и применения более общих закономерностей функционирования иммунной защиты организма, основанных на качественно иных принципах по сравнению с использованными ранее в этой области [27]. Одна из наиболее простых математических имитационных моделей иммунологического ответа на вирусную инфекцию разработана академиком Г. И. Марчуком [4] и базируется на системе уравнений баланса для ряда макроскопических параметров, основанных на экспериментальных данных. Модель использовалась при моделировании комбинированной инфекции, температурной реакции организма, иммунологической памяти организма и некоторых других явлений и продемонстрировала различную степень эффективности этих реакций. Результатом анализа сформулированной модели и вычислительного эксперимента, выполненного на её основе, являются качественно различающиеся типы решения уравнений, которые могут быть интерпретированы в терминах различных форм течения заболевания: субклиническая форма, острая форма болезни с выздоровлением, хроническая форма течения заболевания и летальный исход. Наиболее важный биологический вывод, опирающийся на результаты такого моделирования, состоит в том, что развитие той или иной формы заболевания в широких пределах не зависит от количества попавшей в организм инфекции, а определяется исключительно иммунологическим статусом организма относительно определенного типа вирусов [3]. Математическая модель оценки эффективности вакцинации описывает классические варианты поведения перекрестно реагирующей памяти в ответ на введение вакцины после предшествующей инфекции, а также при заражении эпидемическим штаммом вируса после предшествующей инфекции и вакцинации [58]. Например, цель исследования Т. Е. Санниковой [36] состояла в построении и исследовании математической модели возрастных изменений популяции периферических Т-лимфоцитов, построении математической модели оценки риска гибели от инфекционных заболеваний и её применения для исследования факторов, определяющих возрастную динамику смертности. По мнению автора, подобные математические модели могут быть использованы для изучения степени влияния факторов внешней среды на темп старения иммунной системы, сравнительной оценки различных методов коррекции данного процесса, а также исследования связи физиологических процессов в организме с демографическими показателями. Хорошо известно, что использование методов, основанных на получении количественных характеристик патологического процесса в клинической практике, в большинстве случаев сдерживается из-за отсутствия эффективного способа оценки получаемых результатов. Передовую и перспективную технологию для оценки многомерных и многопараметровых пространств данных представляет собой динамический визуальный анализ [41, 45]. Сущность многопараметрического метода состоит в одновременной регистрации комплекса диагностических показателей, их параметризации и дальнейшем матричном описании. Принципиально новым является использование системного подхода к анализу и оценке соотношений совокупности параметров, которые выступают как новые диагностические признаки [40]. Наиболее важным шагом классификации является определение параметров, значения которых будут использоваться для предсказания заболевания. Такой подход позволяет создать список переменных, которые могут иметь значение для определения величины индивидуального риска [12]. Разработанная Н. В. Дмитриевой с соавтором [13] интеллектуально образная модель функционального состояния человека позволяет не только распознавать, но и количественно определять соотношения параметров физиологических процессов. При этом учитываются изменения параметров абсолютных величин, их количество, а также степень изменений соотношений параметров, что позволяет проводить индивидуальный синдромальный анализ образов в интерактивном режиме. Представление результатов обследований пациентов в виде графических полипараметрических образов находит все более широкое отражение в литературе. Так, исследования изменения микроэлементного статуса у детей с использованием многопараметрического подхода позволили выявить влияние дисбалансов микроэлементов на течение бронхолегочных заболеваний детского населения Приамурья [15]. Имеются результаты создания моделей интегральной оценки функционального состояния спортсменов, позволяющие оптимизировать методику диагностики степени тренированности, а также прогнозирования уровня их работоспособности [37]. Полипараметрический подход используется и для комплексной оценки психофизиологического состояния человека (по совокупности показателей), позволяя осуществлять мониторинг психоэмоциональной сферы [39]. Помимо вышеперечисленных методов вероятностностатистического моделирования в последнее время стало широко распространено применение методологии искусственных нейронных сетей, представляющих собой самообучающиеся вычислительные структуры, одной из наиболее важных отличительных возможностей которых является их способность классифицировать клинические наблюдения, характеризующиеся определённым набором симптомопризнаков. Нейросе-тевое моделирование в медицине наиболее актуально при диагностике различных заболеваний и состояний, поскольку подобные модели позволяют принимать решения, основываясь на выявляемых ими скрытых закономерностях в многомерных данных [30, 35]. Применение технологии нейронных сетей при разработке математической модели заболеваемости населения г. Братска Иркутской области [18] позволило получить достаточно точный кратко- и среднесрочный ситуационный прогноз с учетом целого ряда факторов окружающей, техногенной и социальной среды. В результате исследований рассчитана степень загрязнения атмосферного воздуха, достижение которой определяет фоновый уровень заболеваемости различных групп населения. Предполагается, что эффективность созданной модели может быть повышена в ходе её адаптации к конкретным условиям путем изменения параметров нейронной сети (количество используемых слоев, нейронов, настройка внутренних весовых коэффициентов). Исследователям Башкирского государственного медицинского университета (г. Уфа) [33] использование модели нейронных сетей позволило корректно стратифицировать больных с термической травмой по риску развития летального исхода, освободив значительное количество времени у специалистов, что повысит качество профилактических, лечебных и диагностических технологий. Использование нейросетевой системы в алгоритме диагностического поиска позволяет проводить качественную оценку тяжести артериальной гипертензии по количественным показателям артериального давления, является перспективным и заслуживает внедрения в клиническую практику [25]. В Троицком институте инновационных и термоядерных исследований (РФ) в рамках реализуемого проекта создания нейросетевых консультационных систем Министерством науки была разработана нейросетевая программа, которая выбирает метод лечения базальноклеточного рака кожи (базалиомы) на основе долгосрочного прогноза развития рецидива [16]. Общепризнано, что искусственные нейронные сети являются важнейшим дополнением классических методов анализа и актуальны для применения в тех случаях, когда стандартные процедуры не позволяют получить эффективные оценки. Корректное применение приведенных статистических методов, научный подход к планированию экологических исследований являются непременным условием построения и дальнейшего эффективного использования математических моделей прогностического класса. Следует отметить, что статистические модели могут быть широко использованы при решении задач изучения взаимосвязи здоровья населения с загрязнением окружающей среды (одна из задач социальногигиенического мониторинга), опыт решения их показывает, что формальные принципы построения моделей нуждаются в существенных дополнениях, специфичных для каждого типа задач и моделей. Рассматриваемые в статье модели регрессионного типа предназначены для проверки гипотез о наличии статистической связи между показателями здоровья и факторами окружающей среды. Выбранные при этом первичные показатели должны быть максимально связаны между собой с предметной этиологической точки зрения, а также быть объективными и непротиворечивыми. В системе доказательства наличия причинно-следственных связей модели регрессионного типа в медико-экологических исследованиях являются наиболее актуальными и достаточно простыми при построении и интерпретации. Канонические функции в моделях дискриминантного анализа можно рассматривать как аналог регрессионных уравнений, построенных для целей классификации объектов экологических систем. В ходе такого анализа рассчитывается специальная классификационная матрица, которая показывает, к какому классу объект принадлежал априорно и в какой был классифицирован с помощью канонических дискриминантных функций. Математические модели, основанные на использовании более сложных многомерных статистических методов, в частности технологии искусственных нейронных сетей и полипараметрического подхода, можно использовать в экологии для целостного описания особенностей отдельных экосистем, изучения их свойств, внутренних закономерностей и внешних факторов воздействия. Важной задачей при построении любой модели является создание модели достаточной полноты. Для этого необходимо стремиться учесть все существенные факторы, влияющие на рассматриваемые экологические явления; уделить специальное внимание наличию в ней противоречивых элементов как одного из признаков полноты модели; учесть возможность появления неизвестных факторов, чтобы в случае необходимости дополнить модель новым элементом. Следует отметить, что с появлением персональных компьютеров и доступности программных средств обработки данных существенно расширились возможности использования аппарата многомерного статистического анализа, который позволяет осуществлять поиск наиболее информативной системы показателей («симптомокомплекс») изучаемого явления и их дальнейшее ранжирование. Использование методов математико-статистического моделирования предполагает обращение к системному анализу рассматриваемого явления, основных его составляющих и их связей, принятие решения о характере установленной закономерности. Таким образом, математическое моделирование является необходимым инструментом в медикобиологической и экологической практике, где в настоящее время накоплены значительные объемы экспериментальных данных, хранение, обработка и анализ которых невозможен без привлечения современных информационных технологий и эффективных математических методов анализа и моделирования систем и протекающих в них процессов.

About the authors

O E Karyakina

Northern (Arctic) Federal University named after M. V. Lomonosov

Email: novogil@mail.ru

L K Dobrodeeva

1nstitute of Environmental Physiology, Ural Branch, Russian Academy of Sciences, Arkhangelsk 1nstitute of Environmental Physiology, Ural Branch, Russian Academy of Sciences

N A Martynova

Northern (Arctic) Federal University named after M. V. Lomonosov

S V Krasilnikov

Arkhangelsk Municipal Clinical Hospital № 1 named after E. E. Volosevitch

T I Karyakina

The Branch N 1 Federal Government Agency of the Naval Hospital

References

Supplementary files