Polymorphism of genes involved in the regulation of blood pressure in elderly residents of the Arkhangelsk region

Full Text

ОБОСНОВАНИЕ

Численность пожилого населения в мире продолжает расти. По прогнозам, темп роста ускорится в ближайшие десятилетия. Такие демографические изменения побуждают адаптировать различные социальные сферы, в том числе здравоохранение [1]. Возраст относится к факторам риска возникновения сердечно-сосудистых нарушений, прежде всего формирования артериальной гипертензии. Проживание в неблагоприятных климатогеографических условиях предъявляет повышенные требования к функционированию сердечно-сосудистой системы. В северных широтах, в которых расположена Архангельская область, неблагоприятное воздействие оказывают значительные годовые амплитуды колебания температур, особенности фотопериодики, перепады атмосферного давления и другие факторы. Установлено, что в холодное время года у северян изменяется системное артериальное давление (АД), появляется дополнительная нагрузка на сердце [2].

Генофонд популяций формируется в результате исторического развития, социально-экономических факторов и влияния условий окружающей среды. В связи с этим определённый интерес представляют популяции, проживающие в климатических условиях Севера на протяжении ряда поколений в сравнении с пришлым населением региона. На территории Архангельской области были проведены исследования по изучению геномного полиморфизма популяций коренных жителей европеоидной расы [3]. Изучали вариабельность митохондриальной ДНК и ядерного генома, включая варианты отдельных генов: GSTA1, GSTT1, TP53, DRD2. Поскольку условия Европейского Севера предъявляют повышенные требования к функционированию сердечно-сосудистой системы, важным представляется изучение распространённости генов-маркеров, связанных с риском развития сердечно-сосудистой патологии у коренных и пришлых жителей региона [3].

Генетические особенности также рассматриваются в качестве факторов риска сердечно-сосудистых нарушений. В частности, полиморфизм генов ренин-ангиотензиновой системы (РАС), NO-синтазы, системы эндотелина-1 связывают с развитием гемодинамических нарушений [4, 5]. Имеются данные о том, что с увеличением возраста появляются особенности влияния полиморфных аллелей генов РАС, гена NOS3 на показатели АД, пульсовое давление, артериальную жёсткость [6–8].

Большинство популяционных исследований, посвящённых изучению полиморфизма генов, включает разные возрастные группы. С учётом влияния полиморфных генетических маркеров на качество и продолжительность жизни через неблагоприятные эффекты на сердечно-сосудистую систему важным этапом является оценка частотного распределения аллелей и генотипов полиморфных локусов генов в группе пожилых людей.

Цель исследования. Сравнительный анализ распространённости вариантов аллелей генов, вовлечённых в регуляцию АД, в популяции пожилых коренных и некоренных жителей Архангельской области.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

С мая по октябрь 2023 г. проведено поперечное исследование с использованием случайной выборки городского населения пожилого возраста. Участников набирали из числа жителей Архангельска, вошедших в 2015–2017 гг. в случайную популяционную выборку исследования «Узнай своё сердце», сформированную на основе обезличенной базы адресов жителей города, предоставленной региональным фондом обязательного медицинского страхования [9]. Для формирования этой выборки отбирали и посещали случайные адреса застрахованных в системе обязательного медицинского страхования, проживающих по ним мужчин и женщин приглашали к участию в исследовании.

В исследовании «Узнай своё сердце» приняли участие 2381 житель Архангельска в возрасте от 35 до 69 лет. Отклик среди приглашённых составил 68%. На основании полученных информированных согласий на предоставление контактных данных и на приглашение к участию в новых исследованиях набор участников настоящего исследовании проводили посредством телефонных и почтовых контактов с участниками исследования «Узнай своё сердце» в возрасте 60–74 лет. Основу выборки на 01 апреля 2023 г. составили 982 человека. Согласившиеся приглашались для прохождения обследования на базе консультативно-диагностической поликлиники ФГБОУ ВО СГМУ (г. Архангельск) Минздрава России. Критерии исключения: наличие симптомов острых инфекций или обострения хронических заболеваний накануне или непосредственно перед обследованием. Общая численность обследованных — 605 человек. Отклик на участие в исследовании составил 62% от общей численности основы выборки.

В рамках исследования проводили устный опрос, включавший сбор информации о месте рождения участника, месте рождения родителей и родителей каждого из родителей (три поколения). Участников, у которых не менее двух предшествующих поколений со стороны отца и матери родились в Архангельской области, считали коренными жителями. Остальных участников рассматривали как некоренных жителей. Один участник был исключён из анализа по причине отсутствия необходимых сведений для данной классификации.

Цельную кровь участников исследования для анализа ДНК забирали из локтевой вены в вакуумные системы с ЭДТА в качестве антикоагулянта. Хранение и транспортировку биообразцов в лабораторию осуществляли при соблюдении температурного режима +4 °C. После доставки вакутейнеры с цельной кровью замораживали при -20 °C до проведения молекулярно-генетического исследования.

Молекулярно-генетический анализ включал определение аллелей и генотипов шести генов, вовлечённых в регуляцию АД. Изучали гены, связанные с вазоконстрикцией, детерминирующие синтез ангиотензиногена (AGT), рецептора 1 типа ангиотензина 2 (AGTR1), эндотелина-1 (EDN1), ангиотензин-превращающего фермента (ACE) и эндотелиальной NО-синтазы, определяющие синтез вазодилататора — оксида азота. Анализируемые варианты генов (табл. 1) были выбраны на основании литературных данных, включающих метаанализы и оригинальные статьи [10–23]. При отборе вариантов генов учитывали данные собственных исследований, полученные при обследовании молодых уроженцев Архангельской области, в которых было показано, что изучаемые варианты генов способствуют развитию дисбаланса вазоактивных эндотелиальных факторов и могут выступать в качестве генетических факторов формирования вазоконстрикции [24–27].

 

Таблица 1. Рассматриваемые варианты генов-кандидатов артериальной гипертензии

Table 1. Considered variants of candidate genes for arterial hypertension

Ген The gene	NCBI, dbSNP	Локализация Localization	Полиморфный локус Polymorphic locus	Область изменения в гене (белке) The area of change in the gene (protein)	Аллель, повышающий риск сердечно-сосудистой патологии An allele that increases the risk of cardiovascular disease	Ссылки Links
Ангиотензиногена (AGT) Angiotensinogen (AGT)	rs699	1q42.2	T704C	Кодирующий участок Coding area; Met235Thr	С	[11, 20, 23]
Ангиотензиногена (AGT) Angiotensinogen (AGT)	rs4762	1q42.2	C521T	Кодирующий участок Coding area; Thr174 Met	Т	[20, 23]
Рецептора 1 типа ангиотензина 2 (AGTR1) Angiotensin type 2 receptor 1 (AGTR1)	rs5186	3q24	A1166C	3 некодирующая зона 3 non-coding zone	С	[10, 17, 21]
Ангиотензин превращающего фермента (ACE) Angiotensin сonverting enzyme (ACE)	rs4646994	17q23.3	Инсерция/делеция в 16 интроне Insertion/deletion in 16 introns	Интронная область The intron area	D	[7, 10, 14]
Эндотелиальной NO-синтазы (NOS3) Endothelial NO synthase (NOS3)	rs2070744	7q35-36	Т(-786)С	Промотер The promoter	С	[12, 13, 22]
Эндотелина-1 (EDN1) Endothelin-1 (EDN1)	rs5370	6p24.1	G596Т	Кодирующий участок Coding area; Lys198Asn	Т	[15, 16, 18, 19]

 

Анализ частот встречаемости аллелей всех изучаемых полиморфных вариантов генов проводили в сравнении с общемировыми данными (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/) и данными жителей европейской части России проекта по объединению генетической информации между клиническими лабораториями и геномными центрами России RUSeq (http://ruseq.ru/#/).

Анализу подвергали геномную ДНК человека, выделенную из лейкоцитов цельной крови с помощью реагентов фирмы «Литех» (Россия). Полиморфизм генов определяли с помощью двух типов реагентов методом ПЦР с флуоресцентной схемой детекции продуктов в режиме реального времени на амплификаторе LightCycler-96 (Roche, Швейцария/Германия). Для определения полиморфизма генов AGT Met235Thr, AGTR1 A1166C, ACE Alu ins/del, AGT Thr174Met, NOS3 С(-786)Т в реакционной смеси содержались праймеры, необходимые для амплификации участка, содержащего полиморфизм, и два аллель-специфичных гидролизных зонда, содержащих полиморфный сайт. Зонд, содержащий полиморфизм аллель 1, был мечен флуорофором HEX, аллель 2 — флуорофором FAM. Дискриминация аллелей осуществлялась за счёт различной эффективности разрушения Taq-полимеразой полностью и неполностью комплементарного зонда.

С образцом выделенной ДНК для определения полиморфизма гена EDN1 Lys198Asn (G596Т) параллельно проводили две реакции амплификации — с двумя парами аллель-специфичных праймеров. Для детекции амплифицированного фрагмента ДНК в данном случае использовали интеркалирующий краситель SYBR Green, специфичный к двухцепочечной ДНК.

Результаты лабораторных анализов вводили в электронную базу данных и дублировали на бумажном носителе. Во избежание ошибок результаты ввода впоследствии сверяли с результатами анализов, продублированными в бумажном виде.

Категориальные переменные описывали абсолютными значениями (абс.) и процентными долями (%). Отдельные категориальные переменные, отражающие распространённость изучаемых характеристик в популяции, представлены с 95% доверительными интервалами (ДИ). Сравнения частотных распределений изучаемых признаков в анализируемых группах проводили с помощью теста хи-квадрат Пирсона.

Оценка соответствия эмпирического распределения генотипов в группах коренных и некоренных жителей теоретически ожидаемому при равновесии Харди–Вайнберга (ХВ) и сравнение эмпирических распределений в группах производили в программном обеспечении Stata c использованием команды genhwcci, предложенной J. Cui и соавт. [28, 29]. Данная команда оценивает частоты аллелей и генотипов, коэффициентов неравновесия и соответствующей стандартной ошибки для кодоминантных признаков или данных полностью известных генотипов в исследованиях «случай–контроль». В данном анализе группу коренных жителей рассматривали в качестве группы случаев, группу некоренных — в качестве контрольной. Для генотипической оценки каждой из групп выполнены асимптотические тесты равновесия ХВ, а также тесты ХВ на предмет генотипического распределения случаев при условии, что генотипическое распределение контрольной группы групп имеет равновесие ХВ, результаты которых отражали различия распределения генотипов в группах коренных и некоренных жителей. Результаты анализа представлены в виде результатов тестов хи-квадрат и отношения правдоподобия.

Статистически значимыми считали результаты при р <0,05. Для анализа данных использовали Stata 18.0 (Stata Corp, USA, Texas, College Station).

От всех участников получено письменное информированное согласие на участие в исследовании, форма которого была подготовлена в соответствии с принципами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации и одобрена локальным этическим комитетом Северного государственного медицинского университета (протокол № 03/04-23 от 26.04.2023 г.).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Анализируемая выборка (n=604) включала 384 (63,6%) женщины и 220 (36,4%) мужчин. Все участники исследования принадлежали к европеоидной расе, проживали на территории Архангельской области более 10 лет. Жители, предки которых не менее двух предшествующих поколений со стороны отца и матери родились в Архангельской области, были определены в группу коренных — 200 (33,1%) человек, остальные участники были отнесены в группу некоренных жителей — 404 (66,9%) человека.

В табл. 2 представлены результаты сравнительного анализа абсолютных показателей частот встречаемости референсных и вариативных аллелей изучаемых генов и генотипов.

 

Таблица 2. Абсолютные частоты встречаемости гомозигот по референсному и вариативному аллелю, гетерозигот, ожидаемая и наблюдаемая гетерозиготность среди коренных и некоренных жителей Архангельской области 60–74 лет

Table 2. Absolute frequencies of homozygotes for the reference and variant alleles, heterozygotes, expected and observed heterozygosity among the indigenous and non-indigenous residents of Arkhangelsk region aged 60–74 years

Группа жителей области A group of residents of the region	n	Гомозиготы (референсный аллель), абс. Homozygotes (reference allele), abs.	Гетеро-зиготы, абс. Heterozygotes, abs.	Гомозиготы (вариативный аллель), абс. Homozygotes (variable allele), abs.	Референсный аллель, абс. The reference allele, abs.	Вариативный аллель, абс. The variable allele, abs.	Ожидаемая гетерозиготность, абс. Expected heterozygosity, abs.	Наблюдаемая гетерозиготность, абс. Observed heterozygosity, abs.	Тест на равновесие ХВ, р The HW, p equilibrium test	Различие генотипов у коренных и некоренных жителей АО, р* The difference in genotypes between indigenous and non-indigenous residents of AO, р*
AGT (rs699)
Коренные Indigenous	200	51	114	35	216	184	99,4	114,0	0,037	0,103
Некоренные Non-indigenous	404	113	200	91	426	382	201,4	200,0	0,889
AGT (rs4762)
Коренные Indigenous	200	150	44	6	344	56	48,2	44,0	0,246	0,409
Некоренные Non-indigenous	404	309	88	7	706	102	89,1	88,0	0,802
AGTR1 (rs5186)
Коренные Indigenous	200	130	57	13	317	83	65,8	57,0	0,069	0,111
Некоренные Non-indigenous	404	239	141	24	619	189	144,8	141,0	0,601
АСЕ (rs4646994)
Коренные Indigenous	200	50	85	65	215**	185***	99,0	85,0	0,040	0,083
Некоренные Non-indigenous	404	106	183	115	413**	395***	201,0	183,0	0,060
EDN1 (rs5370)
Коренные Indigenous	200	123	68	9	314	86	67,5	68,0	0,918	0,808
Некоренные Non-indigenous	404	237	147	20	621	187	143,7	147,0	0,645
NOS3 (rs2070744)
Коренные Indigenous	200	28	88	84	144	256	92,2	88,0	0,520	0,507
Некоренные Non-indigenous	404	51	166	187	268	540	179,1	166,0	0,140

* Тест Харди–Вайнберга (ХВ) на предмет генотипического распределения коренных жителей при условии, что генотипическое распределение группы некоренных жителей имеет равновесие ХВ; ** аллель I для гена АСЕ; *** аллель D для гена АСЕ.

* Hardy–Weinberg test (HW) for the genotypic distribution of indigenous people, provided that the genotypic distribution of a group of non-indigenous people has an equilibrium of HW; ** allele I for the ACE gene; *** allele D for the ACE gene.

 

Исследование частот аллелей и генотипов полиморфных маркеров изученных генов показало, что в популяции коренного и некоренного пожилого населения Архангельской области эмпирическое распределение генотипов соответствовало теоретически ожидаемому при равновесии ХВ (р >0,05), за исключением локуса AGT (rs699), для которого отмечалось несоответствие закону ХВ, связанное с увеличением гетерозиготности: выявлено увеличение фактической гетерозиготности по сравнению с теоретической на 14,7% (с 99,4 до 114,0); р=0,037.

Сравнительный анализ частот встречаемости аллелей полиморфных локусов генов популяции жителей Архангельской области в сравнении с общемировыми данными [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/] и популяций жителей Европейской России [http://ruseq.ru/#/] представлен в табл. 3.

 

Таблица 3. Распределение аллелей полиморфных маркеров генов-кандидатов, вовлечённых в регуляцию артериального давления, у коренных и некоренных жителей Архангельской области 60–74 лет в сравнении с общемировыми данными и данными по европейской части России

Table 3. Allele distributions of polymorphic markers of candidate genes involved in blood pressure regulation in indigenous and non-indigenous residents of the Arkhangelsk region aged 60–74 years, in comparison with global data and data for the European part of Russia

Ген The gene	Аллель The allele	Коренные жители Indigenous people	Некоренные жители Non-indigenous people	Общемировые данные Global data	Жители Европейской России Residents of European Russia
		Пропорция (95% ДИ) Proportion (95% CI)		Пропорция Proportion
AGT (rs699)	Т	0,540 (0,490–0,590)	0,527 (0,492–0,562)	0,545	0,508
	С	0,460 (0,410–0,510)	0,473 (0,438–0,508)	0,455	0,492
AGTR1 (rs5186)	А	0,793 (0,750–0,831)	0,766 (0,735–0,795)	0,725	0,744
	С	0,208 (0,169–0,251)	0,234 (0,205–0,265)	0,275	0,256
АСЕ rs4646994	I	0,538 (0,487–0,587)	0,511 (0,476–0,546)	Нет данных No data available	Нет данных No data available
	D	0,463 (0,413–0,513)	0,489 (0,454–0,524)
AGT (rs4762)	С	0,860 (0,822–0,892)	0,874 (0,849–0,896)	0,879	0,842
	Т	0,140 (0,108–0,178)	0,126 (0,104–0,151)	0,121	0,158
NOS3 (rs2070744)	С	0,360 (0,313–0,409)	0,332 (0,299–0,365)	0,349	0,382
	Т	0,640 (0,591–0,687)	0,668 (0,635–0,701)	0,651	0,619
EDN1 (rs5370)	G	0,785 (0,741–0,824)	0,769 (0,738–0,797)	0,781	0,810
	T	0,215 (0,176–0,259)	0,231 (0,203–0,262)	0,219	0,190

 

Установлено, что частоты аллелей полиморфных маркеров изучаемых генов в исследовании не отличались от мировых данных и данных по европейским популяциям, кроме аллеля 1166С гена AGTR1. В группе коренных жителей Архангельской области частота встречаемости данного аллеля составила 0,208 (95% ДИ: 0,169–0,251), что ниже средних общемировых показателей (0,275) и показателей жителей Европейской России (0,256). В группе некоренных жителей также наблюдалось снижение частоты встречаемости аллеля 1166С гена AGTR1 (0,234; 95% ДИ: 0,205–0,265) по сравнению с общемировыми показателями (0,275).

Сравнительный анализ частот аллелей изучаемых полиморфных локусов генов в группах коренных и некоренных жителей пожилого возраста, проживающих на территории Архангельской области, также не выявил статистически значимых различий в распространении аллелей, связанных с повышением АД (табл. 4).

 

Таблица 4. Распределение аллелей генов AGT (rs699), AGTR1 (rs5186), ACE (rs4646994), AGT (rs4762), NOS3 (rs2070744), EDN1 (rs5370) и генотипов у некоренных и коренных жителей Архангельской области 60–74 лет

Table 4. Allele distributions for genes AGT (rs699), AGTR1 (rs5186), ACE (rs4646994), AGT (rs4762), NOS3 (rs2070744), EDN1 (rs5370) and genotypes in the non-indigenous and indigenous residents of Arkhangelsk region aged 60–74 years

Полиморфизм/аллель/генотип Polymorphism/allele/genotype	Некоренное население Non-indigenous population	Коренное население The indigenous population	Различия генотипов, р* Differences in genotypes, р*	Различия частот аллелей, р* Differences in allele frequencies, р*
	Пропорции, % | Proportions, %
AGT (rs699) Т С ТТ ТС СС	52,7 47,3 28,0 49,5 22,5	54,0 46,0 25,5 57,0 17,5	0,186	0,676
AGTR1 (rs5186) А С АА АС СС	76,6 23,4 59,3 34,9 5,9	79,3 20,7 65,0 28,5 6,5	0,288	0,302
ACE (rs4646994) D I DD ID II	48,9 51,1 26,2 45,3 28,5	46,3 53,8 25,0 42,5 32,5	0,593	0,541
AGT (rs4762) С Т СС ТС ТТ	87,4 12,6 76,5 21,8 1,7	86,0 14,0 75,0 22,0 3,0	0,595	0,505
NOS3 (rs2070744) С Т СС ТС ТТ	33,2 66,8 12,6 41,1 46,3	36,0 64,0 14,0 44,0 42,0	0,603	0,663
EDN1 (rs5370) G T GG GT TT	76,9 23,1 58,7 36,4 4,9	78,50 215,0 61,5 34,0 4,5	0,798	0,521

* Тест хи-квадрат Пирсона.

* Pearson χ-square test.

 

Аналогичные результаты показал и сравнительный анализ частот встречаемости генотипов в группах коренного и некоренного населения пожилых людей Архангельской области (см. табл. 4).

Было выявлено, что аллели, увеличивающие риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, являлись минорными для вариантов генов AGT (rs4762), AGTR1 (rs5186), NOS3 (rs2070744) и EDN1 (rs5370). Гомозиготы по данным аллелям, участвующим в формировании сердечно-сосудистой патологии, встречались значительно реже остальных вариантов. Исключение составили аллель 704С гена AGT (rs699), который встречался с частотой 47,3% у некоренных и 46,0% у коренных жителей, и аллель D гена АСЕ (48,9% у некоренных жителей и 46,3% у коренных).

ОБСУЖДЕНИЕ

В последнее время увеличивается число работ, посвящённых изучению особенностей частоты функционально-значимых вариантов генов в различных популяциях. Однако на сегодняшний день имеется сравнительно мало исследований полиморфизма генов в различных возрастных группах. Такого рода исследования могут дать важные данные о роли и функциях того или иного гена в формировании функционального статуса организма человека на определённом этапе жизни. Особый интерес представляет пожилой возраст, так как в настоящее время растёт численность пожилого населения в мире, встаёт вопрос об увеличении периода активного долголетия для каждого человека.

В условиях Севера наиболее сильное напряжение испытывает сердечно-сосудистая система. Это связано с увеличением энергетических затрат организма, повышением тонуса периферических сосудов [30]. Сердечно-сосудистая система, обеспечивая адекватное кровоснабжение всех органов и тканей, является важным фактором, влияющим на качество жизни. Патология сердечно-сосудистой системы — это результат сочетанного взаимодействия социальных, экологических и генетических факторов. Выявлены варианты генов, определяющих синтез вазоактивных факторов и влияющих на формирование сердечно-сосудистой патологии. Среди этих вариантов генов активно изучаются гены ренин-ангиотензиновой системы: это гены ангиотензиногена AGT (rs699 и rs4762), рецептора 1-го типа ангиотензина 2 AGTR1 (rs5186), ангиотензин-превращающего фермента ACE (rs4646994), а также ген эндотелиальной NO-синтазы NOS3 (rs2070744) и эндотелина-1 EDN1 (rs5370).

Популяционное исследование, в котором приняли участие люди в возрасте 55 лет и старше, показало, что у лиц с аллелем D гена AСЕ наблюдались более высокие средние значения систолического и пульсового давления, чем у лиц с аллелем I [7]. В другом исследовании [8] авторы показали, что полиморфизм I/D гена АСЕ модулирует изменения систолического и диастолического АД с возрастом. В популяции японцев было установлено, что полиморфизм T(-786)C гена NOS3 был связан с артериальной жёсткостью и сопровождался её возрастными и половыми различиями. В частности, аллель C значимо связан с более высокой скоростью пульсовой волны у женщин в возрасте 65 лет и старше [6]. В метаанализе, включающем 17 статей с более чем 8000 участников, показаны сильные корреляционные связи полиморфизма гена END1 (rs5370) с риском развития артериальной гипертензии [31], аналогичные взаимосвязи получены и при изучении полиморфизмов РАС [32].

В связи с вышеизложенным изучение частот распределения вариантов нуклеотидной последовательности генов, вовлечённых в регуляцию АД у пожилых жителей Архангельской области, является актуальным.

В исследуемой популяции коренного и некоренного пожилого населения Архангельской области эмпирическое распределение генотипов вариантов генов AGT (rs4762), AGTR1 (rs5186), NOS3 (rs2070744) и EDN1 (rs5370) соответствовало теоретически ожидаемому при равновесии ХВ. Однако по локусу AGT (rs699) у коренных жителей отмечалось несоответствие закону ХВ, связанное с увеличением фактической гетерозиготности.

Выявлено, что аллели, увеличивающие риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, являлись минорными для вариантов генов AGT (rs4762), AGTR1 (rs5186), NOS3 (rs2070744) и EDN1 (rs5370). Гомозиготы по данным аллелям, участвующим в формировании сердечно-сосудистой патологии, встречались значительно реже остальных вариантов, за исключением аллеля 704С гена AGT (rs699) и аллеля D гена АСЕ. Подобные данные были получены в исследовании А.С. Глотова и соавт. [33], по данным которых частота гетерозиготного генотипа ТС гена AGT (rs699) у лиц пожилого возраста Северо-Западного региона России встречалась в 2 раза чаще по сравнению с группой в возрасте 18–45 лет. Также выявлено увеличение частоты генотипа ID гена ACE у лиц пожилого возраста. Авторы считают, что гетерозиготность AGT и ACE можно рассматривать как наследственный фактор, ассоциированный с долгожительством. Вероятно, несоответствие эмпирического распределения генотипов по варианту rs699 гена AGT теоретически ожидаемому по закону ХВ, связанное с увеличением гетерозиготности у коренных жителей Архангельской области, можно рассматривать как вариант адаптации к условиям Севера.

Сравнительный анализ распределения частот вариантов изучаемых генов AGT (rs699 и rs4762), NOS3 (rs2070744) и EDN1 (rs5370) у пожилых жителей Архангельской области не выявил отличий от мировых данных и данных по европейским популяциям России, которые включают людей разного возраста.

В исследовании выявлено, что частота аллеля 1166С гена AGTR1 в группе коренных жителей Архангельской области была ниже средних общемировых показателей и показателей жителей Европейской России. В группе некоренных жителей также наблюдалось снижение частоты встречаемости аллеля 1166С гена AGTR1 по сравнению с общемировыми показателями. Вероятно, данный аллель является вариантом отбора, связанным с адаптацией к северным условиям. Снижение частоты аллеля 1166С по сравнению с европейскими популяциями выявлено и при исследовании уроженцев Архангельской области в возрасте 18–20 лет. Генотип СС у них сочетался с дисбалансом вазоактивных эндотелиальных факторов в сторону констрикторных и формированием ряда гемодинамических факторов сердечно-сосудистого риска [25]. Исследование небольшой группы малочисленного аборигенного населения Крайнего Севера Якутии (эвены и эвенки) не выявило ни одного человека с генотипом СС по варианту гена AGTR1 (rs5186) [34].

Достоинством проведённого исследования является обследование случайной популяционной выборки, результаты которого могут быть обобщены на жителей Архангельска в возрасте 60–74 лет. С другой стороны, ограниченность выборки жителями Архангельска позволяет обобщать результаты на более широкие территории Севера России только с учётом предположения об отсутствии существенных отличий пожилых жителей Архангельска от такового у пожилых жителей других северных регионов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В исследуемой популяции коренного и некоренного пожилого населения Архангельской области эмпирическое распределение генотипов соответствовало теоретически ожидаемому при равновесии ХВ. Однако по локусу AGT (rs699) отмечалось несоответствие закону ХВ, связанное с увеличением фактической гетерозиготности.

Не выявлены различия в частотах аллелей и генотипов у жителей Европейского Севера России, предки которых родились и проживали в течение не менее трёх поколений в Архангельской области, и жителей, которые проживали в данных условиях не менее 10 лет, что свидетельствует об отсутствии элиминации мутантных аллелей изучаемых вариантов генов из популяции при проживании в условиях Европейского Севера.

Установлено, что аллели, увеличивающие риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, как правило, являются минорными. Исключение составили аллель 704С гена AGT (rs699) и аллель D гена АСЕ, частота встречаемости которых была сопоставима с частотой распространённости дикого аллеля. Характерна высокая частота гетерозигот по данным маркерам.

Сравнение данных пожилых людей, проживающих в Архангельской области, с общемировыми данными и с данными по популяции европейской части России не выявило различий в частоте встречаемости аллелей изучаемых генов, за исключением аллеля 1166С гена AGTR1, который встречался реже в сравнении с общемировыми данными как у коренных, так и некоренных жителей Архангельской области, а у коренных также реже, чем у жителей европейской части России. Это, вероятно, связано с давлением дискомфортных экологических факторов Севера, то есть снижение мутантных аллелей данного варианта гена является фактором адаптации.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Н.А. Бебякова — общая концепция статьи, сбор и анализ литературных источников, написание разделов «Обсуждение» и «Заключение», редактирование статьи; Н.И. Печинкина — выполнение молекулярно-генетических анализов, описание материалов и методов; С.Н. Левицкий — обзор литературы, сбор и анализ литературных источников, подготовка и описание разделов «Результаты» и «Обсуждение»; И.А. Шабалина — обзор литературы, сбор и анализ литературных источников, подготовка и написание введения; А.В. Кудрявцев — общая концепция статьи, статистический анализ данных, описание материалов и методов, редактирование статьи, руководство научным коллективом. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

Источник финансирования. Исследование выполнено за счёт гранта Российского научного фонда № 23-15-20017 (https://rscf.ru/project/23-15-20017/).

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

ADDITIONAL INFORMATION

Authors’ contribution. N.A. Bebyakova — general concept of the article, collection and analysis of literary sources, writing the discussion section and the conclusion, editing the article; N.I. Pechinkina — performing molecular genetic analyses, writing the materials and methods section; S.N. Levitsky — literature review, collection and analysis of literary sources, preparation and writing of the text of the article for the results and discussion section; I.A. Shabalina — literature review, collection and analysis of literary sources, preparation and writing the introduction; A.V. Kudryavtsev — general concept of the article, statistical data analysis, description of materials and methods, editing the article, leading the research team. All authors confirm that their authorship meets the international ICMJE criteria (all authors have made a significant contribution to the development of the concept, research and preparation of the article, read and approved the final version before publication).

Funding source. The study was supported by a grant of Russian Science Foundation No. 23-15-20017 (https://rscf.ru/project/23-15-20017/).

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

About the authors

Sergey N. Levitsky

Northern State Medical University

Author for correspondence.
Email: sergeylevitski@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-2588-620X
SPIN-code: 9846-7867

Cand. Sci. (Biol.), Associate Professor

Russian Federation, Arkhangelsk

Natalia A. Bebyakova

Northern State Medical University

Email: nbebyakova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9346-1898
SPIN-code: 6326-5523

Dr. Sci. (Biology), Professor

Russian Federation, Arkhangelsk

Natalia I. Pechinkina

Northern State Medical University

Email: belova-8@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9066-5687
SPIN-code: 5164-4187

Junior Researcher

Russian Federation, Arkhangelsk

Irina A. Shabalina

Northern State Medical University

Email: ira_sha@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9425-3882
SPIN-code: 8015-5230

Cand. Sci. (Biol.), Associate Professor

Russian Federation, Arkhangelsk

Alexander V. Kudryavtsev

Northern State Medical University

Email: ispha09@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-8902-8947
SPIN-code: 9296-2930

PhD

Russian Federation, Arkhangelsk

References

Supplementary files