ASSOCIATIONS BETWEEN PATHOGENETIC FACTORS OF METABOLIC AND CIRCULATORY SYNDROMES IN YOUNG ADULTS IN A RUSSIAN ARCTIC CITY

Cover Page

Abstract

Introduction. The presence of pathogenetic factors of metabolic and circulatory syndromes from a young age substantially increases the risk of atherosclerosis later in life. Extreme climatic conditions of the Arctic may also contribute to early onset of atherogenesis and neuroendocrine metabolic disorders. Aim. To study the complex associations between a large set of anthropometric, clinical, laboratory, and genetic factors in young adults in a Russian Arctic city. Methods. In total, 185 young adults participated in a cross-sectional study in a city of Arkhangelsk. Data on180 anthropometric, clinical and laboratory and genetic variables were collected for a comprehensive analysis of their interactions and identification of complex patterns related to proatherogenic conditions. Statistical methods of topological and metric data analysis were applied. Results. Anthropometric and bioimpedance indicators of excess weight were associated with glucose levels, insulin, HOME index, lipid profile (HDL, LDL), vitamin D- and iron deficiencies. Hyperglycemia was associated with lower waist/hip ratio (p = 0.042), higher extracellular water content (p = 0.0283), amount of adipose tissue (p = 0.030), increased uric acid levels (p < 0.001), HOMA index (p < 0.001) and insulin growth factor (p = 0.006) as well as decreased levels of red blood cells (p = 0.016), T4 (p < 0.001) and pyruvate (p = 0.016). Iron deficiency was associated with low levels of red blood cells (p = 0.003), hemoglobin (p < 0.001), elevated levels of creatine kinase (p = 0.028) and parathyroid hormone (p = 0.031), decreased blood antioxidant resource (ImAnOx index, p = 0.034), and decreased blood lactate levels (p = 0.035). Conclusions. Identification of the associations between pathogenetic factors of metabolic and circulatory syndromes in young adults in the Arctic shows the importance of their early detection, prevention and correction at young age with the further going aim reduce the prevalence of cardiovascular diseases in the Arctic. The analysis also suggests the role of vitamin D deficiency in development of metabolic and circulatory syndromes.

Full Text

Введение Сердечно-сосудистые заболевания - одна из ведущих причин смертности и заболеваемости населения в экономически развитых странах мира [8, 10, 15]. Концепция факторов риска считается доказанной научной основой снижения заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний [8, 9, 12]. При этом атерогенные факторы риска являются важнейшими составляющими внешней и внутренней среды, программирующими здоровье человека в течение всей жизни, а существенные различия в частоте распространения факторов риска между различными регионами выявляют необходимость изучения и контроля их на локальном, региональном и национальном уровнях [3, 8, 11]. Результаты многочисленных научных исследований показывают, что атеросклеротический процесс начинается в детском и в молодом возрасте и при этом патогенетически связан с воздействием факторов сердечно-сосудистого риска, к которым относят атерогенные дислипидемии, артериальную гипертензию, абдоминальное ожирение, гиперурикемию, нарушения углеводного обмена, отягощённую наследственность, сниженную физическую активность и избыточное по содержанию в рационе насыщенных жиров и легкоусвояемых углеводов питание [9, 21]. Факторы атерогенного риска на донозологическом уровне могут формировать комплекс взаимосвязанных метаболических нарушений, значительно повышая риск формирования атеросклероза [3, 32]. Метаболический синдром объединяет наиболее значимые атерогенные факторы (нарушения углеводного, липидного, пуринового обмена, повышение артериального давления и др.) в кластер, в разы повышающий сердечно-сосудистый риск [17, 18, 32]. При этом за десятилетия до клинических проявлений формируются единые патогенетические звенья в виде снижения чувствительности периферических тканей к инсулину и гиперинсулинемии, обуславливающие и связывающие в единый комплекс метаболические и клинические проявления [17, 19, 32]. В современной медицине существует концепция циркуляторного синдрома, рассматривающая в качестве основных патогенетических звеньев наравне с патологией углеводного и липидного обменов сердечно-сосудистые, почечные нарушения и анемию [13, 20]. Рассматриваемая в рамках циркуляторного синдрома патогенетическая основа атерогенных нарушений несколько шире и включает кластер клинико-метаболических изменений, взаимосвязанных через нарушения эндотелия и комплекса интима-медиа артерий, к развитию которых могут приводить различные патогенетические факторы: оксидативный стресс, хроническое воспаление, гипоксия, гиперкоагуляция и др. [20, 23, 27]. Воздействие экстремальных природноклиматических условий и экологических факторов арктических и приарктических регионов оказывают провоцирующее влияние на раннюю инициацию процессов атерогенеза и развитие нейроэндокринных нарушений метаболизма, повышающих риск преждевременной клинической манифестации [1, 7]. Таким образом, с позиций патологической физиологии, экологии и профилактической медицины представляет высокий интерес изучение взаимодействий патогенетических факторов метаболического и циркуляторного синдромов на донозологическом уровне в детском и молодом возрасте в условиях Европейского Севера на этапе формирования основных патогенетических звеньев [3, 8, 9]. Методы Проведено поперечное клинико-лабораторное исследование. Участниками его стали молодые добровольцы (n = 185) 18-27 лет, 27 % юношей, средний возраст составил (18,5 ± 1,3) года. Анкетирование участников исследования и сбор биологического материала проведен в весенний период 2016 года. Критериями включения в исследование являлись возраст от 18 до 27 лет, проживание в городе Архангельске (Россия); наличие информированного согласия на участие в исследовании. Критериями невключения были наличие на момент обследования острых и/или хронических заболеваний; отказ от участия в исследовании. Собрана информация по значениям различных клинико-лабораторных и генетических показателей состояния обследуемых с целью выявления комплексных паттернов значений показателей, ассоциированных с формированием проатерогенных состояний у молодых людей. Для каждого обследуемого были собраны значения 180 показателей, в том числе 48 Экология человека 2021.02 Оригинальные статьи категориальных показателей соответствия значений числовых параметров референсным интервалам (0 - ниже интервала нормы, 1 - в пределах интервала нормы, 2 - выше интервала нормы). Исследовали уровни инсулина, инсулиноподобного фактора роста (ИФР), гормонов щитовидной железы Т4 св. и Т3 св., тиреотропного гормона (ТТГ), антимюллерова гормона, тестостерона, глобулина, связывающего половые гормоны, адипонектина, ферритина, суммарного показателя перекисей (СПП) и общей антиоксидантной способности (ОАС) крови, 25-гидроксивитамина D, паратиреоидного гормона (ПТГ), высокочувствительного С-реактивного белка, ренина методом иммуноферментного анализа. Индекс HOMA как показатель инсулинорезистент-ности рассчитывали по формуле: индекс HOMA = инсулин (мкМЕ/мл) х глюкоза крови (ммоль/л) ^ 22,5. Исследовали показатели сыворотки крови: мочевую кислоту, глюкозу, пируват, лактат, липидный спектр - общий холестерин (ОХС), холестерин липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) и триглицериды (ТГ), железо, общую железосвязывающую способность сыворотки (ОЖСС), щелочную фосфатазу (ЩФ), креатинкиназу, глутамилтран-спептидазу (ГТ), аланинаминотрансферазу (АЛТ), аспартатаминотрансферазу (АСТ) биохимическими методами. Изучение периферической крови у обследуемых (n = 124) проведено на базе Центральной научноисследовательской лаборатории Северного государственного медицинского университета (СГМУ, Архангельск). Общий анализ крови выполнен на автоматическом 3-diff гематологическом анализаторе Mindray BC3200 (Mindray, Китай). Забор крови осуществлялся с использованием системы Vacutainer (с ЭДТА в качестве антикоагулянта) путем венепункции из локтевой вены в утренние (08:00-09:00) часы (после 12-14-часового голодания). Количественное определение уровня 25-гидрок-сивитамина D в сыворотке крови выполняли методом иммуноферментного анализа (наборы DRG Instruments GmbH, Германия) с помощью автоматического анализатора Lazurit Automated ELISA System (Dynex Technologies Inc., США). Пороговое значение чувствительности теста - 1,9 нг/мл. Полиморфизм гена СН? С3872Т определяли в ходе молекулярно-генетического анализа методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с использованием аллель-специфичных праймеров с детекцией методом электрофореза в агарозном геле. ПЦР проводили в термоциклере «Терцик» фирмы «ДНК-технология» (Россия). Электрофорез в 3 % агарозном геле проходил в камере для электрофореза «BioRad» (США). Визуализация результатов электорофореза в геле происходила в гель-документирующей системе «Bio-Vision» фирмы «Vilber Lourmat» (Германия). Объектом молекуляр но-генетического исследования являлась геномная ДНК, полученная из лейкоцитов периферической венозной крови с помощью реагентов фирмы «Ли-тех» (Россия). Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета программ STATA, EpiInfo, Epitable. Анализ нормальности распределения значений исследованных признаков выполнен при помощи критериев Шапиро - Уилка и Колмогорова - Смирнова. В зависимости от типа распределения данных числовые значения представлены в виде среднего арифметического и стандартного отклонения (М + SD) для нормального распределения, медианы (Ме) и первого и третьего квартилей (Q1 и Q3) для распределения, отличного от нормального. Номинальные данные, отражающие распределение изучаемого признака, были представлены в виде доли и его 95 % доверительного интервала (95 % ДИ). При сравнении трех и более независимых групп использовали тест Крускала - Уоллиса, для парных сравнений групп - критерий Манна - Уитни. Для исследования связей между изучаемыми непараметрическими параметрами применяли коэффициент корреляции Спирмена. Различия считали статистически значимыми при р < 0,05. Протокол исследования одобрен Комитетом по этике СГМУ (№ 01/02-16 от 03.02.2016). Помимо стандартных методов статистики при анализе собранных данных использовались новые статистические подходы для установления интервалов информативных значений численных показателей, нахождения метрических сгущений в пространстве параметров исследования и построения метрических карт [29], а также другие современные методы топологического и метрического анализа данных [2, 5, 6]. Для выделения однородных подгрупп обследуемых и затем подгрупп высококоррелированных друг с другом показателей применялись методы интеллектуального анализа данных, основанные на теории классификации значений признаков [2, 6, 29]. Все собранные данные анализировались методом метрических сгущений - чувствительным методом кластеризации для высокоточного анализа «больших данных». Установление интервалов информативных значений численных показателей состояний обследуемых. После получения результатов обследования каждый участник его характеризовался набором описаний - клиническими показателями, иммунологическими, биохимическими и другими признаками. Изучение метрических сгущений в пространстве данных исследования. Важной задачей изучения и описания медицинских данных является правильное проведение мультипараметрического анализа с учетом «смешивания эффектов различных факторов». Мы использовали подход, основанный на фундаментальной концепции метрики. «Точками» в данном случае являются полученные показатели 49 Оригинальные статьи Экология человека 2021.02 обследуемых. Набор точек с указанной метрикой называется метрической конфигурацией. Оценивая попарные расстояния между данными точками, уста-новливаем метрические сгущения (кластеры близко расположенных точек), после этого производится построение метрических карт (проекций метрических конфигураций на плоскость), которые будут являться наглядными диаграммами, отражающими весь массив исследованных корреляций медицинских параметров. Ниже мы приводим описание алгоритма поиска метрических сгущений на основе р-сетей, выбор вершин р-сети, построение метрической конфигурации как матрицы попарных расстояний, а также процедур поиска метрических сгущений. Метрическим сгущением является множество близких в заданной метрике точек, формирующих компактные области. На основании результатов исследований [29, 30] была разработана группа новейших алгоритмов поиска сгущений - «алгоритмов кластеризации». Данные алгоритмы основаны на «восстановлении» множества по частям его проекции на оси метрической конфигурации. Примеры формирования таких алгоритмов нахождения сгущений посредством итеративной процедуры подробно описаны в работах [2, 6]. Адекватный анализ всего комплекса взаимодействий показателей обследуемых должен описывать все возможные попарные взаимодействия этих признаков. В случае 180 показателей, включающих антропометрические, клинико-лабораторные, генетические, биоимпедансные показатели, число попарных взаимодействий показателей составляет 180 х 179/2 = 16 110. Этот обширный комплекс взаимодействий между показателями обусловил необходимость применения метода метрических сгущений, который позволяет анализировать весь массив попарных взаимодействий и визуализировать их на метрической карте - наглядной диаграмме, отражающей весь массив исследованных связей. Метрическая карта исследуемых признаков и факторов показывает каждый из исследованных параметров точкой на плоскости. Расстояние между каждой парой точек пропорционально выраженности взаимосвязи между соответствующими признаками. Соответственно кластеры (сгущения) на метрической карте исследования отражают степень корреляции между группами параметров. Результаты Анализ метрической карты настоящего исследования позволил установить наличие двух сгущений (кластеров) взаимодействий между исследованными показателями (рисунок): кластера I «Антропометрия и показатели биоимпеданса» и кластера II «Диапазоны Сгущения (кластеры), установленные на метрической карте настоящего исследования Примечание. Точки на метрической карте отображают параметры, собранные в ходе исследования. Расстояния между точками отражают степень взаимодействия исследуемых показателями - чем ближе точки, тем сильнее ассоциация между соответствующими показателями. С использованием различных метрик (Lp-метрика, «инженерная полуметрика», метрика Колмогорова - Смирнова) были получены схожие метрические карты; представленный рисунок получен при использовании метрики Колмогорова - Смирнова. 50 Экология человека 2021.02 Оригинальные статьи Таблица 1 Значимые ассоциации между показателями антропометрии, биоимпеданса и другими показателями исследования Показатель Референсный интервал Р Значение по подгруппам Антропометрический Длина тела, см - Д: 164.8+6.146, Ю: 179.2±7.99 Масса тела, кг - <0.001 Д: 58.56+9.15, Ю: 80 + 15.94 Окружность талии, см Персентиль <0.001 Д: 68.8+8.4, Ю: 84 + 13.64 ИМТ, кг/ м2 - <0.001 Д: 21.52+2.934, Ю: 24.67+4.42 Отношение талия/бедро Персентиль <0.001 Д: 51.7 + 17.55, Ю: 27.35+20.8 Анализа крови Гематокрит - <0.001 Д: 34.8+2.824, Ю: 40.3+3.22 Ферритин, мкг/л Д 10-120, Ю 20-250 <0.001 Д: 42.4+39.97, Ю: 125.1+57.87 Мочевая кислота, ммоль/л Ю < 0,43, Д < 0,34 <0.001 Д: 0.2465+0.0581, 1: Ю.3244+0.0923 Тестостерон Ю 15,5-21,1 ммоль/л, Д 1,3-2,1 нмоль/л <0.001 Д: 3.116+2.45, Ю: 7.96+3.68 ЩФ, ЕД/л < 200 <0.001 Д: 154.7+40.1, Ю: 191.8+66.77 Креатинкиназа, ЕД/л Д < 170, Ю < 195 <0.001 Д: 178.9+218.5, Ю: 260+242 ГТ, ЕД/л Ю < 50, D < 30 <0.001 Д: 16.07+13.21, Ю: 23.4 + 15.63 Т3 св., нг/л 2,14 - 5,80 0.004 Д: 4.13+0.838, Ю: 4.708 + 1.207 АСТ, ЕД/л Ю < 31, Д < 40 0.008 Д: 22.99+6.93, Ю: 37.05+33.45 ОЖСС, мкмоль/л 44,75-71,7 0.027 0: 64.1 + 10.15, Ю: 58.79+8.96 Т4 св., нг/л 12-22 0.043 Д: 17.1+4.21, Ю: 16.44+3.974 Биоимпеданса Внеклеточная вода Кг <0.001 Д: 13.31 + 1.655, Ю: 17.99+2.573 Фаз. угол 50 кГц Персентиль <0.001 Д: 62.1+20.84, Ю: 42.87+22.7 Внеклеточная вода Персентиль 0.011 Д: 49.7+22.13, Ю: 68.67+27.07 Липидного обмена Адипонектин, мкг/мл 5,3-22,5 <0.001 Д: 12061+5630, Ю: 7618+2738 ХС ЛПВП, ммоль/л Ю > 1,00,Д > 1,02 0.005 Д: 1.456+0.3599, Ю: 1.272+0.379 Обмена глюкозы Глюкоза, ммоль/л < 5,60 <0.001 Д: 4.66+0.878, Ю: 5.137+0.921 Индекс HOMA, норм 0/1/2 0.046 Д: 1.285+0.614, Ю: 1.387+0.7037 Примечания: Д - девушки, Ю - юноши; ИМТ - индекс массы тела; значимость ассоциаций (Р) оценивалась по критерию Колмогорова - Смирнова; в каждой из подгрупп ассоциации упорядочены по возрастанию значения Р. Таблица 2 Ассоциации соответствия уровней глюкозы референсному интервалу нормы (< 5,60 ммоль/л) Показатель Референсный интервал Р Значение по подгруппам «1» - норма, «2» - превышение Антропометрический Пол - <0.001 1: 0.1728 +0.378, 2: 0.4255+0.494 Отношение талия/бедро Персентиль 0.042 1: 48.2 + 19.57, 2: 41.74+24.34 Анализа крови Т4 св., нг/л 12-22 <0.001 1: 17.6+4.07, 2: 14.29+3.81 Мочевая кислота, ммоль/л Ю < 0,43, Д < 0,34 <0.001 1: 0.255+0.06608, 2: 0.3005+0.0931 Инсулиноподобный фактор роста, МЕ/л < 2000 0.006 1: 292+96, 2: 323+105.1 Эритроциты - 0.016 1: 4.785+3.846, 2: 4.588+0.3184 Пируват, мкмоль/л 41-67 0.031 1: 80.6+35.78, 2: 72.29+29.29 Биоимпеданса Доля СММ Персентиль 0.022 1: 73.59 + 14.39, 2: 63.68 + 17.76 Уд.Обм. Персентиль 0.024 1: 40.36+27.27, 2: 31.2+28.89 Внеклеточная вода Градация 0.028 1: 2.08+0.4096, 2: 2.2+0.6 Доля жировой массы Персентиль 0.030 1: 58.47+24.43, 2: 65.3+30.69 Обмена глюкозы Индекс HOMA <2,7 <0.001 1: 2.524 + 1.869, 2: 4.15+2.7 Примечание. В каждой из подгрупп (антропометрия, анализ крови и др.) ассоциации упорядочены по возрастанию значения Р Перечисленные в таблице ассоциации показателей сохранялись после поправок на пол и возраст. 51 Оригинальные статьи Экология человека 2021.02 Таблица 3 Соответствие уровней витамина D референсному интервалу (показатель «25(OH)D, норма», 0 - дефицит (<30 нг/мл), 1 - норма, т. е. более 30 нг/мл) и значимые ассоциации этого показателя с другими показателями Показатель Референсный интервал Р Значение по подгруппам Антимюллеров гормон, нг/мл Ю 1,3-159,8, Д 1,0-10,6 0.005 0: 9.63±6.04, 1: 5.269±4.055 Тиреотропный гормон, ммоль/л 3 группы: 1: 0-2; 2: 2-4; 3: > 4 0.019 0: 1.661±1.148, 1: 2.113±2.272 Т3 св., нг/л 2,14-5,80 0.035 0: 4.235±1.011, 1: 4.438±0.893 Полиморфизм GSTP1 Ile105val (0-ile/ile, 1-ile/val,2-val/val) 0.031 0: 70.87 %, 1: 41.1 % Доля жировой массы, Персентиль 0.036 0: 63.3±24.86, 1: 49.76±29.96 Инсулин, мкМЕ/мл 3-20 0.04 0: 13.87±9.51, 1: 13.76±6.97 Таблица 4 Ассоциации соответствия уровней железа референсному интервалу, «0» - ниже, «1» - норма Показатель Референсный интервал Р Значение по подгруппам Гемоглобин - <0.001 0: 122.3+14.95, 1: 140.7±14.15 Показатель насыщения эритроцитов гемоглобином (MCH) - <0.001 0: 28.1±3.42, 1: 31±1.825 Средний объем эритроцитов (MCV) - <0.001 0: 76.59±7.369, 1: 82.3±3.688 Пол - 0.002 0: 0.097±0.296, 1: 0.277±0.447 Эритроциты - 0.003 0: 4.34±0.317, 1: 4.869±3.806 Ренин, пг/мл 3,84-47,8 0.013 0: 31.9±30.54, 1: 35.27±26.85 Креатинкиназа, ЕД/л Д < 170, Ю < 195 0.028 0: 213.8±305.3, 1: 190±190.7 Паратиреоидный гормон, пг/мл 15-65 0.03 0: 51.1±23.13, 1: 42.3±25.48 Суммарная антиоксидантная способность (ImAnOx), мкмоль/л < 280 низкая, 280-320 средняя, > 320 высокая 0.034 0: 255.9±74.38, 1: 286.9±78 Лактат, ммоль/л 0,5-2,2 0.035 0: 1.054±0.446, 1: 1.199±0.442 Глобулин, связывающий половые гормоны, нмоль/л Ю 13-150, Д 17-154 0.035 0: 93.6±61.3, 1: 71.2±54.49 норм биохимических показателей крови и нуклеотидные полиморфизмы». Кластер I «Антропометрия и показатели биоимпеданса» выявлялся при использовании нескольких способов определения «расстояния» между показателями (Lp-метрика, «инженерная полуметрика», метрика Колмогорова - Смирнова и др.). В целом установленные в кластере I ассоциации (табл. 1) выявили: показатели антропометрии и биоимпеданса, характеризующие формирование избыточной массы тела, были ассоциированы с нарушениями метаболизма глюкозы (уровни глюкозы, инсулина, индекс НОМА) и липидного профиля (ХС ЛПВП, холестерин липопротеидов низкой плотности - ХС ЛПНП), с дефицитами витамина D и железа. При этом нарушения липидного спектра крови (повышение ХС ЛПНП и снижение ХС ЛПВП) были ассоциированы со сниженным антиоксидантным ресурсом крови (ImAnOx, Р = 0.012) и эндотелиальной дисфункцией (снижены уровни эндотелина-1, Р = 0.033). На следующем этапе анализа результатов проводилась оценка взаимодействия показателей из разных кластеров (т. е. «взаимодействия между кластерами») и взаимодействия кластеризованных показателей с «внекластерными» (верхняя часть метрической карты на рисунке). Внекластерные показатели представляют особой в основном числовые показатели общего и биохимического анализов крови. В частности, детального рассмотрения заслуживают взаимодействия соответствия уровня глюкозы (табл. 2) в крови референсным интервалам. Выявлена ассоциированность повышения уровня глюкозы в крови с недостаточностью витамина D (табл. 3) и железа (табл. 4). Превышение уровней глюкозы в крови верхней границы референсного интервала (5,60 ммоль/л, табл. 2) было ассоциировано с более низким пер-сентилем отношения талия/бедро (Р = 0.042), более высоким содержанием внеклеточной воды (Р = 0.028) и жировой ткани (Р = 0.030), что соответствует большей избыточности массы тела и отёчности. Повышенные уровни глюкозы также были ассоциированы с более высокими уровнями мочевой кислоты (Р < 0.001), значений индекса HOMA (Р < 0.001) и инсулинового фактора роста (ИФР) (Р = 0.006) и в то же время с более низкими уровнями эритроцитов (Р = 0.016), гормона щитовидной железы Т4 св. (Р < 0.001) и пирувата (Р = 0.016). Все упомянутые ассоциации сохранялись после поправок на пол и возраст. 52 Экология человека 2021.02 Оригинальные статьи Проведенный анализ показал, что описанные выше метаболические нарушения ассоциированы с недостаточностью витамина D (табл. 3) и железа (табл. 4). Недостаточной обеспеченности витамином D (25(OH)D < 30 нг/мл) соответствовали более высокие уровни антимюллерова гормона (Р = 0.005), доли жировой ткани тела по данным измерений биоимпеданса (Р = 0.036), уровни инсулина (Р = 0.040) и более низкие уровни гормона щитовидной железы Т3св. (Р = 0.035), что соответствует сниженной чувствительности клеток к инсулину. В подгруппе обследованных с недостаточностью витамина D отмечалась значимо более высокая встречаемость аллеля Ile105val гена глутатионтранс-феразы GSTP1 (Р = 0.031), который ассоциирован со снижением антиоксидантной защиты организма и повышенным риском опухолевых заболеваний. Описанные выше метаболические нарушения, ассоциированные со сниженной чувствительностью клеток к инсулину и недостаточностью витамина D, были также независимо ассоциированы с недостаточностью железа (см. табл. 3). Так, сниженные уровни железа были ассоциированы с более низкими уровнями эритроцитов (Р = 0.003), гемоглобина (Р < 0.001), повышенными уровнями креатинкиназы (P = 0.029) и паратгормона (Р = 0.032). Недостаточность железа была также ассоциирована со снижением антиоксидантного ресурса крови (показатель ImAnOx, Р = 0.034) и со сниженными уровнями лактата в крови (Р = 0.036). Обсуждение результатов В настоящей работе представлены результаты анализа взаимодействий антропометрических, клинико-лабораторных и генетических показателей в группе молодых добровольцев 18-27 лет (n = 185). Результаты исследования позволили описать комплекс взаимосвязей между повышенными уровнями глюкозы в крови, нарушениями липидного профиля, другими биохимическими показателями крови, диетарными факторами и антропометрическими показателями. Экология изучает сложные взаимодействия здоровья человека и различных факторов внешней среды. Учитывая, что интеллектуальный анализ биомедицинских данных позволяет изучать весь комплекс взаимосвязей между факторами внешней среды и показателями состояния здоровья обследуемых, применение данных методик в научных исследованиях представляет высокий интерес. По результатам исследования были изучены взаимодействия между патогенетическими факторами метаболического и циркуляторного синдромов на донозологическом уровне в молодом возрасте. Выявленные ассоциации между антропометрическими показателями (ИМТ, масса, длина тела, пол), показателями биоимпеданса (содержание жира, внеклеточной воды и др.), метаболическими маркёрами (уровни глюкозы, инсулина, липидного профиля, индекса НОМА, лактата, пирувата, гормонов щитовидной железы и др.) доказывают возможность формирования в условиях арктического региона уже в молодом возрасте патогенетических звеньев метаболического синдрома. Согласно международным научным исследованиям и клиническим рекомендациям висцеральное ожирение является одним из основных патогенетических факторов и критериев формирования метаболического синдрома [18, 22, 32]. По результатам нашего исследования показатели антропометрии и биоимпеданса, характеризующие только формирование избыточной массы тела (на доклиническом уровне) были ассоциированы с показателями нарушений метаболизма глюкозы (уровни глюкозы, инсулина, индекс НОМА), являющимися маркерами патогенетической основы метаболического синдрома - ин-сулинорезистентности. С позиций патологической физиологии данные ассоциации объясняются ате-рогенной эндокринной, метаболической и провос-палительной активностью жировых висцеральных депозитов, активирующих хроническое воспаление, оксидантный стресс, повреждение клеток, их ферментных систем и мембран, что может стать причиной снижения чувствительности клеток к инсулину и гиперинсулинемии, истощению и повреждению антиоксидантных систем, нарушениям углеводного, липидного и пуринового обменов [4, 17, 25, 32]. Результаты исследования ассоциаций показателей антропометрии и биоимпеданса, характеризующих избыточную массу тела (см. табл. 1) и показателей инсулинорезистентности (см. табл. 2) подтверждают возможность формирования в условиях арктического региона кластера данных нарушений и основных патогенетических факторов метаболического синдрома в молодом возрасте. С другой стороны, выявленная ассоциация маркеров эндотелиальной дисфункции (уровень эндо-телина-1), гипоксических проявлений (снижение количества эритроцитов, сидеропения) с патогенетическими звеньями и проявлениями метаболического синдрома (показателями инсулинорезистентности, липидного профиля - ХС ЛПВП, ХС ЛПНП), антропометрии и биоимпеданса, показывающих избыточную массу тела, антиоксидантного ресурса крови (см. табл. 1-4), доказывают, что патогенетические звенья циркуляторного и метаболического синдромов способны взаимодействовать и формироваться уже в молодом возрасте. Патогенетически нарушения липидного спектра, эндотелиальная дисфункция, инсулинорезистентность, хроническое воспаление, оксидативный стресс (одной из причин которого могут быть гипоксические и метаболические нарушения) взаимосвязаны и являются классическими патогенетическими звеньями атерогенеза [24, 26, 31]. 53 Оригинальные статьи Экология человека 2021.02 Проведенный анализ также позволил выявить взаимосвязи между сниженной чувствительностью клеток к инсулину, недостаточной обеспеченностью обследованных добровольцев витамином D и другими метаболическими нарушениями. Результаты исследования подтверждают возможность рассмотрения недостаточности витамина D в качестве патогенетического фактора метаболического и циркуляторного синдромов. Сниженная обеспеченность витамином D (25(OH)D < 30 нг/мл) соответствовала более высоким уровням антимюллерова гормона, повышению пропорции жировой ткани тела по данным биоимпеданса, повышенным уровням инсулина и более низким уровням гормона щитовидной железы. Такой комплекс нарушений соответствует сниженной чувствительности клеток к инсулину на фоне недостаточности витамина D. Патогенез взаимосвязи недостаточности витамина D, инсулинорезистентности, воспалительных изменений и эндотелиальной дисфункции обширен и многокомпонентен. Внегеномные реакции витамина D обеспечивают быстрый транспорт кальция внутрь клетки, необходимого для превращения проинсулина в инсулин под воздействием 2 из 4 эндопептидаз ß-клеток, что необходимо для нормальной глюкозозависимой секреции инсулина, нарушение быстрого переноса кальция может послужить одним из механизмов развития инсулинорезистентости [14, 28]. Метаболиты витамина D способны воздействовать на активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, играющей важную роль в развитии, патогенезе и прогрессировании эндотелиальной дисфункции и инсулинорезистентности [16]. При недостаточности витамина D развивается стимуляция иммунных процессов, пролиферация и активация макрофагов, Т-лимфоцитов, освобождение провоспалительных цитокинов, запускается каскад метаболических и иммунных реакций на клеточном уровне, что приводит к развитию хронических воспалительных процессов, нарушению всех видов обменов веществ в клетках, что в итоге приводит к повреждению клеток и изменению их деятельности, снижению чувствительности клеток к инсулину [10, 16, 28]. Ограничения исследования. Обследование молодых добровольцев проводилось в одном сезоне года, следовательно, однократное исследование на малой выборке не дает возможности оценить сезонные колебания отдельных показателей. Заключение. Выявление взаимосвязи патогенетических факторов метаболического и циркуляторного синдромов у молодежи Арктики показывает важность их ранней диагностики, профилактики и коррекции в молодом возрасте для снижения распространенности атерогенных заболеваний на Европейском Севере. Проведенный анализ также подтверждает возможность рассмотрения недостаточности витамина D в качестве патогенетического фактора метаболического и циркуляторного синдромов.
×

About the authors

S. I. Malavskaiya

Northern State Medical University

Arkhangelsk

A. V. Lebedev

Northern State Medical University

Email: andruleb@yandex.ru
Arkhangelsk

G. N. Kostrova

Northern State Medical University

Arkhangelsk

I. Yu. Torshin

Northern State Medical University; FederaL Research Center Computer Science and Control of the Russian Academy of Sciences; Moscow State University

Arkhangelsk

O. A. Gromova

Northern State Medical University; FederaL Research Center Computer Science and Control of the Russian Academy of Sciences; Moscow State University

Arkhangelsk

References

  1. Агаджанян Н. А. Марачев А. Г., Бобков Г. А. Экологическая физиология человека. М., 1998. 416 с
  2. Громова О. А., Калачева А. Г., Торшин И. Ю., Рудаков К. В., Грустливая У. Е., Юдина Н. В., Егорова Е. Ю., Лиманова О. А., Федотова Л. Э., Грачева О. Н., Никифорова Н. В., Сатарина Т. Е., Гоголева И. В., Гришина Т. Р., Курамшина Д. Б., Новикова Л. Б., Лисицына Е. Ю., Керимкулова Н. В., Владимирова И. С., Чекмарева М. Н. Недостаточность магния - достоверный фактор риска коморбидных состояний: результаты крупномасштабного скрининга магниевого статуса в регионах России // Фарматека. 2013. № 6 (259). С. 116-129
  3. Громова О. А., Торшин И. Ю. Микронутриенты и репродуктивное здоровье. ГЭОТАР-Мед, 2019. 755 с
  4. Гусова З. Р., Дзантиева Е. О., Хрипун И. А. Иммунологические аспекты ожирения // Альманах клинической медицины. 2015. Спецвыпуск 1. C. 30-35
  5. Деза Е. И., Деза М. М. Энциклопедический словарь расстояний. М.: Наука, 2008. 444 с
  6. Керимкулова Н. В., Никифорова Н. В., Владимирова И. С., Торшин И. Ю., Громова О. А. Влияние недифференцированной дисплазии соединительной ткани на исходы беременности и родов. Комплексное обследование беременных с дисплазией соединительной ткани с использованием методов интеллектуального анализа данных // Земский Врач. 2013. № 2 (19). С. 34-38
  7. Кривощёков С. Г. Психофизиологические механизмы адаптации и дезадаптации на Севере // Материалы 13 Международного конгресса по приполярной медицине. Новосибирск, 2006. С. 6
  8. Оганов Р. Г., Масленникова Г. Я. Развитие профилактической кардиологии в России // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004. № 3 (3), ч. I. С. 10-14
  9. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в детском и подростковом возрасте. Российские рекомендации // Российский кардиологический журнал. 2012. № 6 (98), прил. 1. С. 1-40
  10. Филиппов Е. В. Мониторинг поведенческих факторов риска хронических неинфекционных заболеваний в 2014 году // Российский медико-биологический вестник им. академика И. П. Павлова. 2015. № 7. С. 72-83
  11. Эльгарова Л. В., Эльгаров А. А., Кардангушева А. М. Эпидемиологическая характеристика факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и особенности питания у детей школьного возраста // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2006. № 5 (1). С. 14-20
  12. Bertuccio P., Levi F., Lucchini F. et al. Coronary heart disease and cerebrovascular disease mortality in young adults: recent trends in Europe. European Journal of Cardiovascular Prevention & Rehabilitation. August. 2011, 18, pp. 627-624.
  13. Bruno R. M., Reesink K. D., Ghiadoni L. Advances in the non-invasive assessment of vascular dysfunction in metabolic syndrome and diabetes: Focus on endothelium, carotid mechanics and renal vessels. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2017, 27 (2), pp. 121-128.
  14. Caccamo D., Ricca S., Curro M., Ientile R. Health. Risks of Hypovitaminosis D: A Review of New Molecular Insights. Int. J. Mol. Sci. 2018, 19 (3), p. E892. doi: 10.3390/ ijms19030892
  15. European Cardiovascular Disease Statistics. Ed. Susanne Lоgstrup. European Heart Network-Brussels (Belgium), 2017, pp. 52-76.
  16. Frigolet M. E., Torres N., Tovar A. R. J Nutr Biochem. 2013, 24 (12), pp. 2003-2015. Epub 2013 Oct 9.
  17. Gami A. S, Witt B. J., Howard O. E. Metabolic syndrome and risk of incident cardiovascular events and death. Asystematic review and meta-analysis of longitudinal studies. J Am Coll Cardiol. 2007, 49, pp. 403-414.
  18. Grundy S. M., Brewer H. B., Cleeman J. I. et al. Definition of metabolic syndrome: Report of the National Heart, Lung, and Blood Institute/American Heart Association conference on scientific issues related to definition. Circulation. 2004, 109 (3), pp. 433-438.
  19. Hu G., Oiao O., Tuomilehto J. Prevalence of the Metabolic Syndrome and Its Relation to All-Cause and Cardiovascular Mortality in Nondiabetic European Men and Women. Arch Intern Med. 2004, 164, pp. 1066-1076.
  20. Khoshdel A. R., Carney S. L., Gillies A. Circulatory Syndrome: An Evolution of the Metabolic Syndrome Concept. Curr Cardiol Rev. 2012, 8 (1), pp. 68-76.
  21. McCrindle B. W, Urbina E. M., Dennison B. A. et al. Scientific Statement From the American Heart. Association Atherosclerosis, Hypertension and Obesity in Youth Committee, Council of Cardiovascular Disease in the Young, With the Council on Cardiovascular Nursing. Circulation. 2007, 1 15, pp. 1948-1967.
  22. Moebus S., Stang A. The metabolic syndrome - a controversial diagnostic concept. Herz. 2007, 32 (7), pp. 529540.
  23. Ridker P. M., Rifai N., Cook N. R. et al. Non-HDL cholesterol, apolipoproteins A-I and B100, standard lipid measures, lipid ratios, and CRP as risk factors for cardiovascular disease in women. Jama. 2005, 294 (3), pp. 326-333.
  24. Rochlani Y., Pothineni N. V, Kovelamudi S., Mehta J. L. Metabolic syndrome: pathophysiology, management, and modulation by natural compounds. Ther Adv Cardiovasc Dis. 2017, 11 (8), pp. 215-225. doi: 10.1177/175394471771 1379. Epub 2017 Jun 22.
  25. Shaharyar S., Roberson L. L., Jamal O. et al. Obesity and metabolic phenotypes (metabolically healthy and unhealthy variants) are significantly associated with prevalence of elevated C-reactive protein and hepatic steatosis in a Large Healthy Brazilian Population. Journal of Obesity. 2015. Article ID 178526, 6 pages, http://dx.doi.org/10.1 155/2015/178526
  26. Sherling D. H., Perumareddi P., Hennekens C. H. Metabolic Syndrome. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2017, 22 (4), pp. 365-367. doi: 10.1 177/1074248416686187. Epub 2017 Jan 9.
  27. Stehouwer C. D., Gall M. A., Twisk J. W. et al. Increased urinary albumin excretion, endothelial dysfunction, and chronic low-grade inflammation in type 2 diabetes: progressive, interrelated, and independently associated with risk of death. Diabetes. 2002, 51 (4), pp. 1 157-1 165.
  28. Teitelman G. Heterogeneous Expression of Proinsulin Processing Enzymes in Beta Cells of Non-diabetic and Type 2 Diabetic Humans. J Histochem Cytochem. 2019, 67 (6), pp. 385-400. doi: 10.1369/0022155419831641. Epub 2019 Feb 13.
  29. Torshin I. Yu., Rudakov K. V Combinatorial analysis of the solvability properties of the problems of recognition and completeness of algorithmic models. part 2: metric approach within the framework of the theory of classification of feature values. Pattern Recognition and Image Analysis (Advances in Mathematical Theory and Applications). 2017, 2 (27), pp. 184-199.
  30. Torshin I. Yu., Rudakov K. V. On metric spaces arising during formalization of problems of recognition and classification. part 1: properties of compactness. Pattern Recognition and Image Analysis (Advances in Mathematical Theory and Applications). 2016, 2 (26), p. 274.
  31. Weihe P, Weihrauch-Blüher S. Metabolic Syndrome in Children and Adolescents: Diagnostic Criteria, Therapeutic Options and Perspectives. Curr Obes Rep. 2019, 8 (4), pp. 472-479. doi: 10.1007/s13679-019-00357-x
  32. Zimmeta P, Albertib K. G., Kaufmanc F. et al. The metabolic syndrome in children and adolescents - an IDF consensus report. Pediatric Diabetes. 2007, 8 (5), pp. 299306.

Statistics

Views

Abstract: 602

PDF (Russian): 85

Dimensions

Article Metrics

Metrics Loading ...

PlumX

Refbacks

  • There are currently no refbacks.

Copyright (c) 2021 Malavskaiya S.I., Lebedev A.V., Kostrova G.N., Torshin I.Y., Gromova O.A.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies