THE IMPORTANCE OF FUNCTIONAL SYMPATOLYSIS IN THE REGULATION OF REGIONAL BLOOD FLOW TO EPINEPHRINE DURING 5-DAY COLD ADAPTATION



Cite item

Full Text

Abstract

BACKGROUND:. During muscle contraction, blood flow in the working muscles increases tens of times due to the mechanisms of sympatholysis. However, there are no studies that would quantitatively describe the effect of epinephrine on arterial alpha-adrenergic receptors during sympatholysis against the background of 5-day cold adaptation.

AIM: Objective. To study the effect of five-day cold adaptation on the adrenoreactivity of muscle arterial vessels during sympatholysis to different doses of epinephrine.

MATERIAL AND METHODS: Material and methods. The experiments were carried out in 4 groups of rabbits. Control group (N1, n = 20) of rabbits. Sympatholysis group (N2, n = 15): electrical stimulation of muscles (frequency 5 Hz, voltage 10 V, L = 5 ms) to induce sympatholysis. Cold adaptation group (N3, n = 15) after 5-day exposure in a climatic chamber (−10 ° C, 6 h / day). Group (N4, n=15): combination of 5 days of cold adaptation with sympatholysis. In all rabbits, the limb muscles were perfused with blood through the femoral artery after ligation of all anastomoses using a constant-flow pump. After the introduction of 8 doses of epinephrine (0.5–30 μg/kg), the adrenoreactivity of the limb arteries was analyzed using the dose-effect reaction in double inverse Lineweaver–Burk coordinates. This allowed us to determine the number of active adrenoreceptors (Pm) and the sensitivity (1/Km) of adrenoreceptors to epinephrine.

RESULTS:  Sympatholysis after 5 days of cold adaptation (N4) was much less for all doses of epinephrine than without cold (N2), which proved a decrease in blood flow in the working muscles during sympatholysis against the background of cold. Analysis of this mechanism in double inverse Lineuwer-Burk coordinates revealed an increase in the number of active a-ARs (by 1.407 times or 40.7%) to Pm=312.5 mmHg during sympatholysis after cold with Pm=222 mmHg during sympatholysis without cold. At the same time, after cold (N4) during sympatholysis, the sensitivity (1/Km) of alpha-adrenoreceptors to epinephrine increased by 1.632 times (by 63.2%) to 1/Km=0.08 from the value of 1/Km=0.049 during sympatholysis without cold (N2). Complete leveling of sympatholysis after cold with 30 μg/kg epinephrine confirms the critical role of dose-dependent pharmacokinetics of arterial tone regulation under cold stress conditions.

CONCLUSION: Conclusion. The obtained data allow us to draw the following conclusion: sympatholysis against the background of 5 days of cold persists, but was less than sympatholysis without cold. Increased adrenergic vasoconstriction after 5 days of cold optimizes heat conservation, but reduces blood flow in the working muscles, which limits physical performance. The discovered mechanisms explain the phenomenon of "early cold asthenia" in individuals with short-term arctic exposure, characterized by a decrease in tolerance to physical activity while maintaining basic hemodynamic homeostasis.

Full Text

Обоснование

Проблема кратковременной адаптации человека к условиям Европейского Севера, несмотря на значительное число проведенных исследований сохраняет свою актуальность. Особенно важными являются исследования тех групп населения, чья деятельность связана с физической нагрузкой в условиях холода (вахтовые работники, спортсмены).

Состояние физического здоровья человека определяется его способностью выполнять физическую работу в различных условиях внешней среды [1–4]. Главным механизмом, обеспечивающим эффективное выполнение мышечной деятельности, является увеличение сердечного выброса, артериального давления, увеличение перфузии жизненно важных органов при локальной вазодилатации активно работающих мышц (функциональный симпатолизис) [5, 6]. Локальную вазодилатацию вызывают вещества, высвобождаемые из скелетных мышц, эндотелия сосудов и эритроцитов, а остальные феномены – активацией симпатической нервной системой (СНС) и модуляцией активности α1-адренорецепторов, что подчеркивает роль катехоламинов (норадреналина и адреналина) как ключевых медиаторов симпатической регуляции [5–7].

На Севере человек адаптируется прежде всего к холоду и сужение периферических сосудов является адекватной реакцией на воздействие низких температур, известно, что даже кратковременное воздействие холода индуцирует значительное повышение уровня катехоламинов в плазме крови [8] Исследования адаптации к холоду демонстрируют вариабельность методологических подходов: от краткосрочных лабораторных экспозиций (1–5 воздействий в течение 1 дня) до многолетнего естественного воздействия в условиях арктического климата [9–11]. Например, при ежедневных погружениях в холодную воду (14°C, 120 мин) в течение 5 дней у испытуемых наблюдалось снижение кожной температурной реакции на холод по сравнению с контрольной группой [11]. Привыкание к холоду характеризуется быстрым снижением рефлекторных болевых ощущений и холодового дискомфорта, что отмечается уже после 1–2 экспозиций [12–14]. Тогда как физиологические адаптационные изменения (снижение вазоконстрикторных реакций, задержка возникновения дрожи) развиваются в течение 3–11 повторных воздействий [15–19]. Интересно, что метаболические сдвиги, включая переход от дрожи к недрожательному термогенезу, наблюдаются после 3-6-го погружения, что может свидетельствовать о пороговом характере адаптационных процессов [20–25].

Однако системные ограничения сердечного выброса обусловливают необходимость селективного перераспределения кровотока, преимущественно в критически задействованные мышечные группы [26]. Функциональный симпатолизис, или рабочая мышечная гиперемия, обеспечивает увеличение перфузии активных мышц с 2–8 мл/мин/100 г в покое до >100 мл/мин/100 г при нагрузке [6, 27]. Современные данные свидетельствуют о сохранении эффектов функционального симпатолизиса в течение 10 минут после прекращения физической нагрузки, что имеет потенциальное значение для регуляции артериального давления в постнагрузочный период [28].

В контексте холодовой адаптации особый интерес представляет роль СНС и её медиаторов. Установлена прямая корреляция между интенсивностью холодового воздействия и повышением концентрации норэпинефрина и эпинефрина в крови [8]. Однако остаются неисследованными вопросы динамики адренореактивности сосудов на фоне краткосрочной холодовой адаптации. Существующие работы преимущественно фокусируются на длительной адаптации (месяцы/годы), тогда как актуальность изучения кратковременных адаптационных периодов (5–7 дней) обусловлена их частотой в повседневной жизни (спортивные мероприятия, профессиональная деятельность, туризм).

Цель исследования: изучить влияние 5-суточной холодовой адаптации на адренореактивность артериальных сосудов мышц к эпинефрину при функциональном симпатолизисе.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Экспериментальные исследования выполнены на кроликах-самцах (n=65) массой 2,5–3,5 кг. Животные содержались в виварии при стандартных условиях (температура 22±1°C, 12-часовой световой цикл) с обеспечением свободного доступа к воде и корму. Для индукции наркоза использовали внутривенное введение гексенала (30 мг/кг). Антикоагулянтную терапию обеспечивали гепарином (1000 МЕ/кг, в/в). После наркоза выполнена канюлизация бедренной артерии с последующей перевязкой коллатеральных анастомозов для изоляции перфузионного бассейна. Перфузия артерий скелетных мышц конечности осуществлялась через бедренную артерию насосом постоянного расхода 6-8 мл/минуту (модель ПН-2) с установкой начального перфузионного давления на уровне 110-115 мм рт.ст. Эпинефрин вводился в бедренную артерию конечности перед насосом в следующих дозах: 0,5, 1,0, 2, 5, 10, 15, 20 и 30 мкг/1 кг веса животного.

Животные рандомизированы в 4 группы: контрольная группа (N1, n=20) - интактные животные без вмешательств; группа симпатолизиса (N2, n=15) - с электростимуляцией мышц (частота 5 Гц, напряжение 10 В, длительность импульса 5 мс) для индукции функционального симпатолизиса (функциональной рабочей гиперемии); группа холодовой адаптации (N3, n=15) - 5-дневная экспозиция в климатической камере (−10°C, 6 ч/сутки); комбинированная группа (N4, n=15) - сочетание холодовой адаптации и электростимуляции.

Адренореактивность оценивали методом дозозависимого введения эпинефрина (Sigma-Aldrich) в бедренную артерию перед насосом в 8 возрастающих дозах (0,5–30 мкг/кг). Изменение перфузионного давления регистрировали на выходе насоса датчиком MPX5100DP (Motorola) и записывали на компьютер с параллельной записью на самописец TZ4620 (Line Recorder).

Дозозависимые кривые анализировали в двойных обратных координатах (1/D, 1/Pm) Lineweaver–Burk [29-32]. Где Pm (максимальный прессорный ответ, пропорциональный количеству активных адренорецепторов) – обратная величина отрезка на оси ординат. Чувствительность адренорецепторов (1/Km) отрезок на оси абсцисс, откуда Km (константа Михаэлиса) – доза, вызывающая 50% эффект от Pm. Линейная регрессия выполнена методом наименьших квадратов. Величина фармакологического эффекта была прямо пропорциональна концентрации комплексов «лекарственное вещество-рецептор». Максимальный эффект происходит при оккупации 100% адренорецепторов [30].

Статистическая обработка распределения проверена критериями Шапиро-Уилка (p>0,1) и Колмогорова-Смирнова (p>0,15). Межгрупповые сравнения оценены парным t-критерием Стьюдента. Данные представлены как M±m. Данные считались достоверными при уровне значимости p<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Сравнительный анализ адренореактивности артерий скелетных мышц в контрольной группе (N1, n=20) выявил статистически значимое различие (p<0,01) снижения  прессорного действия всех 8 доз эпинефрина на артерии конечности при симпатолизисе (N2, n=15) (табл. 1, рис. 1). При анализе результатов по Лайниуверу-Берку максимальный прессорный ответ (Pm) в обеих группах оставался одинаковым: 222.0±6.7 мм рт.ст. (N1) в контроле и 222.0±7.5 мм рт.ст. (N2) при симпатолизисе (p<0,05). Однако параметр чувствительности α-адренорецепторов (1/Km) при симпатолизе продемонстрировал 24.3-кратное снижение: с 1.2±0.04 (N1) в контроле до 0.049±0.0016 (N2) при симпатолизисе, что подтверждено анализом дозозависимых кривых в координатах Лайнуивера-Берка (рис. 2) и характеризовалось конкурентным типом ингибирования  реакции медиатор рецептор.

Пятисуточная холодовая адаптация (N3, n=15) усилила вазоконстрикторный ответ на эпинефрин во всем диапазоне доз (0.5-30 мкг/кг), за исключением минимальной дозировки (0.5 мкг/кг), где различия с контрольной группой (N1) не достигли статистической значимости (p>0.05). В комбинированной группе (N4, n=15) сочетание холодовой адаптации и симпатолизиса привело к достоверному (p<0.05) усилению адренергического ответа по сравнению с группой N2 (симпатолизис), что свидетельствует о нивелирующем влиянии холодовой экспозиции на механизмы функциональной гиперемии. Полученные данные позволяют заключить: физиологический симпатолизис реализуется через модуляцию чувствительности α-адренорецепторов без изменения их количества, краткосрочная холодовая адаптация (5 дней) потенцирует адренергическую вазоконстрикцию, ограничивая резервы рабочей гиперемии.

Введение эпинефрина в дозе 0.5 мкг/кг животным с 5-суточной холодовой адаптацией (5-СХА, группа N3) индуцировало повышение перфузионного давления на 84.0 ± 1.2 мм рт.ст. относительно исходного уровня. В комбинированной группе (N4: 5-СХА + симпатолизис) аналогичная доза вызвала увеличение давления лишь на 11.0 ± 0.1 мм рт.ст. (p < 0.05), что соответствует 7.64-кратному снижению вазоконстрикторного ответа после холода при индукции симпатолизиса (рис. 1).

Таблица 1. Активность a-адренорецепторов (М±m, мм рт. ст.) артерий конечности кролика на 8 доз эпинефрина в четырёх сериях опытов: в контроле (n1) 20 кроликов, при симпатолизисе (n2) 15 кроликов, после 5 дней холодовой адаптации (n3) 15 кроликов, при симпатолизисе на фоне 5 дней холодовой адаптации (n4) 15 кроликов

Table 1. Activity of a-adrenergic receptors (M±m, mmHg) of rabbit limb arteries to 8 doses of epinephrine in four series of experiments: control (n1) 20 rabbits, sympatholysis (n2) 15 rabbits, 5-day cold adaptation (n3) 15 rabbits, with sympatholysis against the background of 5 days of cold adaptation (n4) 15 rabbits

Серия

Series

Группа

Group

Доза, мкг/кг (Y)

Dose (mcg/kg)

0,5 (Y)

1,0 (Y)

2,0 (Y)

5,0 (Y)

10 (Y)

15 (Y)

20 (Y)

30 (Y)

N1

Контроль (N1)

Control (N1)

(М1±m1)

83±

2,1

121±

1,7

157±

3,5

191±

4,2

205±4,6

211±

5,1

213±

4,2

216±

4,5

N2

Симпатолиз

Sympatholysis

(М2±m2)

5,0±

0,2*

10,5±

0,24*

20±

0,31*

44±

1,12*

74±

2,39*

95±

2,9*

110±

1,69*

133±

2,95*

N3

Холод 5 дней

Cold 30 days

(М3±m3)

84±

1,2

131±

1,7*

181±

1,5*

235±

2*

261±

2,4*

271±

2*

277±

1,2*

282±

2,5*

N4

Холод 5 дней

Cold 5 days

При симпатолизе

Sympatholysis

(М4±m4)

11±

0,19*

▲■

22±

0,29*

▲■

42±

0,7*

▲■

88±

1,6*

▲■

138±

2,4*

▲■

169±

2,9

▲■

191±

1,8*

▲■

220±

3

▲■

Примечание. * p ≤0,01 — изменения достоверны к группе контроля (N1), ▲ p ≤0,01 — изменения достоверны к группе «холод 5 дней» (N3); ■ p ≤0,05 — изменения достоверны к группе «симпатолизис» (N2).

Note. * p ≤0.01 — changes are significant compared to Control (N1), ▲ p ≤0.01 — changes are significant for Cold 5 days (N3), ■ p ≤0.05 — changes are significant to Sympatholysis (N2).

 

При дозе 2 мкг/кг различие между группами сохранилось: Pm = 181.0 ± 1.5 мм рт.ст. (N3) и 42.0 ± 0.7 мм рт.ст. (N4; p < 0.05), демонстрируя 4.31-кратное подавление реакции. Аналогичная тенденция наблюдалась в диапазоне доз 5–30 мкг/кг. Например, при максимальной дозе (30 мкг/кг) перфузионное давление в группе N3 достигло 282.0 ± 2.5 мм рт.ст., тогда как в N4 — 220.0 ± 3.0 мм рт.ст. (p < 0.05), что свидетельствует о 1.28-кратном снижении эффективности симпатолизиса после холодовой адаптации (табл. 1, рис.1).

Анализ кривых «доза–эффект» в координатах Лайнуивера-Берка выявил 15-кратное снижение чувствительности α-адренорецепторов (1/Km=0.08 ± 0.003) в группе N4 при симпатолизисе после холода по сравнению с контролем (N1, 1/Km=1.2 ± 0.04; p < 0.001).

 

 

Рис. 1. Увеличение перфузионного давления в бедренной артерии в четырёх группах кроликов на 8 доз эпинефрина в контрольной группе животных (N1), кроликов при симпатолизисе (N2), животных после 5 дней холодовой адаптации (N3), животных после 5 дней холодовой адаптации при симпатолизисе (N4). Ось абсцисс: доза эпинефрина в мкг/кг (Y); ось ординат: увеличение перфузионного давления (мм рт ст.). Все различия величин опытов при симпатолизисе (N2) и контроле (N1) достоверны (p <0,01). Все различия величин опытов при симпатолизисе на фоне 5 дней холода (N4) и после 5 дней холода (N3) достоверны (p <0,01). Данные опытов при симпатолизисе на фоне 5 дней холода (N4) и симпатолизисе (N2) достоверны (p <0,05). Реакции эпинефрина на дозу 0,5 мкг/кг в группах (N3) и (N1) недостоверны. Реакции эпинефрина на дозу 30 мкг/кг в группах (N4) и (N1) недостоверны.

Fig. 1. Increase in perfusion pressure in the femoral artery in 4 groups of rabbits by 8 doses of epinephrine in the control group of animals (N1), rabbits during sympatholysis (N2), animals after 30 days of cold adaptation (N3), animals after 5 days of cold adaptation during sympatholysis (N4). X-axis: epinephrine dose in mcg/kg (Y), Y-axis: increase in perfusion pressure (mmHg). All differences in the experimental values during sympatholysis (N2) and control (N1) are significant (p <0.01). All differences in the magnitude of the experiments during sympatholysis against the background of 5 days of cold (N4) and after 5 days of cold (N3) are significant (p <0.01). Data from experiments with sympatholysis against the background of 5 days of cold (N4) and sympatholysis (N2) are reliable (p <0.05). The epinephrine responses to a dose of 0.5 mcg/kg in groups (N3) and (N1) are unreliable. The epinephrine responses to a dose of 30 mcg/kg in groups (N4) and (N1) are unreliable.

 

Действие 5-дневной адаптации (N4) к холоду не изменило количество адренорецепторов при симпатолизисе и без него. Это доказывают результаты опытов, где количество рецепторов (Pm) достоверно не изменилось, Pm=312.5 ± 11.0 мм рт.ст. (N4)  при симпатолизисе после холода и Pm=294.0 ± 9.0 мм рт.ст. после холода (N3; p > 0.05) (рис. 2), что показано в координатах Лайнуивера-Берка и показало конкурентный тип ингибирования  реакции медиатор рецептор.

Краткосрочная холодовая адаптация потенцирует десенситизацию α-адренорецепторов (1/Кm) в условиях функционального симпатолизиса, преимущественно за счёт модуляции аффинности рецептор-лигандного взаимодействия (1/Кm чувствительности адренорецепторов).

Наблюдаемая дозозависимая динамика (7.64-кратное снижение ответа при 0.5 мкг/кг и 1.28-кратное при 30 мкг/кг) указывает на конкурентный характер ингибирования, что согласуется с моделью частичного агонизма.

 

 

Рис.2. Увеличение перфузионного давления в бедренной артерии в 4 группах кроликов на 8 доз эпинефрина в контрольной группе животных (N1), кроликов при симпатолизисе (N2), животных после 5 дней холодовой адаптации (N3), животных после 5 дней холодовой адаптации при симпатолизисе (N4) в двойных обратных координатах Лайниувера-Берка.

Ось абсцисс: доза эпинефрина в обратной величине 1/(мкг/кг). Ось ординат: перфузионное давление в обратной величине 1/(мм рт ст.).

Fig. 2. Increase in perfusion pressure in the femoral artery in 4 groups of rabbits by 8 doses of epinephrine in the control group of animals (N1), rabbits during sympatholysis (N2), animals after 5 days of cold adaptation (N3), animals after 5 days of cold adaptation during sympatholysis ( N4) in double inverse Lainiover-Burk coordinates.

X-axis: epinephrine dose in reciprocal 1/(µg/kg). Y-axis: perfusion pressure in reciprocal value 1/(mmHg).

 

В ходе исследования, проведённого на кроликах после пятидневной холодовой адаптации, было выявлено, что симпатолизис, то есть увеличение кровотока в работающих мышцах (N4), происходит преимущественно за счёт снижения чувствительности (1/Кm) альфа-адренорецепторов артериальных сосудов сокращающихся мышц. Однако 5-ДХА существенно снижает симпатолизис (N4) по сравнению с животными, не подвергавшимися холодовой адаптации (N2).

 

Из полученных данных можно сделать вывод, что после пяти дней холодовой адаптации при работе мышц будет наблюдаться значительно меньший кровоток, что не позволит выполнять физические нагрузки, особенно интенсивные, на уровне, сопоставимом с контролем.

Снижение резерва функциональной гиперемии (симпатолизиса) после 5-СХА может лимитировать толерантность к физическим нагрузкам in vivo за счёт нарушения перфузионно-метаболического баланса.

При увеличении дозы эпинефрина с 5 мкг/кг до 30 мкг/кг указанная закономерность сохранялась. После пятидневной адаптации к холоду (группа N4) сужение артерий у кроликов при симпатолизисе было менее выраженным, чем без симпатолизиса (группа N3).

После пятидневной адаптации к холоду при дозе эпинефрина 30 мкг/кг перфузионное давление повысилось (группа N3) на 282 ± 2,5 мм рт. ст., а при симпатолизисе (группа N4) — на 220 ± 3 мм рт. ст., что в 1,28 раза меньше (p < 0,05).

Анализ прессорной реакции артерий на введение эпинефрина на фоне пятидневной адаптации к холоду при симпатолизисе (группа N4) выявил, что при низких дозах эпинефрина симпатолизис значительно сильнее подавлял прессорную реакцию артерий по сравнению с высокими дозами. Если при введении низких доз эпинефрина в количестве 0,5 мкг/кг прессорная реакция артерий снижалась в 7,64 раза, то при введении высокой дозы эпинефрина в количестве 30 мкг/кг симпатолизис вызывал лишь 1,28-кратное уменьшение сокращения артерий (см. таблицу 1).

ОБСУЖДЕНИЕ

Данное исследование впервые предоставляет количественную оценку изменений реактивности α-адренорецепторов (α-AR) артерий скелетных мышц в условиях функционального симпатолизиса при 5 дневной адаптации к холоду. В отличие от предыдущих работ, фокусирующихся на физиологических проявлениях симпатолизиса [5–7], нами применён метод двойных обратных координат Лайнуивера-Берка, позволивший выявить 24.3-кратное снижение аффинности рецепторов (1/Km) к эпинефрину при сохранении их количества (Pm) (рис. 2). Это подтверждает гипотезу о ключевой роли десенситизации α-AR, а не их даунрегуляции (изменение количества адренорецепторов), в механизмах функциональной гиперемии.

Анализ литературы выявил пробел в исследованиях краткосрочных адаптационных процессов. Хотя временные рамки холодовой адаптации широко варьируют (от 1 дня до нескольких лет) [11, 13, 14], большинство работ посвящено долгосрочным эффектам (>30 дней). Наши данные о 5-суточной экспозиции (−10°C) согласуются с клиническими наблюдениями за вахтовыми работниками, у которых кардиоваскулярные и нейровегетативные нарушения (ортостаз, аритмии, нарушение сна) достигают пика на 3–10 сутки, нивелируясь к 20–30 дню [33]. Однако в отличие от этих исследований, акцентирующих системные реакции, наша работа впервые демонстрирует, что даже незавершённая фаза адаптации (5 суток) критически модулирует локальные механизмы  регуляции тонуса артерий через изменение адренореактивности.

Полученные результаты имеют аспекты новизны. Это дозозависимая динамика: 7.64-кратное подавление вазоконстрикторного ответа при низких дозах эпинефрина (0.5 мкг/кг) и 1.28-кратное при высоких (30 мкг/кг), что требует пересмотра классических моделей симпатолизиса. Временнáя специфика: Сравнение с данными после 30-суточной адаптации [31, 32] показывает, что 5-дневная экспозиция индуцирует переходное состояние, при котором компенсаторные механизмы (напр., активация а-AR) ещё не сформированы.

Пятисуточная холодовая адаптация нарушает баланс между метаболическими потребностями мышц и адренергической регуляцией, снижая резерв функциональной гиперемии. Это объясняет клинические наблюдения ограничения толерантности к нагрузкам в ранние сроки адаптации [33] и подчёркивает необходимость фармакологической коррекции α-адренергического соотношения в экстремальных условиях.

В нашей работе мы использовали для оценки адренореактивности артерий 8 доз эпинефрина при фармакокинетическом и фармакодинамическом методе анализа, включая анализ в двойных обратных координатах Лайниувера–Берка. Другие исследователи не проводили подобных опытов, не изучали симпатолизис после 5 дней холодовой адаптации.

 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Пятисуточная холодовая адаптация при симпатолизисе увеличила количество прессорных адренорецепторов (Pm) артерий и увеличила их чувствительность (1/Km) к эпинефрину. Симпатолизис после 5 дней холодовой адаптации (N4) был на все дозы эпинефрина намного меньше, чем без холода (N2), что доказывало уменьшение кровотока в работающих мышцах при симпатолизисе на фоне холода. Анализ этого механизма в двойных обратных координатах Лайниувера-Берка выявил при симпатолизисе после холода увеличение количества активных a-AR (в 1,407 раза или на 40,7%) до Pm=312,5 мм рт.ст. по сравнению с Pm=222 мм рт.ст. при симпатолизисе без холода. Одновременно после холода (N4) при симпатолизисе увеличилась чувствительность (1/Km) в 1,632 раза (на 63,2%) альфа-адренорецепторов к эпинефрину до 1/Km=0,08 по сравнению с величиной 1/Km=0,049 при симпатолизисе без холода (N2). Полученные данные позволяют сделать следующее заключение, что усиление адренергической вазоконстрикции после 5 дней холода оптимизирует теплосбережение, но снижает перфузионный резерв работающих мышц, что потенциально лимитирует физическую работоспособность. Обнаруженные механизмы объясняют феномен "ранней холодовой астении" у лиц с краткосрочной арктической экспозицией, характеризующейся снижением толерантности к нагрузкам при сохранении базового гемодинамического гомеостаза.

Перспективой использования результатов работы является изучение роли а-адренергических рецепторов в компенсации выявленного дисбаланса, а также поиск фармакологических модуляторов, способных восстановить перфузионно-метаболическое соответствие в условиях незавершённой холодовой адаптации.

×

About the authors

Vladimir Ananev

Institute of Medical and Biological Problems of the Russian Academy of Sciences, Moscow, Russia

Author for correspondence.
Email: noradrenalin1952@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4679-6441
SPIN-code: 1718-8446
Scopus Author ID: 7005547287
https://e.mail.ru/inbox/?back=1%2C1&from=mail.login&rb_test_id=424

Doctor of Medical Sciences, Professor, Leading Researcher of Department 0-07 of the State Scientific Center of the Russian Federation of the Institute of Medical and Biological Problems of the Russian Academy of Sciences, Moscow, Russia

Russian Federation, address: 76 Khoroshevskoe shosse, Moscow, 123007, Russia

Georgy Vladimirovich Ananev

JSC "Pharmstandard", Moscow, Russia

Email: gvananiev@pharmstd.ru
ORCID iD: 0009-0005-4287-8430
SPIN-code: 4845-8340

medical adviser

Russian Federation, Moscow, Russia

Vladimir Ivanovich Torshin

Peoples' Friendship University of Russia, Moscow, Russia

Email: vtorshin@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3950-8296
SPIN-code: 8602-3159

Doctor of Biological Sciences, Professor, Head of the Department of Normal Physiology

Russian Federation, Moscow, Miklukho-Maklaya st., 6.

Olga Vasilievna Ananeva

Tyumen State Medical University, Tyumen, Russia

Email: olvasan@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0672-9164
SPIN-code: 1239-5484

доктор медицинских наук, профессор

Russian Federation, Tyumen, Odesskaya st. 52

References

  1. Voronkov NS, Popov SV, Naryzhnaya NV, Prasad NR, Petrov IM, Kolpakov VV, Tomilova EA, Sapozhenkova EV, Maslov LN. Effect of Cold Adaptation on the State of Cardiovascular System and Cardiac Tolerance to Ischemia/Reperfusion Injury. Iran Biomed J. 2024 Mar 1;28(2&3):59-70. doi: 10.61186/ibj.3872.
  2. Wakabayashi H, Sakaue H, Nishimura T. Recent updates on cold adaptation in population and laboratory studies, including cross-adaptation with nonthermal factors. J Physiol Anthropol. 2025. Feb 19;44(1):7. doi: 10.1186/s40101-025-00387-6.
  3. Haman F, Souza SCS, Castellani JW, Dupuis MP, Friedl KE, Sullivan-Kwantes W, Kingma BRM. Human vulnerability and variability in the cold: Establishing individual risks for cold weather injuries. Temperature (Austin). 2022 May 29;9(2):158-195. doi: 10.1080/23328940.2022.2044740.
  4. Ocobock C. Сold adaptation: An unfinished agenda v2.0. Am J Hum Biol. 2024 Mar;36(3):e23937. doi: 10.1002/ajhb.23937.
  5. DeLorey DS, Clifford PS. Does sympathetic vasoconstriction contribute to metabolism: Perfusion matching in exercising skeletal muscle? Front Physiol. 2022 Sep 12;13:980524. doi: 10.3389/fphys.2022.980524
  6. Dulaney C.S., Heidorn C.E., Singer T.J., McDaniel J. Mechanisms that underlie blood flow regulation at rest and during exercise // Adv Physiol Educ. 2023. Vol. 47, N 1. P. 26–36. doi: 10.1152/advan.00180.2022
  7. Simpson LL, Hansen AB, Moralez G, Amin SB, Hofstaetter F, Gasho C, Stembridge M, Dawkins TG, Tymko MM, Ainslie PN, Lawley JS, Hearon CM Jr. Adrenergic control of skeletal muscle blood flow during chronic hypoxia in healthy males. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2023 Apr 1;324(4):R457-R469. doi: 10.1152/ajpregu.00230.2022.
  8. Shechtman O, Papanek PE, Fregly MJ. Reversibility of cold-induced hypertension after removal of rats from cold. Can J Physiol Pharmacol. 1990;68(7):830–5. doi: 10.1139/y90-126
  9. Eimonte M, Paulauskas H, Daniuseviciute L, Eimantas N, Vitkauskiene A, Dauksaite G, Solianik R, Brazaitis M. Residual effects of short-term whole-body cold-water immersion on the cytokine profile, white blood cell count, and blood markers of stress. Int J Hyperthermia. 2021;38(1):696-707. doi: 10.1080/02656736
  10. Kelly KR, Pautz CM, Palombo LJ, Jensen AE, Melau J, Turcotte LP, Solberg PA. Altered Sympathoadrenal Activity Following Cold-Water Diving. J Spec Oper Med. 2023 Oct 5;23(3):7
  11. Keramidas ME, Kölegård R, Gäng P, Wilkins F, Elia A, Eiken O. Acral skin vasoreactivity and thermosensitivity to hand cooling following 5 days of intermittent whole body cold exposure. Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comp.Physiol. 2022.Jul.1;323(1):R1-R15.doi: 10.1152/ajpregu.00021.2022.
  12. Smith BW, Tooley EM, Montague EQ, et al. The role of resilience and purpose in life in habituation to heat and cold pain. J Pain. 2009;10(5):493–500.
  13. Smolander J, Mikkelsson M, Oksa J, et al. Thermal sensation and comfort in women exposed repeatedly to whole-body cryotherapy and winter swimming in ice-cold water. Physiol Behav. 2004;82(4):691–695.
  14. Mulders D, De Bodt C, Lejeune N, et al. Dynamics of the perception and EEG signals triggered by tonic warm and cool stimulation. PLoS One. 2020;15(4):e0231698.
  15. Barwood MJ, Corbett J, Wagstaff CR. Habituation of the cold shock response may include a significant perceptual component. Aviat Space Environ Med. 2014;85(2):167–171.
  16. Tipton MJ, Golden FSC, Higenbottam C, et al. Temperature dependence of habituation of the initial responses to cold-water immersion. Eur J Appl Physiol. 1998;78:253–257.
  17. Tipton M, Eglin C, Golden F. Habituation of the initial responses to cold water immersion in humans: a central or peripheral mechanism? J Physiol. 1998;512(2):621–628.
  18. Tipton M, Mekjavic I, Eglin C. Permanence of the habituation of the initial responses to coldwater immersion in humans. Eur J Appl Physiol. 2000;83(1):17–21.
  19. Barwood M, Datta AK, Thelwell RC, et al. Breath-hold time during cold water immersion: effects of habituation with psychological training. Aviat Space Environ Med. 2007;78(11):1029– 1034.
  20. Mulders D, De Bodt C, Lejeune N, et al. Dynamics of the perception and EEG signals triggered by tonic warm and cool stimulation. PLoS One. 2020;15(4):e0231698.
  21. Brück K, Baum E, Schwennicke HP. Cold-adaptive modifications in man induced by repeated short- term cold-exposures and during a 10-day and -night cold-exposure. Pflügers Arch. 1976;363(2):125–133.
  22. Brazaitis M, Eimantas N, Daniuseviciute L, et al. Time course of physiological and psychological responses in humans during a 20-day severe-cold-acclimation programme. PLoS One. 2014;9(4):e94698
  23. Young AJ, Muza SR, Sawka MN, et al. Human thermoregulatory responses to cold air are altered by repeated cold water immersion. J Appl Physiol. 1986;60(5):1542–1548.
  24. Notley SR, Mitchell D, Taylor NAS. A century of exercise physiology: concepts that ignited the study of human thermoregulation. Part 4: evolution, thermal adaptation and unsupported theories of thermoregulation. Eur J Appl Physiol. 2024 Jan;124(1):147-218. doi: 10.1007/s00421-023-05262-9.
  25. Tabuchi C, Sul HS. Signaling Pathways Regulating Thermogenesis. Front Endocrinol (Lausanne).2021 Mar 26;12:595020.
  26. Saltin B, Mortensen SP. Inefficient functional sympatholysis is an overlooked cause of malperfusion in contracting skeletal muscle. J Physiol. 2012. Vol. 590, N 24. P. 6269–6275. doi: 10.1113/jphysiol.2012.241026
  27. Burton DA, Stokes K, Hall GM. Physiological effects of exercise. Continuing Educ Anaesthesia Crit Care Pain. 2004. Vol. 4, N 6. P. 185–188. doi: 10.1093/bjaceaccp/mkh050
  28. Moynes J, Bentley RF, Bravo M, Kellawan JM, Tschakovsky ME. Persistence of functional sympatholysis post-exercise in human skeletal muscle. Front Physiol. 2013 Jun 11;4:131. doi: 10.3389/fphys.2013.00131.
  29. Lineweaver H, Burk D. The determination of enzyme dissociation constants. Journal of the American Chemical Society. 1934;56(3):658–666. doi: 10.1021/ja01318a0364-81. doi: 10.55460/T5CZ-JXVK.
  30. Manukhin B.N., Anan'ev V.N., Anan'eva O.V. Effect of Cold Adaptation of α- and β-adrenergic Responses of Blood Pressure in Hindlimb and Small Intestine in Situ and Systemic Blood Pressure in Rabbits. Biology Bulletin, 2007, vol. 34, no. 2, pp. 133–143. doi: 10.1134/S1062359007020057
  31. Ananev VN, Ananev GV, Torshin VI, Ananeva OV. Impact of сold adaptation on reactivity of muscular arteries to epinephrine in functional sympatholysis. Ekologiya cheloveka (Human Ecology). 2024;31(4):303–313. (In Russ.) DOI: https://doi.org/10.17816/humeco633895
  32. Ananev V.N., Ananev G.V., Ananeva O.V. Functional regulation of artery adrenoreceptors in response to norepinephrine administration during sympatholysis following a 30-day cold adaptation in working muscles. Human. Sport. Medicine. 2024;24(2):33–40. (In Russ.) doi: 10.14529/hsm24020
  33. Krivoshchekov S.G., Leutin V.P., Chukhrova M.G. Psychophysiological aspects of incomplete adaptation. Novosibirsk, 1998. 100 p. (In Russ.)

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) Eco-Vector

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 78166 от 20.03.2020.