Hair mineralograms in children with autism spectrum disorders

Full Text

ОБОСНОВАНИЕ

Высокая распространённость расстройств аутистического спектра (РАС) и их коморбидность с соматическими патологиями диктуют необходимость поиска надёжных биомаркеров для предиктивной диагностики и профилактики сопутствующих нарушений здоровья [1]. Одним из перспективных направлений является элементный анализ (составление минералограмм). Дисбаланс эссенциальных (цинк, магний, селен, медь) и токсичных (свинец, ртуть, алюминий, кадмий) элементов напрямую влияет на ключевые патогенетические механизмы аутизма: окислительный стресс, нарушение синаптической передачи, иммунной регуляции и детоксикации.

Анализ волос или ногтей отражает кумулятивное воздействие элементов и долгосрочный метаболический статус организма, что позволяет выявить субклинический дефицит или интоксикацию, не всегда очевидные при анализе крови. Выявление специфического дисбаланса у конкретного ребёнка позволяет не только оценить риски развития коморбидных состояний, например, неврологических расстройств, иммунодефицитов, патологий желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), но и разработать таргетную хелаторную терапию или индивидуальную схему нутритивной поддержки для коррекции выявленных нарушений и улучшения общего состояния.

Цель исследования. Оценка потенциала минералограммы волос в качестве предиктивного биомаркера рисков развития коморбидных соматических нарушений у детей с РАС для разработки персонализированных схем коррекции.

МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Проведено перекрёстное неконтролируемое исследование минералограмм волос 36 детей 7–15 лет (1-я группа): 9 девочек и 27 мальчиков с «Общими расстройствами психологического развития» (РАС). В контрольную группу вошли 64 здоровых ребёнка 8–15 лет (2-я группа): 38 девочек и 26 мальчиков.

Этическая экспертиза

Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом НИЦ «Арктика» Дальневосточного отделения Российской академии наук (протокол № 34/2023 от 21.09.2023).

Условия проведения исследования

Обследуемые представляли собой социально организованную группу детей (режим дня, питание), обучающихся по адаптированным образовательным программам в Магаданском областном центре образования № 1. Сбор материала проводили с октября 2023 г. по февраль 2024 г.

Критерии соответствия (отбора)

Критерием включения в 1-ю группу был диагноз в соответствии с МКБ-10 — F84: детский аутизм, атипичный аутизм, синдром Аспергера. Критериями исключения являлись более младший или более старший возраст, наличие основного диагноза, не соответствующего F84, обострение заболевания, тяжёлые стадии РАС. Дети 1-й группы не принимали противосудорожные препараты.

Тестируемые диагностические методы

Исследуемый диагностический метод

Спектрометрическими методами определено содержание в волосах 25 макро- и микроэлементов (Al, As, B, Be, Ca, Cd, Co, Cr, Cu, Fe, Hg, I, K, Li, Mg, Mn, Na, Ni, P, Pb, Se, Si, Sn, V, Zn) на приборах Optima 2000 DV и ELAN 9000 согласно МУК 4.1.1482-03, МУК 4.1.1483-03 «Определение химических элементов в биологических средах и препаратах методами атомно-эмиссионной спектрометрии с индуктивно связанной аргоновой плазмой и масс-спектрометрии» в АНО «Центр биотической медицины» (Москва).

Референсный (контрольный) диагностический метод (если применимо)

В качестве референсных величин содержания химических элементов в волосах детей использовали центильные значения концентраций (мкг/г) из методических рекомендаций А.В. Скального и соавт. [2].

Статистические процедуры

Запланированный размер выборки

Чтобы оценить влияние пола и возраста на структуру минералограмм у детей с РАС и в группе контроля, рассчитали коэффициент ковариации, который в обеих группах и при всех «мешающих» факторах стремился к нулю, демонстрируя статистически значимую независимость изменений концентраций элементов от пола и возраста при решении поставленной задачи исследования, хотя, несомненно, существуют половозрастные нормативы концентраций химических элементов в волосах [2]. Однако в отдельных случаях в стартовых исследованиях для выявления базовых закономерностей или тенденций подход к анализу малых групп с объединением подгрупп в одну, без учёта некоторых признаков, в биологических исследованиях допустим. Именно поэтому в настоящей статье представлен общий анализ элементного статуса детей, без учёта пола и возраста.

Статистические методы

Статистическую обработку результатов исследования проводили программным продуктом SPSS Statistics 21.0 с использованием критерия Манна–Уитни. Рассчитывали медианы (Me), центильные показатели (P25; P75). Межгрупповые различия считали статистически значимыми при р <0,05. Для изучения межэлементных связей выполнили корреляционный анализ с построением матриц ковариаций в 1-й и 2-й группах. Учитывали только статистическую значимость коэффициентов корреляций (р <0,05). Для отображения доли вариации одной переменной от другой применяли коэффициент детерминации (R²).

РЕЗУЛЬТАТЫ

При значении медиан концентраций химических элементов, которые находились в диапазоне нормы в обеих группах, можно вычленить некоторый компенсаторный механизм: в группе детей с РАС уровень калия и кобальта был выше, чем в контрольной, концентрации железа, селена, марганца, хрома, кремния, мышьяка — статистически значимо ниже (табл. 1).

 

Таблица 1. Содержание элементов в волосах детей 1-й и 2-й групп, мкг/г

Table. 1. Element content in the hair of children in group 1 and group 2, μg/g

Микроэлементы	1-я группа (n=36)	2-я группа (n=64)
	Ме (Р25; Р75)
K	233,5 (66,17; 1104,5)	72,2 (32,5; 292,2)*
Na	134,0 (58,4; 865,3)	133,7 (70,5; 535,0)
Ca	193,5 (137,3; 260,0)	284,6 (220,4; 433,4)*
Mg	15,0 (11,8; 18,23)	17,3 (12,9; 25,3)
P	108,0 (99,8; 119,3)	151,9 (132,1; 163,8)*
Fe	14,4 (12,7; 16,9)	19,7 (13,5; 27,5)*
Zn	150,5 (108,5; 175,5)	161,8 (139,9; 181,4)
Cu	9,26 (8,14; 10,82)	8,69 (7,37; 10,33)
Se	0,48 (0,45; 0,52)	0,63 (0,43; 1,22)*
Mn	0,22 (0,18; 0,36)	0,52 (0,34; 0,85)*
Co	0,005 (0,004; 0,008)	0,004 (0,01; 0,15)*
Cr	0,18 (0,12; 0,23)	0,58 (0,36; 1,02)*
As	0,04 (0,02; 0,06)	0,07 (0,04; 0,26)*
Sn	0,15 (0,07; 0,25)	0,30 (0,12; 1,20)*
Li	0,01 (0,006; 0,016)	0,01 (0,01; 0,03)
Ni	0,12 (0,09; 0,17)	0,45 (0,16; 1,01)*
V	0,07 (0,03; 0,12)	0,09 (0,04; 0,14)
Si	14,3 (8,06; 19,5)	21,8 (14,7; 37,4)*
Pb	0,46 (0,24; 0,86)	0,69 (0,17; 1,26)
Cd	0,024 (0,01; 0,048)	0,06 (0,02; 0,21)*
Al	4,68 (3,94; 6,49)	14,0 (10,6; 18,3)*
I	0,27 (0,16; 0,52)	0,631 (0,41; 1,06)
Hg	0,105 (0,04; 0,20)	0,146 (0,11; 0,27)

Примечание. * Статистически значимые различия между группами (U-критерий Манна–Уитни, р <0,05); Ме — медиана; Р25 и Р75 — центильные показатели.

 

ОБСУЖДЕНИЕ

Разберём три подхода к анализу минералограмм у пациентов с РАС.

Анализ значений (концентраций) элементов

Данный анализ имеет чёткий смысл и важен прежде всего в индивидуальной оценке дисбаланса каждого испытуемого.

Статистически значимо пониженное, но в диапазоне нормальных значений, содержание мышьяка в волосах у детей с РАС может дополнительно свидетельствовать, что при таких диагнозах нарушается функция кишечника (всасывающая способность), часть элементов проходит транзитом, что особенно важно для тех элементов, всасывание которых происходит преимущественно в кишечнике, для мышьяка это 80%. Именно поэтому у пациентов с РАС ухудшается усвоение азота и фосфора из пищи, снижается удержание фосфора в организме (подтверждается медианным дефицитом фосфора в 1-й группе), снижается синтез гемоглобина, ослабляются окислительные и ферментативные процессы, а также угнетающий эффект на болезнетворные бактерии. В исследованиях отмечают повышенное содержание мышьяка в сыворотке крови у детей [3], но одновременное определение содержания мышьяка в волосах не проводили, поэтому мы можем предположить наличие эффекта перераспределения токсичного элемента в организме за счёт нарушения его гомеодинамики. Тот же эффект может оказывать и пониженное по сравнению с контролем содержание олова, кадмия, алюминия и никеля. У детей с РАС зафиксировано понижение содержания кадмия и свинца в моче по сравнению с детьми группы контроля [4], понижение олова и ртути в плазме крови [5], концентрация кадмия в цельной крови у детей с РАС была значительно ниже (p <0,001) по сравнению с показателями здоровых детей [6]. Пониженное содержание в моче детей Куала-Лумпура кадмия, свинца и мышьяка интерпретируется авторами как нарушение механизма их выведения из организма, а значит может приводить к накоплению в других депо [7]. Избыток токсичных элементов, очевидно, оказывает губительный эффект для организма, но для каждого элемента предусмотрена его обязательная роль [8].

Примечательно, что в обеих группах медианный уровень йода, лития и ванадия был в пределах нормальных значений, хотя эксперты выделяют важную роль этих элементов в реализации РАС [9–11]. Даже субклинический дефицит йода у матери во время беременности является установленным фактором риска нарушений нейрокогнитивного развития у детей, что может повышать вероятность РАС и других неврологических отклонений [12, 13]. У детей с РАС часто отмечают нарушения функционирования щитовидной железы, потенциально связанные с дисрегуляцией йодного обмена [14]. Изучается роль лития в снижении нейровоспаления и окислительного стресса — ключевых патологических процессов при РАС [15, 16]. J.B. Adams и соавт. [17] отметили понижение лития у детей с РАС в цельной крови на 52% по сравнению с группой контроля, но в пределах референсного диапазона, что может свидетельствовать о недостаточном обеспечении аутостабилизирующих механизмов. Отдельные исследования указывают на возможное положительное влияние низких доз лития на снижение агрессии, импульсивности и аффективной неустойчивости у некоторых детей с аутизмом [18]. Основная гипотеза связывает ванадий с РАС как фактор антропогенного риска (сжигание ископаемого топлива, промышленные выбросы). Избыток ванадия генерирует окислительный стресс, повреждает митохондрии и нарушает нейроразвитие, что потенциально может способствовать возникновению РАС при воздействии в критические пренатальные периоды [19].

Дефицитные медианные значения магния и кальция в обеих группах свидетельствуют о типичности данных отклонений в регионе, что подтверждается результатами наших многолетних исследований [20] и результатами иностранных учёных, показывающих, что в цельной крови, сыворотке и во фракции форменных элементов нет статистических отличий по содержанию магния и кальция между группой с РАС и контролем, но магний в цельной крови и сыворотке крови находился ниже нижней границы референсного диапазона, что также указывает на дисбаланс на популяционном уровне [17]. Известно, что биогеохимия региона во многом определяет элементный статус населения и может влиять на течение тех или иных заболеваний или эффективность терапии [21, 22].

Анализ частоты встречаемости дефицита или избытка элементов

Частота встречаемости дефицита биоэлементов у пациентов представлена на рис. 1.

 

Рис. 1. Частота встречаемости дефицита биоэлементов у пациентов 1-й (пунктирная линия) и 2-й (сплошная линия) групп, %.

Fig. 1. Incidence of bioelement deficiency in patients with ASD (dotted line) and in the control group (solid line), %.

 

При рассмотрении диаграммы видно, что большинство элементов, демонстрирующих дефицит, по частоте встречаемости в группах сопоставимы. Это кобальт, йод, медь, магний, кальций и калий. Согласно данным литературы [23–26] и собственным многолетним исследованиям, дефицит этих элементов характерен для северян любого пола и возраста.

В случае с РАС необходимо обратить внимание на те элементы, частота встречаемости дефицита которых в два раза отличается от группы контроля (см. рис. 1). Это марганец (44% в группе РАС и 23% в группе контроля, p <0,05), цинк (25 и 50% соответственно; p <0,05), фосфор (86 и 42% соответственно), натрий (39 и 17%, соответственно; p <0,05). Обнаружен дефицит кремния в группе РАС (42%), что не характерно в целом для жителей Магадана.

Прямых и устоявшихся научных данных о специфической роли дефицита кремния (Si) в патогенезе РАС на сегодняшний день не существует. Исследования его связи с аутизмом носят единичный и гипотетический характер [27–29]. Однако, основываясь на известных функциях кремния в организме, можно предположить опосредованное влияние его дефицита на процессы, значимые при РАС, прежде всего это нарушение барьерной функции. Кремний важен для синтеза коллагена и соединительной ткани. Существует гипотеза, что его дефицит может способствовать нарушению целостности слизистых оболочек, в том числе кишечника. Это потенциально усугубляет состояние «дырявого кишечника» (leaky gut), которое часто ассоциировано с РАС и способствует системному воспалению и поступлению нейротоксинов в кровоток. Аналогично дефицит кремния теоретически может влиять на поддержание целостности гематоэнцефалического барьера, повышая его проницаемость для вредных соединений. Также кремний, по некоторым данным, может способствовать выведению из организма алюминия, образуя с ним алюмосиликаты. Алюминий — это элемент, обладающий нейротоксичным действием, который часто рассматривается как один из потенциальных факторов риска РАС, но в нашем исследовании содержание алюминия в волосах детей с РАС находилось в диапазоне нормальных значений (см. табл. 1). Причинами дефицита кремния могут являться особенности биогеохимического окружения, в том числе недостаток этого элемента в питьевой воде региона [30]. Кремний играет роль в метаболизме костной ткани и формировании суставов. Хотя это не является прямым симптомом аутизма, многие дети с РАС имеют сопутствующие проблемы с ЖКТ, ведущие к мальабсорбции, и, как следствие, возможные нарушения минерального обмена. Дефицит кремния может усугублять эти состояния.

В нашем исследовании в группе РАС обнаружено 39% детей с дефицитом натрия (см. рис. 1). Существуют косвенные механизмы и особенности, которые могут связывать дисрегуляцию натрия и его обмена с патофизиологией РАС. У лиц с нарушениями развития нервной системы фиксируют гипонатриемию [31, 32]. Многие дети с РАС привередливы в еде и могут отдавать предпочтение продуктам с крайним вкусовым профилем, отказываясь от солёной пищи [33]. Отмечается предпочтение употребления чистой воды, что может привести к «разведению» натрия в крови и вызвать гипонатриемию (состояние, когда уровень натрия в крови падает ниже нормы). Сопутствующие нарушения работы ЖКТ (диарея, рвота) — очень частые спутники РАС. Эти состояния приводят к потере жидкости и электролитов, включая натрий. Таким образом, дефицит натрия может возникать эпизодически.

Более глубокий уровень дефицита натрия — неврологические и метаболические механизмы. Некоторые гипотезы и исследования связывают РАС с нарушениями в функционировании натрий-калиевых насосов (Na⁺/K⁺-ATPase) и других ионных каналов в нейронах [34]. Эти насосы критически важны для поддержания мембранного потенциала и генерации нервных импульсов. Их дисфункция может нарушать передачу сигналов в мозге, что является одним из ключевых механизмов при РАС. Это не «дефицит натрия» в организме, а нарушение его использования на клеточном уровне.

Также хроническое воспаление и нарушение проницаемости кишечного барьера могут косвенно влиять на многие метаболические процессы, включая электролитный баланс, через системное воспаление и выброс цитокинов [35, 36]. То есть мы снова упоминаем частую проблему РАС — «дырявый кишечник». В том числе у детей с РАС повышен риск эпилепсии [37]. Некоторые противосудорожные препараты могут влиять на уровень электролитов, включая натрий [38]. У некоторых детей с РАС может быть нарушена регуляция чувства жажды или механизмов, контролирующих водно-солевой баланс (осморегуляция), что может приводить к неадекватному потреблению жидкости и, как следствие, к электролитному дисбалансу.

Важно не путать причину и следствие: утверждение «дефицит натрия вызывает аутизм» — неверно. Скорее, особенности аутизма (ограниченное питание, проблемы с ЖКТ, возможные метаболические нарушения) могут в отдельных случаях приводить к дисбалансу натрия как к вторичному симптому.

Отсутствие дисбаланса по железу и селену в группе с РАС по сравнению с контролем, где частота встречаемости дефицитов составила 21 и 24% соответственно, может ещё раз свидетельствовать о включении механизмов стабилизации от потери этих элементов для выполнения жизненно важных функций.

Отмеченная ранее возможная роль ванадия в процессах РАС позволяет уточнить, что, несмотря на нормальный медианный уровень ванадия в волосах, мы обнаружили у 25% детей с РАС избыток ванадия в волосах лёгкой степени (отклонения 1-й степени и верхняя граница нормы). В работе X. Zhou и соавт. [39] показано повышение уровня ванадия в волосах детей с тяжёлой формой аутизма.

Анализ межэлементных отношений

Третьим не менее информативным вариантом анализа данных является анализ межэлементных отношений. На рис. 2 и 3 представлены корреляционные плеяды биоэлементов, полученные в группе РАС и в группе контроля. Поскольку механизм дисбаланса микроэлементов при РАС неясен, учёные стараются применять корреляционный анализ для выявления последовательностей, закономерностей содержания одних и тех же элементов в биосредах, а также установления связей с критериями и тяжестью РАС [17, 40].

 

Рис. 2. Межэлементные взаимодействия в волосах детей 1-й группы.

Fig. 2. Inter-element interactions in the hair of children Group 1.

 

Рис. 3. Межэлементные взаимодействия в волосах детей 2-й группы.

Fig. 3. Inter-element interactions in the hair of children Group 2.

 

В табл. 2 приведены значения коэффициентов корреляций между элементами в волосах детей исследуемых групп и рассчитан коэффициент детерминации для демонстрации стохастичности выявленных взаимосвязей. В результате можно отметить, что представленные на рис. 2 и 3 модели не являются абсолютными, при изменении любых условий могут динамично меняться.

 

Таблица 2. Значения коэффициентов корреляций и коэффициент детерминации в системе «элемент–элемент» в волосах лиц в группах сравнения

Table. 2. Correlation coefficients and coefficient of determination in the element–element system in the hair of individuals in the comparison groups

1-я группа (n=36)			2-я группа (n=64)
Пары химических элементов	|r| >0,325 при n=36(-2)	Коэффициент детерминации (R2)	Пары химических элементов	|r| >0,250 при n=64(-2)	Коэффициент детерминации (R2)
Mn/Ca	0,57	0,32	K/Zn	0,40	0,16
Mn/Cu	0,35	0,12	K/Na	0,50	0,25
Mn/Cr	0,34	0,12	K/Cu	0,41	0,17
Mn/Fe	0,40	0,16	K/Pb	0,73	0,53
Mn/Al	0,72	0,52	Mn/Ca	0,93	0,86
Mn/Zn	0,4	0,16	Mn/Fe	0,67	0,45
Al/Cu	0,72	0,52	Mn/Mg	0,94	0,88
Al/Cr	0,57	0,32	Cr/Al	0,50	0,25
Al/I	0,4	0,16	Cr/Ni	0,35	0,12
Al/Fe	0,38	0,14	Cr/Sn	0,47	0,22
Ca/Cu	0,60	0,36	Cd/Co	0,38	0,14
Ca/Co	0,47	0,22	Cd/Pb	0,54	0,29
Cr/Cu	0,73	0,53	Ca/Fe	0,66	0,44
Cr/I	0,4	0,16	Fe/Ni	0,34	0,12
Fe/I	0,38	0,14	Mg/Ca	0,87	0,76
Mg/Zn	0,36	0,13	Ni/Sn	0,34	0,12

Примечание. р <0,05.

 

Как показывают исследования, система стремится увеличить количество связей в ответ на напряжение и дисбаланс [41]. А.Н. Горбань и соавт. [42] отмечают, что при значительном адаптационном напряжении корреляции между физиологическими параметрами растут, а в ходе успешной адаптации уменьшаются.

При корреляционном анализе мы обнаружили 52 статистически значимые связи (р <0,05) между содержанием изученных химических элементов в волосах детей с РАС. Наибольшее число связей оказалось у Mn (8), далее по убывающей у Al, Cr (по 7), K, Ca, I, As (по 6), Cu, Na, Li (по 5), P, Ni (по 4), Hg, Pb, Fe, Zn (по 3) и т.д. Ядро корреляционной плеяды элементов показано на рис. 2.

Из данных табл. 2 видно, что обнаруживается сильная корреляция (тесная взаимосвязь) между марганцем и кальцием, марганцем и магнием, а также магнием и кальцием, у больных детей корреляция уменьшается (марганец/кальций) до 0,57, а в остальных парах вообще не обнаруживается. Данные взаимосвязи в биоэлементной системе здорового организма типичны, но при наличии РАС они исчезают, тем самым свидетельствуя о дестабилизации минерального обмена.

В группе с РАС мы отмечаем ассоциацию ряда элементов с марганцем. Обнаруженный дисбаланс в системе Mn/Zn/Fe нарушает синаптическую пластичность и работу нейромедиаторов, что является одним из потенциальных патофизиологических механизмов при РАС. Эти элементы тесно взаимосвязаны, их дефицит или избыток оказывает системное влияние на мозг [43].

Рассматривая роль каждого элемента в нейропластичности, отметим, что железо критически важно для синтеза нейромедиаторов (дофамина, серотонина, ГАМК), миелинизации нервных волокон и энергетического метаболизма в нейронах (входит в состав цитохромов). Дефицит железа в критические периоды развития мозга приводит к необратимым нарушениям когнитивных функций, памяти и обучения. Описаны патофизиологические изменения, связанные с ферроптозом и ферритинофагией при неврологических заболеваниях [44].

Цинк является ключевым регулятором синаптической пластичности, концентрируется в синаптических везикулах глутаматергических нейронов и модулирует работу NMDA-рецепторов, которые критичны для обучения и памяти. Он выступает как внутриклеточный вторичный мессенджер и необходим для метаболизма нейромедиаторов и защиты от окислительного стресса.

У многих детей с РАС наблюдается дефицит цинка. В нашем исследовании он составил 25% в группе. Дефицит Zn усиливает нейротоксичность тяжёлых металлов (включая избыточный Mn) из-за нарушения работы металлотионеинов — белков, отвечающих за детоксикацию. Низкий уровень цинка напрямую нарушает работу NMDA-рецепторов, что ведёт к дисфункции синаптической пластичности, лежащей в основе симптомов аутизма [45].

Марганец важен как кофактор антиоксидантного фермента (супероксиддисмутазы 2) и метаболизма нейромедиаторов (глутамата). Избыток марганца нейротоксичен (в дозе выше 10 мкг/л в крови). Он накапливается в базальных ганглиях и нарушает дофаминергический и глутаматергический транспорт, приводя к окислительному стрессу и митохондриальной дисфункции. Кроме того, отметим, что дефицит марганца установлен нами у 44% детей с РАС и у 23% детей контрольной группы (см. рис. 1). Низкие уровни марганца связаны с более высокими баллами как по ADOS-2 (Autism Diagnostic Observation Schedule, Second Edition), так и по SRS-2 (Social Responsiveness Scale — Second Edition), то есть со степенью тяжести РАС [46]. Дефицит марганца в головном мозге мышей был связан с двигательной дисфункцией [47], что также часто сопутствует симптомам РАС.

Связь между этими элементами и РАС часто заключается не в абсолютном дефиците/избытке, а в их соотношении и доступности в мозге. Например, Mn и Fe конкурируют за одни и те же транспортные системы в организме (ZIP8, трансферрин и DMT-1) [48, 49]. Избыток Mn может вытеснять железо из его депо и нарушать его метаболизм [50], приводя к функциональному дефициту железа в мозге даже при нормальном уровне в крови. Это нарушает миелинизацию, синтез нейромедиаторов и энергообеспечение нейронов. Глиальные клетки, обеспечивающие передачу нервного импульса, являются самыми богатыми железом клетками головного мозга. Нарушения гомеостаза железа, приводящие к нейродегенерации, могут возникать не только в нейронах, но и в глиальных клетках [51].

В целом дисбаланс Fe/Mn/Zn провоцирует мощный окислительный стресс в мозге. Нейродегенерация происходит из-за связывания металлов с белками и последующего образования агрегатов, что создаёт порочный круг, нарушая функцию митохондрий, которые вырабатывают аденозинтрифосфат и вызывают гибель клеток путём апоптоза и/или некроза [52]. Формируется патологический цикл: дисбаланс в системе транспортёров металлов → дефицит Zn, Mn и функциональный дефицит Fe → нарушение регуляции NMDA-рецепторов и синтеза нейромедиаторов → окислительный стресс и митохондриальная дисфункция → повреждение нейронов и нарушение нейропластичности → проявление симптомов РАС.

В группе здоровых детей обнаружено 42 связи и наблюдается другая картина корреляций между элементами, часть из них традиционны, такие как взаимодействие калия и натрия, кальция и магния, марганца и магния (см. рис. 3).

В большинстве же своем во 2-й группе связи между собой и другими элементами образуют тяжёлые или токсичные элементы, что может указывать на формирование адаптивных механизмов связывания этих элементов в менее активные комплексы при хроническом дефиците эссенциальных элементов. Примечательно, что в группе с РАС мы отмечаем ассоциацию ряда элементов с марганцем, тогда как в корреляционной плеяде у здоровых детей он образует лишь одну связь.

В линейном приближении получается уменьшение корреляций в ходе адаптации: чем выше адаптированность, тем меньше корреляции, и, напротив, чем больше напряжение, тем они выше. Следовательно, мы можем предполагать, что здоровые дети, проживающие в условиях севера, более адаптированы, а дети с РАС живут в состоянии сильного напряжения метаболической системы.

Разрозненность некоторых сведений и иногда простая констатация факта (обнаружен избыток токсичного элемента, дефицит кальция или магния) делает неясной картину их использования в практических целях. Наша дальнейшая задача состоит в том, чтобы на основе персональных данных каждого отдельного пациента с РАС строить понятные цифровые решения для корректной интеграции минеральных добавок в традиционную терапию РАС.

Комплексный и разносторонний подход к трактовке полученных результатов позволил нам выделить рабочую формулу элементного дисбаланса у детей при РАС:

$\frac{V}{Na,Si,Mn,P}$,

где в числителе элемент, часто встречающийся в избытке, в знаменателе — элементы в недостатке. Такая картина выявляется на фоне «северного» дефицита кальция, магния, кобальта, йода у этих же детей. Не обнаруженный нами дефицит железа и селена в волосах детей с РАС, так часто описанный в литературе, может свидетельствовать о его достаточном поступлении в организм. Для уточнения статуса железа и селена необходим параллельный волосам элементный анализ крови, совмещённый с исследованием рациона питания [53].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Полученные результаты приоткрывают фундаментальные основы организации биоэлементной системы при РАС, что не исключает их вариантов в зависимости от геохимии региона, пола и возраста детей, а также особенностей их диагноза.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Е.А. Луговая — сбор и анализ данных, подготовка протокола исследования, статистический анализ, обзор литературы, интерпретация результатов; А.Л. Горбачев — концепция и дизайн исследования, окончательная редакция статьи. Все авторы одобрили рукопись (версию для публикации), а также согласились нести ответственность за все аспекты работы, гарантируя надлежащее рассмотрение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью любой её части.

Этическая экспертиза. Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом НИЦ «Арктика» ДВО РАН (протокол № 34/2023 от 21.09.2023).

Согласие на публикацию. Все участники исследования добровольно подписали форму информированного согласия до включения в исследование.

Источники финансирования. Исследование выполнено в рамках реализации темы государственного задания «Комплексная оценка состояния здоровья населения Дальневосточного федерального округа и Арктических территорий для разработки адаптационных программ трудоспособного контингента к экстремальным условиям жизнедеятельности» (рег. номер 124111200092-3).

Раскрытие интересов. Авторы заявляют об отсутствии отношений, деятельности и интересов за последние три года, связанных с третьими лицами (коммерческими и некоммерческими), интересы которых могут быть затронуты содержанием статьи.

Оригинальность. При создании настоящей работы авторы не использовали ранее опубликованные сведения (текст, иллюстрации, данные).

Доступ к данным. Редакционная политика в отношении совместного использования данных к настоящей работе не применима, новые данные не собирали и не создавали.

Генеративный искусственный интеллект. При создании настоящей статьи технологии генеративного искусственного интеллекта не использовали.

Рассмотрение и рецензирование. Настоящая работа подана в журнал в инициативном порядке и рассмотрена по обычной процедуре. В рецензировании участвовали два внешних рецензента, член редакционной коллегии и научный редактор издания.

ADDITIONAL INFORMATION

Author contributions: E.A. Lugovaya: data curation, formal analysis, methodology, writing—original draft; A.L. Gorbachev: conceptualization, methodology, writing—review & editing. All the authors approved the version of the manuscript to be published and agreed to be accountable for all aspects of the work, ensuring that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved.

Ethics approval: The study was approved by the Local Ethics Committee of the Research Center “Arctic,” Far Eastern Branch of the Russian Academy of Sciences (Minutes No. 34/2023 from September 21, 2023).

Consent for publication: Written informed consent was obtained from all participants prior to inclusion in the study.

Funding sources: The study was carried out as part of the state assignment: Comprehensive Assessment of the Health Status of the Population of the Far Eastern Federal District and Arctic Territories for the Development of Adaptation Programs for the Working-Age Population to Extreme Living Conditions (Reg. No. 124111200092-3).

Disclosure of interests: The authors have no relationships, activities, or interests for the last three years related to for-profit or not-for-profit third parties whose interests may be affected by the content of the article.

Statement of originality: No previously published material (text, images, or data) was used in this work.

Data availability statement: The editorial policy regarding data sharing does not apply to this work, as no new data was collected or created.

Generative AI: No generative artificial intelligence technologies were used to prepare this article.

Provenance and peer-review: This paper was submitted unsolicited and reviewed following the standard procedure. The peer-review process involved two external reviewers, a member of the Editorial Board, and the in-house science editor.

About the authors

Elena A. Lugovaya

Research Center "Arctic" Far Eastern Branch of the Russian Academy of Sciences

Author for correspondence.
Email: elena_plant@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6583-4175
SPIN-code: 5825-7122

Cand. Sci. (Biology), Associate Professor

Russian Federation, Magadan

Anatoly L. Gorbachev

Research Center "Arctic" Far Eastern Branch of the Russian Academy of Sciences

Email: gor000@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2432-3408
SPIN-code: 7050-3412

Dr. Sci. (Biology)

Russian Federation, Magadan

References

Supplementary files