LIPID METABOLISM AND METABOLIC DISORDERS IN THE YAKUT POPULATION: A LITERATURE REVIEW

Abstract

Extreme climatic conditions of the North with low temperatures and the traditional diet are responsible for development of a specific mechanisms of lipid metabolism among the indigenous peoples of the Sakha (Yakutia) Republic. The evolutionary patterns of lipid metabolism fixed in the genome in the form of polymorphic genetic markers are important for the development of regional healthcare programs for prevention of metabolic syndrome and cardiovascular diseases. The aim of the study was to analyze the characteristic features of lipid metabolism and metabolic disorders in the Yakut population. A systematic review of the results of studies of lipid profile parameters and key candidate genes involved in lipid metabolism among the indigenous inhabitants of Yakutia over the past 10 years was performed. The available evidence suggests that in indigenous inhabitants of Yakutia, the indicators of lipid metabolism are not a matter for concern. Participants of the most studies have a high concentrations of high-density lipoprotein cholesterol, low concentrations of triglycerides and low plasma atherogenic index, which are associated with physiological adaptation to environmental conditions. However, changes in dietary patterns including increased consumption of carbohydrates and lifestyle changes including reduced physical activity and abandonment of traditional activities have led to the spread of metabolic disorders in recent decades. Prevalence estimates for the metabolic syndrome in the indigenous inhabitants of Yakutia aged 20 years or older vary from 4.9 % in men to 49.4 % in women in the Arctic regions. We also discuss the mechanisms of lipid metabolism and the role of LepR, LPL, CETP, IL6, PON1 genes in the development of metabolic disorders in the Yakut population.

Full Text

Одной из актуальных проблем в сохранении здоровья и увеличении продолжительности жизни человека в современном мире являются метаболические изменения, ведущие к ожирению и метаболическому синдрому (МС), основным факторам риска смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Республика Саха (Якутия) расположена на северо-востоке Российской Федерации и представляет собой территорию в зоне вечной мерзлоты с экстремальными климатическими условиями для проживания и трудовой деятельности человека. Основными неблагоприятными факторами среды являются низкие температуры, измененный фотопериодизм, геомагнитные возмущения и др. [27]. Существуют многочисленные исследования, подтверждающие, что в ходе адаптации к условиям среды у коренных жителей Севера произошли функциональные и структурные перестройки обмена веществ, обеспечивающие выживание в условиях холодового стресса [4, 16, 20]. При этом более высокая активность липидного обмена обеспечивает энергетические потребности адаптационных реакций, позволяя снижать расход белков на энергетические нужды на фоне увеличения способности тканей к утилизации жиров [17]. Эти адаптивные перестройки обмена веществ, возникшие под давлением факторов внешней среды и приспособления к доступным источникам питания, в ходе селективного отбора в коренных популяциях Севера закрепились генетически. Развитие современных геномных технологий по изучению полных экзомов и геномов позволило использовать новые подходы в поиске сигналов позитивного адаптивного отбора в разных популяциях мира и выявлять гены, предположительно ассоциированные с адаптацией к холоду и диете, богатой жиром [30, 34, 35]. Коренное население Республики Саха (Якутия) представлено популяциями якутов (466,5 тыс. человек), эвенков (21 тыс.), эвенов (15 тыс.), юкагиров (1,2 тыс.) и других народов, которые проживают преимущественно в сельской местности. Традиционно якуты ведут оседлый образ жизни в селах, занимаясь животноводством, охотой, рыбалкой на озерах и собирательством. В отличие от них для эвенков и эвенов характерен кочевой образ жизни, связанный с занятиями оленеводством, охотой и собирательством. В последние десятилетия увеличивается доля коренного населения, проживающего в городской местности и ведущего урбанизированный образ жизни. Статистические данные последних десятилетий свидетельствуют о тенденции ухудшения показателей здоровья коренных жителей Якутии. Наблюдается увеличение числа сопровождающих хроническое ожирение ССЗ, сахарного диабета 2 типа (СД2), а также возраст-зависимых заболеваний (онкологических и нейродегенеративных) [6, 24]. Так, заболеваемость болезнями системы кровообращения увеличилась за период с 2000 по 2019 год с 12,8 до 32,8 на 1 000 населения. Наблюдается также увеличение показателей заболеваемости СД 2 типа с 1,8 до 4,4%0 за период 2003-2013 годов с дальнейшим некоторым снижением показателя до 2,9%, которое, возможно, обусловлено недостаточным выявлением и дефектами при его регистрации. Причем активный рост в последние десятилетия наблюдается в районах, в которых коренное население составляет абсолютное большинство. В динамике также отмечается повышение смертности от этих групп заболеваний [23]. Распространение в последние десятилетия метаболических нарушений среди коренных жителей Севера на фоне изменения образа жизни вызывает интерес с точки зрения молекулярных механизмов развития дислипидемий как результата сбоя адаптации к традиционным условиям проживания. В многолетнем проекте университета Бостона “Framingham heart study“ (США) была выявлена сильная положительная ассоциация между уровнем холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП, LDL) и ишемической болезнью сердца, а также защитный эффект липопротеидов высокой плотности (ЛПВП, HDL) [28]. Повышенные концентрации ЛПВП в плазме крови связывают с протективным действием в отношении ССЗ, потому является перспективным более глубокое раскрытие механизма его терапевтического потенциала. Как известно, в метаболизме холестерина и его циркуляции между клетками организма участвуют пять важных игроков: АТФ-зависимый переносчик холестерина АВСА1, переносчик эфиров холестерина СЕТР, липопротеиды низкой плотности (ЛПНП, LDL), липопротеиды высокой плотности (ЛПВП, HDL) и фермент липопротеинлипаза (ЛПЛ) (рисунок). Мутации в генах, связанных с этими ключевыми участниками, могут приводить к нарушениям обмена липидов. А АроВ-100 • АроА1 0£|р □ Холестерин(С) ф □ HDL АВСА1 □ - КЛЕТКА - □ SR-B1 Цикл превращений липопротеидов в плазме крови Примечание. Основные участники обмена холестерина: 1. АВСА1 - АТФ-зависимый переносчик холестерина, переносит клеточный холестерин и фосфолипиды в аполипопротеины с низким содержанием липидов ЛПВП (C-HDL). 2. Липопротеиды высокой плотности (HDL) содержат большое количество белков (АроА1 и АроА2), при циркуляции в крови обогащаются холестерином сбором от возрастных клеток (C-HDL). 3. СЕТР - переносчик эфиров холестерина в крови обменивает холестерин ЛПВП (C-HDL) на триглицериды липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП, VLDL) - частицы, которые, обогащаясь холестерином, превращается в ЛПНП (C-LDL). 4. Липопротеиды низкой плотности (C-LDL) - основной конечный сборщик и носитель холестерола в форме эфира, доставляющий его клеткам периферических органов и печени для переработки в гормоны. За последние десятилетия проведены эпидемиологические исследования по изучению распространенности дислипидемий и метаболических факторов риска хронических неинфекционных заболеваний среди коренного населения Якутии, а также работы по анализу некоторых полиморфных маркеров, связанных с ними. В данной работе результаты этих исследований обобщены с точки зрения современных представлений о функциях ключевых участников обмена липидов. Целью исследования является анализ характерных особенностей метаболизма липидов и метаболических нарушений в якутской популяции. Нами проведен обзор публикаций, в котором поставлены следующие исследовательские вопросы: характерные черты обмена липидов, закрепленные генетически у коренных жителей Якутии; распространенность, особенности и причины метаболических нарушений в современной популяции якутов и других коренных этносов Якутии; определение направлений дальнейших исследований для разработки популяционно-ориентированных мероприятий профилактики метаболических нарушений. Критериями включения в систематический обзор были: 1) язык: русский, английский; 2) дата публикации: 2010-2020 гг.; 3) одно или несколько из ключевых слов на русском или английском языках: Север, якуты, метаболический синдром, метаболизм липидов, липопротеиды высокой плотности, полиморфизм LepR, LPL, СЕТР, IL6, PON1; 4) тип исследования: эпидемиологическое, случай - контроль; 5) изучаемая популяция: коренные жители Якутии (якуты, эвенки, эвены, юкагиры, чукчи); 6) содержание публикации: исследования показателей липидного обмена, распространенности дислипопротеинемий, метаболических факторов риска хронических неинфекционных заболеваний, генов, связанных функционированием ключевых участников обмена холестерина, HDL, LepR, LPL, CETP, IL6, PON I; 7) тип публикаций: научные статьи, монографии, отчеты. Критерии исключения: 1) статьи, опубликованные ранее 2010 г.; 2) исследования пришлого населения Якутии; 3) исследования, относящиеся к другим коренным национальностям Севера. Таблица I Среднее содержание липидов и липопротеидов в крови коренного населения Якутии Район Республики Саха (Якутия) Популяция N Возраст, лет Пол ОХС, ммоль/л Триглице риды, ммоль/л ХС ЛПВП, ммоль/л ХС ЛПНП, ммоль/л Индекс атерогенности, ед. Источ ник Горный, 2011 г. Якуты 239 373 20 и старше Мужчины Женщины* 4,7 (4,1 -5,5) 4,9 (4,3-5,4) 33 о, 7® 7 (0, (0, 1,4 (1,1 1,8) 1,6 (1,3-2,0) 2,8 (2,3-3,4) 2,7 (2,2-3,3) 2,4 (1,7 - 3,2) 2,0 (1,5-2,7) [11] Нижнеколымский, Анабарский, Верхнеколымский, Томпон-ский, Среднеколымский, 2020 г. Эвенки Эвены Долганы Чукчи Юкагиры Якуты 141 67 85 40 77 119 20-49 Оба пола** 5, 4, 4, 4, 4, 5, 299992 1+ 1+ 1+ 1+ 1+ 1 + ,,,,,, 1,0±0,1 1,1±0,1 0,8±0,1 1,0±0,1 1,1±0,1 1,0±0,1 224233 1+ 1+ 1+ 1+ 1+ 1 + ,,,,,, 333333 5 2 1 3 2 5 1+ 1+ 1+ 1+ 1+ 1 + ,,,,,, 3,0±0,1 2,8±0,1 3,1±0,1 2,5±0,1 3,1±0,1 3,3±0,1 [38] Арктические районы, г. Якутск, 2016 г. Якуты (село Арктика) Якуты (город) 55 27 20-70 Мужчины** 5,3±0,1 6,0±0,3 0,9±0,1 1,1±0,1 1,6±0,1 1,5±0,1 3,3±0,1 3,9±0,3 2,7±0,2 3,4±0,3 [27] Арктические, центральные районы, 2015 г. Якуты, эвенки, эвены 758 18-72 Оба пола*** 5,5 (0,9) 1,1 (0,5) 1,6 (0,5) 3,5 (0,9) 2,8 (1,2) [4] г. Якутск, 2013 г. Якуты, эвенки 65 6 о 1 О) CD Оба пола** 5,8±0,1 1,2±0,1 1,5±0,04 3,7±0,1 2,9±0,1 [15] Примечания: ОХС - общий холестерин, ХС - холестерин; показатели липидов представлены в виде: * - медианы и интерквар-тильного интервала в формате Me (Qt-Q3); ** - среднего и ошибки среднего в формате M ± m; *** - среднего и стандартного отклонения в формате M (SD). Поиск источников для систематического обзора проводили в научной электронной библиотеке (https://www.elibrary.ru) по запросам: «якут*, липид*» и «якут*, метаболическ* синдром*» в названиях, ключевых словах и аннотациях публикаций по тематике «Медицина и здравоохранение» за 2010-2020 годы. Для поиска англоязычной научной литературы была использована база данных Pubmed (https://pubmed. ncbi.nlm.nih.gov/). В поле поиска вводили: «yakut*, metabolyc syndrome» и «yakut*, lipid*». Среди найденных публикаций проводили отбор публикаций, соответствующих теме исследования по содержанию и по всем критериям включения. Исключались повторяющиеся документы, публикации, не связанные с метаболизмом липидов у человека, посвященные перекисному окислению липидов, и т. д. Также использовались релевантные публикации, найденные в других источниках и результаты собственных исследований, проведенных ранее. 1. Особенности обмена веществ и метаболические нарушения якутского населения По введенному запросу «якут*, липид*» на сайте научной электронной библиотеки www.elibrary.ru было найдено 88 публикаций (статьи в журналах, диссертации, книги). Критериям включения соответствовали 19 публикаций. Для дальнейшего анализа было использовано 6 наиболее релевантных публикаций. По запросу «якут*, метаболическ* синдром*» на этом же сайте найдено 57 публикаций. После исключения публикаций, не связанных с темой исследования, было оставлено 20 публикаций, из которых 8 наиболее релевантных использовано в обзоре. Поиск англоязычной научной литературы в базе данных Pubmed по ключевым словам «yakut*, metabolyc syndrome» выявил 7 публикаций, из которых теме исследования соответствовала 1, по запросу «yakut*, lipid*» - 24 публикации, из которых 2 соответствовали критериям включения. Для обзора по теме исследования были использованы 17 наиболее релевантных публикаций русско- и англоязычной научной литературы, найденных через поисковые системы; релевантные публикации, выявленные в других источниках, и результаты собственных исследований, проведенных ранее. Распространенность метаболических нарушений среди коренной популяции Якутии Таблица 2 Популяция, районы Республики Саха (Якутия) Возраст, лет n Пол Критерий Частота, % Источ ник Абдоминальное ожирение Якуты, эвены, эвенки (Горный, Жиганский), 2011 20 и старше 241 Мужчины IDF 2005 для европейских популяций 33,8 [8] 378 Женщины 63,9 241 Мужчины IDF 2005 для азиатских популяций 46,8 378 Женщины 63,9 Якуты, эвены, эвенки (Горный, Оймяконский, Таттин-ский), 2017 20 и старше 628 Женщины IDF 2005 70,7 [7] Долганы, эвены, эвенки, чукчи, юкагиры (Анабарский, Нижнеколымский, Верхнеколымский, Томпонский) 20-70 233 Мужчины IDF 2005 для европейских популяций 41,0 [25] 453 Женщины 76,7 Ожирение Якуты, эвены, эвенки (Горный, Жиганский), 2011 20 и старше 241 Мужчины Индекс массы тела >30 кг/м2 18 [8] 378 Женщины 26 Якуты, эвены, эвенки, юкагиры, чукчи, долганы (Тат-тинский, Верхневилюйский, Верхоянский, Эвено-Бы-тантайский), 2017 18-59 1108 Женщины 23,4 [18] 60 и старше 324 28,1 Гипертриглицеридемия Якуты, эвены, эвенки (Горный, Жиганский), 2011 20 и старше 241 Мужчины >1,7 ммоль/л или прием гиполи-пидемических препаратов 13,4 [8] 378 Женщины 11,3 Якуты, эвены, эвенки (Горный, Оймяконский, Таттин-ский), 2017 20 и старше 628 Женщины 10,0 [7] Гипоальфахолестеринемия Якуты, эвены, эвенки (Горный, Жиганский), 2011 20 и старше 241 Мужчины <1,0 ммоль/л у мужчин и <1,3 ммоль/л у женщин или прием гиполипидемических препаратов 18,9 [8] 378 Женщины 21,9 Якуты, эвены, эвенки (Горный, Оймяконский, Таттин-ский), 2017 20 и старше 628 Женщины 25,8 [7] Повышенный уровень артериального давления Якуты, эвены, эвенки (Горный, Жиганский), 2011 20 и старше 241 Мужчины САД i 130 мм рт. ст. и /ДАД i 85 мм рт. ст. или прием анти-гипертензивных препаратов 54,6 [8] 378 Женщины 51,4 Якуты, эвены, эвенки (Горный, Оймяконский, Таттин-ский), 2017 20 и старше 628 Женщины 45,1 [7] Долганы, эвены, эвенки, чукчи, юкагиры (Анабарский, Нижнеколымский, Верхнеколымский, Томпонский) 20-70 686 Оба пола 48,9 [25] Гипергликемия натощак Якуты, эвены, эвенки (Горный, Жиганский), 2011 20 и старше 241 Мужчины i5,6 ммоль/л в плазме крови 16,7 [8] 378 Женщины 18,2 Якуты, эвены, эвенки (Горный, Оймяконский, Таттин-ский), 2017 20 и старше 628 Женщины 11,5 [7] Метаболический синдром Якуты, эвены, эвенки (Горный, Оймяконский, Таттин-ский), 2017 20 и старше 628 Женщины IDF, 2005 22,6 [7] Якуты, эвены, эвенки (Горный, Намский, Томпонский, Оленекский, Алданский, Вилюйский, Олекминский), 2008 20-69 405 Мужчины IDF, 2005 4,9 [15] 650 Женщины 11,0 Якуты (г. Якутск) 60 и старше 210 Мужчины IDF, 2005 17 [22] 275 Женщины 35 Долганы, эвены, эвенки, чукчи, юкагиры (Анабарский, Нижнеколымский, Верхнеколымский, Томпонский) 20-70 233 Мужчины ВНОК, 2009 26,9 [25] 453 Женщины 49,4 Анализ отобранных публикаций показал, что исследования липидного профиля в коренных популяциях Якутии выполнялись несколькими независимыми группами исследователей в выборках от 27 до 373 человек в возрасте от 18 лет и старше в центральных, арктических районах, среди городского и сельского населения (табл. 1). Использованные аналитические и статистические методы являются стандартными и позволяют сделать схожие выводы. Результаты исследований свидетельствуют о том, что коренная популяция Якутии характеризуется типичными чертами, присущими северному адаптивному типу - небольшой длиной тела при относительно большей массе, обхватах талии и бедер, благоприятными показателями липидного спектра в виде высокого содержания холестерина ЛПВП, низкого содержания триглицеридов и значений индекса атерогенности плазмы крови [9, 11, 12, 14, 46]. В предыдущих исследованиях было также показано, что у коренного населения Якутии отмечается более высокая по сравнению с жителями других широт скорость основного обмена [24, 38]. Были выявлены сезонные изменения содержания гормонов щитовидной железы, которые проявлялись в виде снижения свободного тироксина и трийодтиронина в зимнее время, что, вероятно, отражает увеличение их поглощения тканями в холодный период года [31, 39]. Все это рассматривается как результат физиологической адаптации к холодовому стрессу. В последние десятилетия наблюдаются процессы активной миграции коренного населения в города. Так, в столице региона, самом большом его городе, в настоящее время около половины 300-тысячного населения составляют представители коренных этносов, для которых характерен образ жизни современного городского жителя. Среди сельского населения также отмечаются изменения социально-экономического уклада, который сопровождается снижением физической активности (большая часть жителей села имеют сидячую работу), трансформацией характера питания (основной источник продуктов питания - покупки в магазине), увеличением психоэмоционального напряжения [26]. Можно констатировать, что образ жизни большей части современных представителей коренных народов Севера в Республике Саха (Якутия) в последние годы подвергся значительным изменениям в сторону урбанизации, что может оказывать влияние на распространение метаболических нарушений. По результатам эпидемиологических исследований в 2011-2020 годах среди коренного сельского и городского населения Якутии установлена широкая распространенность метаболических факторов риска хронических неинфекционных заболеваний (табл. 2) [8, 7, 15, 18, 22, 25]. Обращает на себя внимание высокая частота абдоминального типа ожирения (34- 76 % в зависимости от пола) [8, 7, 25], которая, по всей видимости, является основным патогенетическим фактором, способствующим развитию цепи нарушений обмена веществ. Несмотря на сохраняющийся в среднем благоприятный популяционный липидный профиль, отмечается увеличение (до 25,8 %) частоты гипоальфахолестеринемии [7, 8]. Повышенный уровень артериального давления наблюдается у 50 % обследованных [7, 8, 25]. Наиболее частым вариантом МС среди аборигенного населения Якутии является сочетание абдоминального ожирения, повышенного артериального давления и нарушения липидного обмена. Причем дислипидемии являются компонентом МС в 87-100 % случаев [7, 15]. По результатам исследований разных авторов метаболический синдром, определяемый по критериям Международной диабетической федерации (IDF, 2005) и Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК, 2009), встречается у коренных жителей Якутии старше 20 лет с частотой от 4,9 % у мужчин (n = 405) [15] до 49,4 % у женщин (n = 453) арктических районов [25]. По результатам скринингового исследования 2017 года у лиц женского пола (n = 628) коренных национальностей распространенность метаболического синдрома составляла 22,6 % [7]. 2. Структура питания якутского населения в современных условиях Накопление избыточной массы тела является результатом нарушения баланса между поступлением и расходом энергии организмом, связанным с недостаточным расходованием поступающей энергии. Сравнение показателей основного обмена у представителей якутского населения в исследованиях 2003 и 2009 годов показывает снижение скорости метаболизма. Это может быть отражением изменения характера питания и уровня физической активности в изучаемой популяции. Такое снижение в некоторой степени может объяснить повышение частоты встречаемости ожирения у коренного населения Якутии [24]. Изменение социально-экономического уклада образа жизни якутского населения отразилось и на рационе суточного питания. Оценка фактического питания и пищевых привычек выявила крайне недостаточное потребление полезных для жизнедеятельности организма основных продуктов питания, таких как молочные, рыбные, мясные продукты, на фоне повышенного потребления сахара и кондитерских изделий [13]. В структуре энергетической ценности рациона доля углеводов составляет 60 %, белков и жиров по 20 % соответственно. При этом соотношение белково-жирового и углеводного компонентов в рационе сельского и городского населения может быть разным. В настоящее время структура питания коренного населения в целом стала носить выраженный углеводно-липидный характер со сниженным содержанием витаминов, минералов, пищевых волокон. Сложившаяся тенденция урбанизации жизни современного населения Якутии, как видим, способствует увеличению потенциального риска развития МС и возраст-зависимых заболеваний, снижающих качество и сокращающих продолжительность жизни. В связи с этим актуализируются вопросы профилактики избыточной массы тела и культуры питания. 3. Генетические факторы развития основных компонентов метаболического синдрома в якутской популяции Хотя основными факторами риска развития ожирения являются внешние факторы: низкая физическая активность, тип питания, а также эндокринные нарушения, ожирение не является исключительно приобретенной патологией, в ее основе лежит и генетический компонент. В результате многочисленных исследований показаны различия в генетической предрасположенности отдельных этнических групп к развитию МС и СД2 [48]. Так, в исследованиях 8 SNP полиморфизмов ассоциацию с МС и ССЗ среди коренных и некоренных жителей Якутии показывают разные гены [19]. Поэтому вклад генетических факторов должен учитываться при разработке профилактических мероприятий в популяциях коренных народов Севера. Наибольший интерес для понимания молекулярных механизмов развития МС в якутской популяции вызывают гены, кодирующие ключевых участников метаболизма липопротеинов крови и связанные с регуляцией липидного обмена: LepR, LPL, СЕТР и IL6. Полиморфизм гена LepR. Ген кодирует рецептор лептина - гормона жировой ткани, который регулирует массу тела и запасание энергии в жировой ткани. Полиморфизм этого гена может быть одним из факторов развития лептин-резистентности, являющейся причиной ожирения. В разных этнических популяциях проводились исследования по ассоциации ожирения и других показателей МС с рядом полиморфных вариантов гена рецептора (LepR), различающихся мутациями в разных экзомах гена, таких как Lys109Arg (rs1137100, A/G), Gln 223Arg (rs1137101) [32, 41]. Имеются свидетельства участия некоторых этих SNPs в непатогенном ожирении и регуляции кровяного давления [45]. Носительство гомозиготного варианта rs 1137100 (Lys109Lys) и гетерозиготного (Lys109Arg) ассоциируется с ожирением и повышенным артериальным давлением. Другие варианты проявляют защитный эффект от гипертонии при ожирении [45]. В якутской популяции наиболее распространены Lys109Lys и Lys109Arg (rs1137100), при этом ассоциации с проявлениями МС не выявляются [1]. Показано, что совместное носительство генотипов Lepr A/G rs1137100 и LPL G/G rs320 в значительной степени связано с риском развития МС. Присутствие SNP rs1137100 (Lys109Arg) гена LepR A/G среди представителей якутского этноса, возможно, вносит определенный вклад в повышение артериального давления [10]. В якутской популяции также исследован SNP rs1137101 (Gln223Arg) гена LepR, проявляющийся связью с уровнем общего холестерина, триглицеридов и коэффициентом ате-рогенности [3]. Полиморфизм гена LPL. Фермент липопроте-инлипаза (ЛПЛ) обеспечивает гидролиз триглицеридов хиломикронов и липопротеидов ЛПОНП и ЛПНП, а также участвует в поглощении лишенных триглицеридов частиц клетками. В крови здорового человека фермент ЛПЛ связан с клетками эндотелия кровеносных капилляров жировых тканей, мышц и печени, метаболизирующих триглицериды. Изучение генотипов LPL подтверждает существование тесных связей между уровнем этого фермента в крови и ЛПВП и влияние этих генотипов на риск ССЗ [44]. По результатам исследования в якутской популяции выявлена сильная положительная ассоциация СД2 с полиморфным вариантом гена LPL (rs320, T/G), при котором отношение шансов составило 4,36 (OR > 1). Ассоциация связана с большим распространением при метаболическом синдроме аллеля Т (79 % против 46 % в контроле). В контрольной популяции аллели T и G распределены соответственно 46 и 54 %. Аллель T гена LPL (rs320, T/G) продуцирует фермент с более низкой активностью, чем аллель G. Поэтому кровь носителей аллеля Т, особенно в гомозиготном состоянии (ТТ), будет обогащена триглицеридами [15]. Распределение генотипов полиморфного варианта rs320 гена LPL было оценено на основе данных выборочного исследования среди неорганизованного населения (n = 189) Центральной Якутии (с. Бердиге-стях Горного улуса). В результате исследования взаимосвязи rs320 гена LPL с метаболическим синдромом и его компонентами четкой связи не обнаружено, что, возможно, связано с ограниченным количеством выборки [10]. Содержание триглицеридов в крови у лиц с генотипом ТТ было несколько выше, чем у носителей гомозиготного варианта GG. Генотип GT ассоциировался с более низкими значениями диастолического давления. Полученные данные и анализ литературных данных свидетельствуют о том, что в условиях нарушения энергетического баланса носи-тельство аллеля Т, связанное с низкой активностью фермента, расщепляющего триглицериды в хиломи-кронах и ЛПНП, может способствовать повышению риска метаболических нарушений [2]. Полиморфизм гена CETP(rs2303790; c.1376A>G; p.D459G). Мутации в гене, связанные с этим переносчиком эфиров холестерина (см. рисунок), приводят к нарушениям обмена липидов. Например, генетические варианты с потерей функции в гене CETP приводят к более низкому уровню и активности CETP в плазме, при этом у некоторых этносов он ассоциируется с повышенными концентрациями холестерина ЛПВП и риском МС и ССЗ [37, 47]. Анализ распределения аллелей показал, что у представителей якутского этноса частота носительства аллеля G составляет около 17 % [50], что выше, чем у европейских (0 %) и азиатских (4 %) популяций. Этот вариант определяет дефицит функции CETP (более низкий уровень и активность в плазме), и при этом у некоторых этносов он ассоциируется с повышенными концентрациями холестерина ЛПВП и низким уровнем холестерина ЛПНП вследствие низкого количества белка АроВ в частице, а также пониженным уровнем триглицеридов. Носители этого аллеля имеют благоприятный профиль липидов в течение жизни. Исследование другого полиморфизма 20200A/G гена CETP, приводящего к замене валина в 421 кодоне на изолейцин, не выявило в якутской популяции ассоциации с инфарктом миокарда [5]. Полиморфизм гена IL6 (-172; rs2234683, G/C). Продукт гена - провоспалительный цитокин. Аллель G высоко экспрессируется и ассоциируется с воспалительной реакцией и сердечно-сосудистой патологией. Аллель C с низкой экспрессией ассоциирован с онкологией и низкой продолжительностью жизни. Анализ распределения аллелей гена IL6 в контрольной группе якутов (условно здоровые) показал следующее: носители аллеля G составили 76 %, аллеля С - 24 %. Среди пациентов с МС и СД2 носителями аллеля C являлись 95 % [15]. Полиморфизм гена PON1. Ген кодирует фермент, входящий в состав ЛПВП и защищающий от окисления, выполняя антиоксидантную роль в метаболизме липидов [40]. Низкий уровень этого фермента связан с риском атеросклероза. В якутской популяции изучена связь полиморфных маркеров Gln192Arg (16341A/G) этого гена с инфарктом миокарда, которая не выявила достоверной ассоциации. При этом у пациентов с ишемической болезнью сердца старше 70 лет увеличивается доля гетерозиготных носителей по этому полиморфному варианту [5]. Проведенный обзор публикаций по теме метаболических нарушений у коренных жителей Якутии показывает существенный интерес со стороны исследователей. Ограничения этих эпидемиологических исследований можно было преодолеть путем включения большего количества участников, использования единой методики скрининга и лабораторных методов, сопутствующего генетического исследования и предоставления доступа к данным для мета-анализа. Дополнительную информацию об эпидемиологической ситуации в отношении ССЗ и их факторов риска в популяции могли бы дать результаты панельных исследований, а динамика показателей в норме и при патологии отслежена в ходе проспективных исследований. Представленные генетические исследования в отношении полиморфных маркеров генов, связанных регуляцией липидного обмена (LepR, LPL, СЕТР и IL6), были проведены в якутской популяции. В других популяциях коренного населения Якутии подобные исследования единичны. Следует отметить, что исследования в этом направлении только начинают развиваться и пока недостаточны для объективной оценки вклада генетических факторов в развитие МС и ССЗ в коренной популяции Якутии. Можно заметить, что якутская популяция может отличаться от других европейских и азиатских по частоте благоприятных аллелей, например СЕТР. Одним из выявленных полиморфизмов, ассоциированных с СД2 в якутской популяции, является rs320 гена LPL. Его участие в развитии метаболических нарушений требует дальнейших исследований. Более изученным в якутской популяции является ген Lepr. Показано, что совместное носительство генотипов Lepr A/G rs1137100 и LPL G/G rs320 в значительной степени связано с риском развития МС. В последние годы научный интерес к роли ЛПВП как биомаркера сердечно-сосудистых заболеваний смещается от определения массовых уровней холестерина ЛПВП к исследованию функции этого ли-попротеида. Воспалительные процессы в организме, индуцирующие окислительный процесс, являются причиной и дисфункции ЛПНП, обсуждается вопрос о прогностической значимости показателя отношения OxLDL/LDL [43]. Окисленные ЛПНП (OxLDL) усиливают активацию тромбоцита (повышается маркер CD40L), способствуя воспалению и повышению риска атерогенеза [29, 36]. Эти свойства липопротеидов крови могут существенно влиять на липидный обмен в северных популяциях, так как под влиянием условий среды отмечается активация воспалительных и окислительных процессов. Показано участие липопротеидных компонентов крови не только в развитии атеросклероза, но и в формировании устойчивости вирусов против лечебных воздействий. Многие этапы внедрения и сборки вируса гепатита С в клетке хозяина связаны с вовлечением липидного метаболизма. В Якутии пациенты с хроническим гепатитом С инфицированы в основном генотипом вируса 1b, являющегося этиологической причиной хронического гепатита [21]. Хроническая инфекция вирусным гепатитом С не вызывает прямого цитопатического эффекта на клетки-хозяева, но при этом нарушается метаболизм липидов и гомеостаз холестерина, морфологически проявляемый ожирением клеток печени (стеатоз) [42]. Характерной особенностью вируса в крови является слабая реакция на нейтрализирующие антитела. Вирус циркулирует в кровотоке сильно обогащенным липидами и имеющим строгое сходство с ЛПОНП и ЛПНП, что способствует защите вируса от нейтрализующих антител и, возможно, является одной из стратегий уклонения от противовирусного иммунитета [42, 49]. Не исключается возможная роль вируса гепатита С в индукции метаболического синдрома [33]. Заключение Хотя в целом липидный профиль коренного населения характеризуется как благоприятный, изменение образа его жизни, питания влечет неизбежные метаболические нарушения. Ожирение можно рассматривать как интегральный фактор риска развития сердечно-сосудистой патологии. Популяционный анализ этого индикатора среди населения Якутии показывает, что в среднем 25 % населения имеет ожирение по индексу массы тела, а распространенность абдоминального ожирения составляет 34 % у мужчин и 64 - 76 % у женщин. Внешние факторы (урбанизация жизни и пищевые привычки) играют значительную роль в приобретении данной патологии. Однако фенотипические проявления патогенеза заболевания тесно связаны с генетическим компонентом, в который каждый ген вносит свой вклад. Генетические исследования позволили выявить селективный вклад некоторых ключевых генов метаболизма липидов LepR, LPL, СЕТР, IL6, PON1 в развитие метаболического синдрома в якутской популяции. Так, с геном рецептора LepR связывается проявление умеренной лептин резистентности за счет SNP rs1137100 (Lys109Arg) и SNP rs1137101 (Gln223Arg). Аллель Т гена LPL (rs320, T/G) ассоциирован с повышением в крови уровня триглицеридов, являющихся фактором дислипидемии плазмы и риска развития атеросклероза и инсульта. Аллель G гена IL6 (-172; rs2234683, G/C) способствует активации воспалительной реакции организма и развитию сердечно-сосудистой патологии. Более выраженная экспрессия аллеля А гена CETP (rs2303790; A/G) усиливает поток холестерина в ткани, снижая уровень эфира холестерина липопротеинов высокой плотности в плазме. Среди якутского населения носительство аллеля А составляет 83 %. Дальнейшие усилия должны быть направлены на изучение роли генов - участников патогенного метаболизма липидов помимо сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета 2 типа ответственных за развитие онкологических заболеваний и нейродегенеративной патологии. Акцент должен быть направлен на исследование структурных и функциональных компонентов липопротеидов высокой плотности, являющихся центральным звеном метаболических процессов липидов в плазме крови. Разработка терапевтических мероприятий, мер профилактики дизадаптационного синдрома, модификация стратегии самосохранительного поведения в условиях изменения социально-экономического уклада жизни должна проводиться на основе выявленных молекулярных основ северного метаболического типа. Благодарности Работа выполнена в рамках госзадания Министерства науки и высшего образования РФ 2020-2022 гг. (проект FSRG-2020-0016 «Широкогеномные исследования генофонда коренного населения арктического побережья Якутии»). Авторство Сивцева Т. М. подготовила первый вариант статьи и её существенно переработала на предмет важного интеллектуального содержания; Климова Т. М. внесла существенный вклад в концепцию и дизайн исследования, получение, анализ и интерпретацию данных, окончательно утвердила присланную в редакцию рукопись; Аммосова Е. П. и Захарова Р Н. существенно переработали первый вариант статьи на предмет важного интеллектуального содержания; Осаковский В. Л. подготовил первый вариант статьи, внес существенный вклад в концепцию и дизайн исследования, получение, анализ и интерпретацию данных, окончательно утвердил присланную в редакцию рукопись.
×

References

  1. Адаптационный потенциал и здоровье коренного населения Якутии в условиях модернизации социальноэкономической системы: отчет о НИР (заключ.) / Северо-Восточный федеральный ун-т им. М. К. Аммосова; рук. Захарова Р. Н.; исполн.: Аммосова Е. П., Федоров А. И., Балтахинова М. Е. Якутск, 2016. 81 с. № ГР 01201460280
  2. Аммосова Е. П., Климова Т. М., Сивцева Т. М., Федоров А. И., Балтахинова М. Е., Захарова Р. Н. Полиморфизм rs 320 гена LPL и метаболический синдром у коренных жителей Якутии // Якутский медицинский журнал. 2019. № 3 (67). С. 9-12
  3. Асекритова А. С., Борисова Е. П., Кылбанова Е. С., Максимова Н. Р. Генетические аспекты метаболического синдрома в якутской этнической группе // Якутский медицинский журнал. 2014. № 2 (46). С. 32-35
  4. Бойко Е. Р. Физиолого-биохимические основы жизнедеятельности человека на Севере / УрО РАН. Екатеринбург, 2005. 192 с
  5. Григорьева Л. В., Мустафина О. Е., Насибуллин Т. Р., Эрдман В. В., Архипова Н. С., Туктарова И. А. [и др.] Генетические аспекты ишемической болезни сердца в Якутии // Генетическая история народов Якутии и наследственно обусловленные болезни / под ред. С. А. Федоровой, Э. К. Хуснутдиновой. Новосибирск: Наука, 2015. 328 с
  6. Заболеваемость взрослого населения Республики Саха (Якутия): стат. материалы / ГУ ЯРМИАЦ МЗ РС (Я). Якутск, 2003-2018 гг
  7. Климова Т. М., Егорова А. Г., Захарова Р. Н., Аммосова Е. П., Балтахинова М. Е., Федоров А. И., Романова А. Н. Метаболический синдром среди коренной женской популяции Якутии // Якутский медицинский журнал. 2019. № 3 (25). С. 66-70
  8. Климова Т. М., Федорова В. И., Балтахинова М. Е. Метаболические факторы риска хронических неинфекционных заболеваний у коренного сельского населения Якутии // Экология человека. 2013. № 2. C. 3-7
  9. Климова Т. М., Федорова В. И., Балтахинова М. Е., Кривошапкин В. Г. Липидный профиль и дислипопротеинемии у коренного сельского населения Якутии // Сибирский медицинский журнал. 2012. № 3 (27). C. 142-146
  10. Клинико-генетические аспекты заболеваний, характерных для коренного населения Якутии в современных условиях: отчет о НИР (заключ.) / Северо-Восточный федеральный ун-т им. М. К. Аммосова; рук. Захарова Р Н.; исполн.: Аммосова Е. П. [и др.]. Якутск, 2020. 117 с. № НИОКР А17117021310139-5. Рег. № ИКРБС АААА-Б19-21902290018-8
  11. Кривошапкина З. Н., Миронова Г. Е., Семёнова Е. И., Олесова Л. Д. Биохимический спектр сыворотки крови как показатель адаптированности жителей Якутии к северным условиям // Экология человека. 2015. № 11. С. 19-24
  12. Кривошапкина З. Н., Семёнова Е. И., Олесова Л. Д., Софронова С. И. Сравнительный анализ биохимических показателей крови у мужчин, проживающих в сельской и городской местностях Якутии // Якутский медицинский журнал. 2016. № 2 (54). С. 8-11
  13. Лебедева У. М., Степанов К. М., Лебедева А. М., Платонова Р. И., Петрова М. Н., Борисова И. З. Актуальные вопросы культуры питания населения Якутии: современное состояние, проблемы и перспективы развития // Вестник Северо-Восточного федерального университета. Серия «Медицинские науки». 2017. № 4 (9). С. 55-58
  14. Никитин Ю. П., Татаринова О. В., Макаренкова К. В. Этнические особенности липидного профиля крови жителей Сибири в возрасте 60-69 лет // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2013. 12 (5). C. 62-67
  15. Осаковский В. Л., Гольдфарб Л. Г., Климова Т. М., Самбуугин Н., Одгерел З., Яковлева М. Н., [и др.] Метаболический синдром у аборигенного населения Якутии // Якутский медицинский журнал. 2010. № 30 (2). С. 98-102
  16. Панин Л. Е. Гомеостаз и проблемы приполярной медицины (методологические аспекты адаптации) // Бюллетень СО РАМН. 2010. Т. 30, № 3. С. 6-11
  17. Панин Л. Е. Энергетические аспекты адаптации. Ленинград: Медицина, 1978. 192 с
  18. Петрова П. Г., Гурьева А. Б., Алексеева В. А., Борисова Н. В., Климова Т. М., Бурцева Т. Е. Антропометрическая характеристика коренного и пришлого женского населения Якутии // Вестник Северо-Восточного федерального университета имени М. К. Аммосова. Серия «Медицинские науки». 2018. № 1 (10). С. 34-41
  19. Романова А. Н., Воевода М. И. Метаболический синдром и коронарный атеросклероз у жителей Якутии: этнические и гендерные особенности. Новосибирск: Наука, 2016. 164 с
  20. Севостьянова Е. В. Особенности липидного и углеводного метаболизма человека на Севере (литературный обзор) // Бюллетень сибирской медицины. 2013. Т. 12, № 1. С. 93-100.
  21. Семенов С. И. Эпидемиологические особенности и клиническая характеристика вирусных гепатитов В, Сидельта в Республике Саха (Якутия): дисс. ... д-ра мед. наук. Москва, 2007. 268 с
  22. Симонова Г. И., Созонова К. К., Татаринова О. В., Мустафина С. В., Щербакова Л. В. Распространенность метаболического синдрома у жителей Якутии в возрасте 60 лет и старше // Медицина Кыргызстана. 2017. № 2. С. 18-20
  23. Смертность населения Республики Саха (Якутия) в 2018 году / Территориальный орган федеральной службы государственной статистики по Республике Саха (Якутия). Якутск, 2018. 215 с
  24. Снодграсс Д. Д., Роув В. Р., Тарская Л. А., Климова Т. М., Федорова В. И., Балтахинова М. Е., Кривошапкин В. Г. Метаболическая адаптация якутов (саха) // Якутский медицинский журнал. 2011. № 2 (34). C. 11 - 14
  25. Софронова С. И. Артериальная гипертония и метаболический синдром у коренных малочисленных народов Севера в Якутии // Якутский медицинский журнал. 2018. Т. 61, № 1. С. 14-17
  26. Фёдоров А. И., Климова Т. М., Фёдорова В. И., Балтахинова М. Е. Питание и образ жизни коренного сельского населения Якутия // Якутский медицинский журнал. 2015. № 51 (3). C. 69-72
  27. Хаснулин В. И., Собакин А. К., Хаснулин П. В., Бойко Е. Р. Подходы к районированию территорий России по условиям дискомфортности окружающей среды для жизнедеятельности // Бюллетень СО РАМН. 2005. Т. 3, № 117. С. 106-111
  28. Andersson C., Johnson A. D., Benjamin E. J., et al. 70-year legacy of the Framingham Heart Study. Nat Rev Cardiol. 2019, 16, pp. 687-698. doi: 10.1016/j.amjcard.2005.11.056
  29. Badrnya S., Assinger A., Volf I. Native high density lipoproteins (HDL) interfere with platelet activation induced by oxidized low density lipoproteins (OxLDL). Int J Mol Sci. 2013, 14 (5), pp. 10107-10121. Published 2013 May 10. doi: 10.3390/ijms140510107
  30. Cardona A, Pagani L, Antao T, et.al. Genome-Wide Analysis of Cold Adaptation in Indigenous Siberian Populations. PLoS One. 2014, 9 (5), e98076. doi: 10.1371/ journal.pone.0098076
  31. Cepon TJ, Snodgrass JJ, Leonard WR, et al. Circumpolar adaptation, social change, and the development of autoimmune thyroid disorders among the Yakut (Sakha) of Siberia. Am. J. Hum. Biol. 201 1, 23 (5), pp. 703-709. doi: 10.1002/ajhb.21200
  32. Chagnon YC, Wilmore JH, Borecki IB, et.al. Associations between the leptin receptor gene and adiposity in middle-aged Caucasian males from the HERITAGE family study. J Clin Endocrinol Metab. 2000, 85, pp. 29-34. doi: 10.1210/jcem.85.1.6263
  33. Elgouhari HM, Zein CO, Hanouneh I, Feldstein AE, Zein NN. Diabetes mellitus is associated with impaired response to antiviral therapy in chronic hepatitis C infection. Dig Dis Sci. 2009, 54 (12), pp. 2699-2705. doi: 10.1007/ s10620-008-0683-2
  34. Hancock AM, Witonsky DB, Ehler E, et.al. Colloquium paper: human adaptations to diet, subsistence, and ecoregion are due to subtle shifts in allele frequency. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2010, 107 (Suppl. P), pp. 8924-8930. doi: 10.1073/pnas.0914625107
  35. Hsieh P, Hallmark B, Watkins J, Karafet TM, Osipova LP, Gutenkunst RN, Hammer MF. Exome Sequencing Provides Evidence of Polygenic Adaptation to a Fat-Rich Animal Diet in Indigenous Siberian Populations. Mol Biol Evol. 2017, 34 (1 1), pp. 2913-2926. doi: 10.1093/molbev/msx226
  36. Korporaal SJ, Gorter G, van Rijn HJ, Akkerman JW Effect of oxidation on the platelet-activating properties of low-density lipoprotein. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005, 25 (4), pp. 867-872. doi: 10.1161/01.ATV.0000158381.02640.4b
  37. Lee H. S., Kim Y., Park T. New Common and Rare Variants Influencing Metabolic Syndrome and Its Individual Components in a Korean Population. Sci Rep. 2018, 8 (1), p. 5701. Published 2018 Apr 9. doi: 10.1038/s41598-018-23074-2
  38. Leonard WR, Levy SB, Tarskaia LA, et al. Seasonal variation in basal metabolic rates among the yakut (Sakha) of Northeastern Siberia. American journal of human biology: the official journal of the Human Biology Council. 2014, 4 (26), pp. 437-445. doi: 10.1002/ajhb.22524
  39. Levy SB, Leonard WR, Tarskaia LA, et al. Seasonal and socioeconomic influences on thyroid function among the Yakut (Sakha) of Eastern Siberia. Am. J. Hum. Biol. 2013, 25 (6), pp. 814-820. doi: 10.1002/ajhb.22457
  40. Litvinov D., Mahini H., Garelnabi M. Antioxidant and anti-inflammatory role of paraoxonase 1: implication in arteriosclerosis diseases. N Am J Med Sci. 2012, 4 (11), pp. 523-532. doi: 10.4103/1947-2714.103310
  41. Mizuta E, Kokubo Y, Yamanaka I, et.al. Leptin gene and leptin receptor gene polymorphisms are associated with sweet preference and obesity. Hypertens Res. 2008, 31, pp. 1069-1077. doi: 10.1291/hypres.31.1069
  42. Modaresi Esfeh J., Ansari-Gilani K. Steatosis and hepatitis C. Gastroenterol Rep (Oxf). 2016, 4 (1), pp. 24 doi: 10.1093/gastro/gov040
  43. Parthasarathy S, Raghavamenon A, Garelnabi MO, Santanam N. Oxidized Low-Density Lipoprotein. Methods Mol Biol. 2010, 610, pp. 403-417. doi: 10.1007/978-1 -60327-029-8 24
  44. Radha V, Mohan V, Vidya R, Ashok AK, Deepa R, Mathias RA. Association of lipoprotein lipase Hind III and Ser447Ter polimorphisms with dyslipidemia in Asian Indians. Am. J. Cardiol. 2006, 97, pp. 1337-1342. doi: 10.1016/j. amjcard.2005.1 1.056
  45. Rosmond R, Chagnon YC, Holm G, et al. Hypertension in obesity and the leptin receptor gene locus. J Clin Endocrinol Metab. 2000, 85, pp. 3126-31. doi: 10.1210/jcem.85.9.6781
  46. Sofronova S.I., Kirillina M.P., Nikolaev V.M., Romanova A.N., Mikhailova M.N., Kononova I.V. Ethnic-Related Characteristics of Lipid and Carbohydrate Metabolism in the Indigenous Population of Yakutia. International Journal of Biomedicine. 2020, 10 (1), pp. 58-60. doi: 10.21103/ Article10(1)_0A9
  47. Thompson A, Di Angelantonio E, Sarwar N, et al. Association of cholesteryl ester transfer protein genotypes with CETP mass and activity, lipid levels, and coronary risk. JAMA. 2008, 299 (23), pp. 2777-2788. doi: 10.1001/ jama.299.23.2777
  48. van Valkengoed IGM, Argmann C, Ghauharalivan der Vlugt K, Aerts JMFG, Brewster LM, Peters RJG, Vaz FM, Houtkooper RH. Ethnic differences in metabolite signatures and type 2 diabetes: A nested case-control analysis among people of South Asian, African and European origin. Nutrition and Diabetes. 2017, 7, p. 300. doi: 10.1038/s41387-017- 0003-z
  49. Vercauteren K, Mesalam AA, Leroux-Roels G, Meuleman P. Impact of lipids and lipoproteins on hepatitis C virus infection and virus neutralization. World J Gastroenterol. 2014, 20 (43), pp. 15975-15991. doi: 10.3748/wjg.v20. i43.15975
  50. Zhernakova DV, Brukhin V, Malov S, et.al. Genome-wide sequence analyses of population across Russia. Genomics. 2020, 1 12, pp. 442-458. doi: 10.1016/j. ygeno.2019.03.007

Copyright (c) 2021 Sivtseva T.M., Klimova T.M., Ammosova E.P., Zakharova R.N., Osakovsky V.L.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies