General and integral analysis of cardiac effects under acute hypoxia before and after intermittent hypoxic training in humans in Northern Russia

Full Text

Обоснование

Одним из распространённых экологических факторов, вызывающих развитие гипоксического состояния организма человека, является экзогенная гипоксия, обусловленная пониженным парциальным напряжением кислорода во вдыхаемом воздухе. Сила действия экзогенной гипоксии может определять вовлечение физиологических механизмов адаптации к гипоксии или патологических процессов [1–3]. По своей природе кислородное голодание организма проявляется не только в условиях высокогорной гипобарической гипоксии [4, 5], но и в регионах с холодным климатом [6–8]. Так, закрепилось мнение, что при хроническом действии низких температур окружающей среды могут наблюдаться недостаточность функции внешнего дыхания и дефицит кислорода в организме, получившие в обобщённом виде названия «синдром полярной гипоксии» [9], «хронический гипоксический синдром» [10] или «холодовая гипоксия» [11]. Очевидно, что дополнительным фактором развития гипоксического состояния на Севере России могут являться часто происходящие существенные понижения атмосферного давления, а значит — и парциального давления кислорода, особенно в зимний период года. Об увеличении стрессогенности сочетанного действия холода и гипоксии на организм животных и человека свидетельствуют многие исследования [12–14].

При всей изученности проявлений гипоксических состояний у человека на Севере России многие стороны физиологических процессов ещё требуют решения. В частности, отсутствуют детальные сведения об изменчивости биоэлектрических процессов сердца и их сопряжённости с насыщением крови кислородом, а также комплексная оценка возможных типов хроноинотропных реакций при острой гипоксии (ОГ) в холодное время года и влияние на них в отдалённом периоде интервальных нормобарических гипоксических (ИНГ) тренировок. Решение этих задач позволит расширить общие представления о синдроме полярной гипоксии за счёт выявления закономерностей изменений кардиоэффектов при развивающейся гипоксемии и определить возможные пути ослабления величины реакции сердца на гипоксию.

Цель исследования. Изучить характер изменений биоэлектрических параметров сердца, интегральную типологию реакций на ОГ до и в период после ИНГ тренировок у здорового человека в зимнее время года на Севере России.

Материал и методы

Исследования выполнены с участием физически здоровых молодых (20,2±0,31 года) мужчин (n=29) в январе-феврале на Севере России (Сыктывкар) в лабораторных условиях при термонейтральной температуре воздуха (21–23 °С). Порядок исследования: контроль в покое и при ОГ, 16-дневный курс прекондиционирований гипоксией или ИНГ воздействий, а также 1, 7 и 16-й дни после ИНГ тренировок. Предварительно испытуемые были ознакомлены с процедурой исследования, которая полностью соответствовала этическим медико-биологических нормам Хельсинкской декларации и локальным актам этической комиссии ФИЦ Коми НЦ УрО РАН (протокол № 2 от 16.04.2024).

Курс ИНГ тренировок проводили на протяжении 16 дней, когда испытуемых ежедневно подвергали прерывистому дыханию газовой смесью (12,3±0,14% О₂). Каждый сеанс включал 5-минутные периоды гипоксической респирации с короткими периодами (от 2 до 1 мин с 11-го дня курса) нормобарической респирации. Следуя тренировочному принципу нарастающей мощности, количество гипоксических респираций в одном сеансе увеличивали: 1-й день — 6 раз, 2-й день — 8, 3–16-й дни — 10. Такие гипоксические воздействия соответствовали втягивающему или профилактическому (12–14% О₂) режиму [15] и условиям гипокситерапии [16].

Дыхание обеднённым кислородом воздухом осуществлялось через газодыхательную маску, соединённую с газовым мешком, заполняющимся воздухом с пониженным содержанием О₂, что обеспечивал модифицированный (свидетельство на полезную модель № 24098 от 27 июля 2002 г.) концентратор «Onyx PSA Oxygen Generator» (AirSer Corporation, США). Контроль за содержанием О₂ вдыхаемого воздуха осуществляли анализатором «OxiQuant B» (EnviteC, Германия). С помощью пульсоксиметра «NONIN8500» (NONIN Medical, Inc., США) измеряли насыщение крови кислородом (SрO₂%) и частоту сердечных сокращений (ЧСС, уд/мин).

При 20-минутной пробе с ОГ (12,3%) испытуемый находился в положении лёжа на кушетке, когда в покое, на 5, 10, 20-й мин ОГ на компьютеризованном комплексе «Кардиометр-МТ» (ТОО «Микард», Санкт-Петербург, Россия) регистрировали электрокардиограмму (ЭКГ) в трёх стандартных, трёх усиленных и шести грудных отведениях. Анализу подлежали амплитудные (P₁II, RII, T₁II, в мВ) и временны́е (R-R, P-Q, Q-T, в мс) параметры ЭКГ. При этом из-за значительных колебаний разности их отклонений при гипоксической пробе [17] рассчитывали средние значения (при n=87 и n=42 только на 16-й день) за три периода измерений. Для интегральной оценки кардиоэффектов все параметры нормировали путём приведения частных отклонений к безразмерному виду (формула I_i=x_i–M/S², где I_i — индекс; x_i — варианта; М — средняя; S² — дисперсия) с изменением полярности отклонений интервалов R-R, P-Q и Q-T. Затем по шести индексам параметров ЭКГ рассчитывали интегральную величину кардиального эффекта (I_М) за период ОГ по формуле: I_М=(I₁+I₂+I₃+I₄+I₅+I₆)/6, усл. ед. В дальнейшем определяли встречаемость величин I_М в диапазоне ±0,5 SD, что указывало на количество эпизодов среднего уровня отклонений биоэлектрической активности (БА) сердца за период (5, 10, 20 мин) действия ОГ (мезореактивные), величины больше 0,5 SD свидетельствовали о доминировании положительного (гиперреактивные), а меньше –0,5 SD — отрицательного (гипореактивные) хроноинотропного эффекта. О степени развивающейся гипоксемии судили по уменьшению SрO₂%.

Достаточность размера выборки подтверждена расчётами [18]. Статистическую обработку выполняли с помощью пакета программ Statistica 10.0 (StatSoft, Inc., США). Тестом Колмогорова–Смирнова установлено нормальное распределение наблюдаемых данных. Рассчитывали среднюю арифметическую величину (М), её ошибку (m), разность отклонений (d), доверительный интервал (tm_d) при р=0,05, стандартное отклонение (SD), дисперсию (S²); рассчитывали коэффициент парной корреляции (r). Статистическую значимость различий определяли методом сравнения средних, для зависимых — разности отклонений по t-критерию Стьюдента, при малых выборках — по t-критерию Вилкоксона, а для сравнения дисперсий — по F-критерию Фишера. Значимость отличий принимали при р <0,05. Очень высокие уровни значимости показаны как р <0,001.

Результаты

Установлено, что в результате курса ИНГ тренировок падение оксигенации крови в ответ на 20-минутную ОГ уменьшалось: если до тренинга показатель SрO₂ понижался на 19,7±0,97%, то в 1-й и 7-й дни после него меньше (16,4±1,22%, р=0,011; 16,10±0,99%, р=0,002), а на 16-й день — ещё меньше (12,8±1,04%, р=0,001), чем в контроле. Очевидным является факт нарастания резистентности организма к ОГ, как минимум до 16 дней после курса ИНГ тренировок, о чём свидетельствует уменьшение развития гипоксемии.

В состоянии покоя обнаружено отсутствие статистически значимых отличий (р >0,05) в изменениях амплитудных параметров ЭКГ после ИНГ тренировок, когда в среднем они, по сравнению с контролем, колеблются в следующих пределах: для P₁I — от 0,128±0,008 до 0,110±0,009 мВ, для RII — от 1,428±0,073 до 1,409±0,064 мВ, для T₁II — от 0,357±0,019 до 0,391±0,023 мВ. При этом в покое только в отдельные периоды после ИНГ тренировок статистически значимо изменялись кардиоинтервалы. Так, относительно контроля в 1-й день после ИНГ тренировок увеличивалась длительность интервала R-R с 862,1±31,5 до 943,8±26,4 мс (р=0,029) и Q-T — с 376,2±5,5 до 392,8±4,1 мс (р=0,005), на 7-й день уменьшался P-Q с 160,7±4,9 до 151,7±3,6 мс (р=0,016), а на 16-й день увеличивался Q-T до 396,4± 82 мс (р=0,043).

В контроле ОГ вызывала статистически значимый прирост амплитуды зубца P₁II (р=0,005), существенное уменьшение (р <0,001) зубцов RII, T₁II, интервалов R-R, Q-T и увеличение длительности интервала P-Q (р=0,006) ЭКГ относительно покоя (рис. 1). На последующих этапах исследования общая направленность изменений параметров ЭКГ в ответ на ОГ в большинстве своём сохранялась. Так, амплитуды зубцов RII, T₁II и интервалы R-R, P-Q, Q-T в 1-й, 7-й и 16-й дни после курса ИНГ тренировок отклонялись от исходного уровня с высокой статистической значимостью (р<0,001), а зубец P₁II в 1-й день прирастал уже с меньшей статистической значимостью (р=0,017), в последующем (на 7-й и 16-й дни) его изменения были не существенными (р >0,05).

 

Рис. 1. Отклонения параметров электрокардиограммы относительно исходных при острой гипоксии в контроле (К) и в разные периоды (1-й, 7-й и 16-й дни) после интервальных гипоксических тренировок (М±tm_d).

 

При сравнении параметров ЭКГ при ОГ по отклонению относительно контроля установлено статистически значимое уменьшение зубца P₁II (р=0,020) на 16-й день после ИНГ тренировок, а у зубца T₁II — чётко выраженное уменьшение отклонения с 1-го (р=0,030) по 16-й день (р <0,001) после гипоксического тренинга (см. рис. 1). При этом увеличивался прирост длительности интервала P-Q (р=0,009) на 7-й день, а отклонения R-R и Q-T статистически не отличались от контроля (р >0,05).

Определение зависимости отклонений параметров ЭКГ от развивающейся гипоксемии (судя по SрO₂%) показало, что в контроле (n=87) статистически значимые корреляции обнаруживались для амплитуды зубца T₁II (r=0,32, р=0,003), интервалов R-R (r=0,24, р=0,027) и Q-T (r=0,31, р=0,004). В 1-й день (n=87) после ИНГ тренировок количество таких связей с SрO₂% увеличивалось: P₁II (r=–0,33, р=0,002), T₁II (r=0,36, р=0,001), R-R (r=0,43, р <0,001), P-Q (r=–0,28, р=0,008), Q-T (r=0,31, р=0,003); на 7-й день (n=87) они ограничивались зубцами RII (r=0,26, р=0,016), T₁II (r=0,28, р =0,008) и интервалом Q-T (r=0,22, р=0,039); на 16-й день (n=42) статистически значимые корреляции отсутствовали.

Очевидно, что только на первых трёх этапах исследования с ОГ присутствуют значимые связи отклонений параметров ЭКГ с оксигенацией крови. Так, в контроле, в 1-й и 7-й дни после ИНГ тренировок отклонения амплитуды быстрой конечной фазы реполяризации желудочков и длительности их электрической систолы коррелируют с развивающейся гипоксемией; реже это проявляется для кардиоинтервала R-R (контроль и 1-й день), деполяризации правого предсердия, длительности предсердно-желудочкового проведения возбуждения (1-й день) и максимальной деполяризации желудочков миокарда (7-й день).

С целью определения разнообразия изменений биоэлектрических процессов сердца в период ОГ использовали их интегральную оценку (I_М) по нормированным значениям, с дифференциацией на гиперреактивные, мезореактивные и гипореактивные (рис. 2А). В силу особенностей метода нормирования закономерно было наблюдать статистически значимые (р <0,001) отклонения I_М полярно отличающихся выборок (гипер- и гипореактивные) от средней (равной 0). При этом вне зависимости от этапа исследования процент эпизодов встречаемости того или иного типа реакции от общей численности (n=87, n=42 на 16-й день после ИНГ тренировок) за период действия ОГ мало различался (рис. 2В). Так, частота встречаемости гиперреактивных эпизодов находилась в пределах 24,1–29,9%, мезореактивных — 42,5–47,1%, гипореактивных — 27,6–28,7%, что характерно для нормального распределения с максимумом частоты ближе к средним значениям. Важно отметить крайне редкую индивидуальную стабильность одного и того же типа реакции в период (5, 10 и 20 мин) действия ОГ и их изменчивость на этапах исследования. В основном полярно отличающиеся по типу реакции сменялись на мезореактивные, или наоборот.

 

Рис. 2. Интегральные значения хроноинотропных типов реакции (гиперреактивный — гипер, мезореактивный — мезо, гипореактивный — гипо) сердца (А), количественные их значения (В) и отклонения оксигенации крови (С) при острой гипоксии в контроле (К) и в разные периоды (1-й, 7-й и 16-й дни) после интервальных гипоксических тренировок (М±tm_d).

 

При оценке величины отклонений I_М от средней установлено, что реакция по гиперреактивному типу на 7-й день после ИНГ статистически значимо увеличивалась (р=0,050), а на 16-й день — ещё в большей степени (р=0,009) относительно контроля; по аналогии увеличивалось и отклонение по гипореактивному типу (р=0,050, р <0,001 (рис. 2А). Вариативность (судя по дисперсии) отклонений по гипер- и гипореактивному типам существенно не изменялась, а по мезореактивному типу статистически значимо увеличивалась только на 16-й день после ИНГ тренировок (F=3,27, р=0,002) относительно контроля.

Анализ отклонений оксигенации крови вне зависимости от типа хроноинотропной реакции на ОГ (рис. 2С) указывает на аналогичную общей картине (описанной выше) направленность изменений SрO₂ на этапах исследования. При этом статистических различий уменьшения SрO₂% между группами с гипер- и гипореактивными реакциями не обнаруживается (р >0,05). Наблюдается лишь тенденция к большему уменьшению SрO₂% при гипореактивном типе реагирования на ОГ, чем при гиперреактивном.

Обсуждение

Установлено, что одна из закономерностей изменений БА сердца при однократной 20-минутной ОГ (12,3% О₂) проявляется в увеличении деполяризации правого предсердия и времени предсердно-желудочкового проведения возбуждения, что, по-видимому, связано с необходимостью преодоления нагрузки на правое сердце, вызванной нарастанием его кровенаполнения и увеличением сопротивления сосудов малого круга кровообращения [19]. При этом происходит уменьшение амплитуды максимальной деполяризации желудочков, их быстрой конечной реполяризации и времени электрической систолы желудочков миокарда на фоне общего положительного хронотропного эффекта сердца. Подобные эффекты при ОГ объясняются [19] изменением процессов регуляции деятельности сердца, заключающихся в уменьшении тонуса центров блуждающих нервов, повышении симпатической активности и увеличении содержания катехоламинов в крови.

Показано, что после курса ИНГ тренировок отклонения параметров ЭКГ (RII, R-R, P-Q, Q-T) на ОГ статистически значимо не отличались (р >0,05) от контроля, свидетельствуя об относительной стабильности процессов регуляции по отклонению максимальной деполяризации желудочков, ритма сердца и временны́х составляющих сократительной активности миокарда вне зависимости от степени развивающейся гипоксемии. Замечено также, что на 7-й и 16-й дни после курса ИНГ тренировок при ОГ не изменялась БА правого предсердия, свидетельствуя о нормализации мощности работы правого сердца, свойственной для состояния относительного покоя. Характерно, что на протяжении всего периода после ИНГ тренировок при ОГ понижение амплитуды зубца T₁II постепенно уменьшается, указывая на ослабление процессов торможения сокращения волокон миокарда в фазе быстрой конечной реполяризации. По-видимому, это может являться одним из позитивных эффектов гипоксического тренинга, формирующего оптимизацию мощности систолического сокращения как неспецифического адаптивного фактора повышения устойчивости сердца к развивающейся гипоксемии.

Примечательно, что отклонения амплитуды быстрой конечной фазы реполяризации желудочков и длительности их электрической систолы положительно коррелируют с таковым оксигенации крови при ОГ (за исключением периода с малой выборкой). Этот факт подчёркивает повышенную сопряжённость механизмов регуляции мощности систолы желудочков с развивающейся гипоксемией. Характерно также, что только в 1-е сутки после ИНГ тренировок отклонения большинства параметров ЭКГ (кроме RII) при ОГ коррелируют с оксигенацией крови, в остальных случаях (с разным составом) обнаруживаются по три связи. Видимо, изменения количества и состава временны́х связей после гипоксических тренировок обусловливаются сложностью динамической сопряжённости биоэлектрических процессов сердца с развивающейся гипоксемией, которые не всегда подлежат описанию линейной корреляцией.

Интегральная оценка БА сердца по типам реакции в период (5, 10 и 20 мин) действия ОГ показала относительную стабильность эпизодов с гипер-, гипо- и мезореактивным реагированием, с доминированием последнего на всех периодах исследования. Превалирование мезореактивных эпизодов практически повторяет общую картину средних значений абсолютных отклонений параметров ЭКГ, указывая на поддержание повышенной нейрогуморальной активности при гипоксии. Также характерно, что по мере действия гипоксического фактора в большинстве эпизодов полярно отличающиеся реакции (положительный и отрицательный хроноинотропный эффекты) с разной периодичностью сменяются мезореактивным ответом, или наоборот. Важно заметить, что очень редко можно наблюдать один тип реагирования в период действия ОГ, а также однородность и последовательность реакций на этапах исследования. Изменчивую картину отклонений параметров ЭКГ в процессе действия разной степени ОГ мы отмечали и раньше [17]. Очевидно, такая особенность реакции при остром гипоксическом воздействии может обусловливаться индивидуальной изменчивостью активности регуляторных каналов сердца, контролируемых вегетативной нервной системой с её медиаторами, модулирующими автономную регуляцию сердечных функций [20, 21]. Конечно, нельзя исключать индивидуальную лабильность и чувствительность центральных механизмов регуляции к дефициту кислорода [22].

Как было показано, на 7-й и 16-й дни после ИНГ тренировок происходит увеличение отклонений интегральных значений ЭКГ полярно отличающихся типов реагирования на ОГ относительно контроля, а также нарастание вариативности мезореактивных проявлений. По-видимому, причиной таких кардиоэффектов после ИНГ тренировок может являться нарастание чувствительности миокарда к периодически изменяющимся пара- или симпатическим влияниям при ОГ. Вне зависимости от типа реакции всегда доминирующими в интегральном численном значении являются индексы амплитудных параметров ЭКГ, что важно учитывать при комплексной и дифференцированной оценке кардиальных эффектов.

Важно отметить, что при полярно отличающихся интегральных значениях хроноинотропных реакций отклонения оксигенации крови существенно не различаются. Однако прослеживается чёткая тенденция к меньшему развитию гипоксемии в эпизодах с положительным и большему её развитию — в эпизодах с отрицательным хроноинотропным эффектом. Очевидно, при положительном хроноинотропном эффекте больше используется удельное потребление кислорода для обеспечения повышенной активности сердца, чем при отрицательном эффекте, когда увеличивающийся дефицит кислорода компенсируется усилением гликолиза [3]. Это косвенно может свидетельствовать о регулируемом характере изменения биоэнергетики миокарда под контролем нейрогуморальной системы в процессе действия ОГ.

Таким образом, установленные закономерности отклонений параметров ЭКГ, их интегральные типологические особенности при развивающейся гипоксемии могут служить маркерами оценки состояния напряжения деятельности сердца человека на холоде, особенно при хроническом его действии, что характерно для регионов Севера России с присущим им проявлением в виде хронического гипоксического синдрома [10].

Заключение

Установлено, что действие ОГ приводит к увеличению БА правого предсердия, замедлению предсердно-желудочковой проводимости возбуждения, а также к уменьшению активности миокарда в фазе систолы желудочков, длительности их электрической систолы и кардиоцикла. Гипоксическая тренировка в отставленный период нивелирует изменения БА правого предсердия на ОГ и ослабляет торможение активности желудочков миокарда в фазе быстрой конечной реполяризации, свидетельствуя о повышении эффективности и устойчивости работы сердца к развивающейся гипоксемии. Характерно, что отклонения зубца T₁II и длительности Q-T всегда положительно коррелируют с SрO₂, указывая на повышенную сопряжённость регуляции систолы желудочков сердца с дефицитом кислорода в организме.

Интегральная оценка параметров ЭКГ показала, что количество эпизодов с выраженным положительным, нейтральным и отрицательным хроноинотропным эффектом в период действия ОГ, вне зависимости от этапа исследования, мало изменяется, а их последовательность носит индивидуальный изменчивый характер. Установлено, что на 7-й и 16-й дни после гипоксических тренировок существенно увеличиваются отклонения интегральных значений БА сердца, характеризующих положительный и отрицательный хроноинотропные эффекты, что говорит о расширении диапазона амплитуды ответа на действие гипоксии или повышении функциональной мобильности сердца. При этом обнаруживается чётко выраженная направленность к уменьшению развития гипоксемии в эпизодах с положительным и большему её развитию в эпизодах с отрицательном хроноинотропным эффектом.

Дополнительная информация

Благодарности. Авторы выражают признательность выпускнику Сыктывкарского госуниверситета А.А. Илюшичеву за техническую помощь при проведении исследований.

Вклад авторов. М.И. Бочаров — определение концептуальной основы работы, разработка дизайна исследования, анализ и интерпретация данных, подготовка первого варианта статьи, переработка статьи на предмет интеллектуального содержания, окончательное утверждение рукописи; А.С. Шилов — обработка данных, подготовка первого варианта аннотации и методов исследования, перевод на английский язык аннотации, правки списка литературы, утверждение рукописи. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

Источник финансирования. Работа выполнена в рамках государственного задания № 122040600069-6.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов в связи с публикацией данной статьи.

Информированное согласие на участие в исследовании. Все участники до включения в исследование добровольно подписали форму информированного согласия, утверждённую в составе протокола исследования этическим комитетом.

ADDITIONAL INFORMATION

Acknowledgments. The authors express their gratitude to A.A. Ilyushichev, a graduate of Syktyvkar State University, for technical assistance in conducting research.

Authors’ contribution. M.I. Bocharov — definition of the conceptual basis of the work, development of the research design, analysis and interpretation of data, preparation of the first version of the article, processing of the article for intellectual content, final approval of the manuscript; A.S. Shilov — data processing, preparation of the first version of the abstract and research methods, translation into English of the abstract, edits of the list references, approval of the manuscript. All authors confirm that their authorship meets the international ICMJE criteria (all authors have made a significant contribution to the development of the concept, research and preparation of the article, read and approved the final version before publication).

Funding source. The work was performed within the framework of state task No. 122040600069-6.

Competing interests. The authors declare that there are no obvious and potential conflicts of interest associated with the publication of this article.

Patients’ consent. Written consent was obtained from all the study participants before the study screening in according to the study protocol approved by the local ethic committee.

About the authors

Mikhail I. Bocharov

Komi Science Centre of the Ural Branch of the Russian Academy of Sciences

Author for correspondence.
Email: bocha48@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6918-5523
SPIN-code: 7435-1550

Dr. Sci. (Biology), Professor

Russian Federation, Syktyvkar

Alexander S. Shilov

Komi Science Centre of the Ural Branch of the Russian Academy of Sciences

Email: shelove@list.ru
ORCID iD: 0000-0002-0520-581X
SPIN-code: 9039-4883

Cand. Sci. (Biology)

Russian Federation, Syktyvkar

References

Supplementary files