MONITORING OF CONGENITAL MAXILLOFACIAL DEVELOPMENTAL ANOMALIES IN CONDITIONS OF ADVERSE EFFECT OF ENVIRONMENTAL FACTORS

Full Text

Врожденные пороки развития (ВПР) привносят весомое дополнение в причины детской заболеваемости, смертности и инвалидности, что само по себе представляет существенную проблему для здравоохранения и обусловливает актуальность изучения причин возникновения и особенностей распространения ВПР в различных регионах. Лечение большинства пациентов с врожденной и наследственной патологией пока малоэффективно и связано со значительными затратами, именно поэтому актуальным является проведение и развитие программ профилактической направленности. Основное значение имеет комплексная профилактика ВПР, включающая их мониторинг, пренатальную диагностику и медико-эколого-генетическое консультирование [8—11]. По разным данным, ВПР составляют примерно 20 % причин детской смертности, из них врожденные аномалии челюстно-лицевой области (ЧЛО), при которых наблюдается высокая детская смертность, занимают 30 %. Показатели популяционной частоты пороков колеблются в широких пределах, составляя, по данным ВОЗ, в отдельных странах от 2,7 до 16,3 % [8, 12—15]. Расщелины губы и неба довольно распространенные ВПР ЧЛО мультифакториальной этиологии с выраженными средовыми и генетическими факторами, обусловливающими их возникновение [16]. В европейских популяциях частота этих пороков — 1 случай на 700 рождений [19]. Для Краснодарского края частота расщелин неба и/или губы в среднем за период 1998—2007 годов составила 1,01 на 1 000 новорожденных [8]. Расщелины губы и неба (или, по определению некоторых исследователей, несращения) являются объектом пристального внимания медицинской науки. По данным многих авторов [8, 11, 19], наблюдается тенденция неуклонного роста частоты их возникновения, причем в последние годы среди указанных пороков возрастает доля расщелин неба, то есть более тяжелой патологии, в том числе в Краснодарском крае [12]. Загрязнение окружающей среды в регионах проживания может обусловить увеличение частоты ВПР. В частности широкий спектр генотоксических (тератогенные, канцерогенные, мутагенные) и эм-бриотоксических эффектов вызывают тяжелые металлы и пестициды. Достоверно установлено, что широко применяемые в промышленности и сельском хозяйстве бензин, фенолы, хлоропрен, инсектициды и гербициды, а также свинец и пары ртути обладают эмбриотоксическими свойствами [7]. В эксперименте, проведенном на крысах, показано, что тяжелые симметричные расщелины «морды-лица» образуются в результате нарушения миграции клеток. Исследование ряда авторов на экспериментальных животных дают представление о переносе кадмия 18 Экология человека 2013.05 Окружающая среда через плаценту крыс во второй половине беременности и эмбриотропном эффекте при повышенном содержании свинца в водоемах для рыбохозяйственных целей [1]. Однако в отношении чувствительности к тератогенным воздействиям животных не следует отождествлять человеку [10]. Экологическая обстановка в Краснодарском крае детерминирована значительными техногенными нагрузками на природные комплексы, прежде всего за счет воздействия следующих факторов: развитие нефтедобывающей, нефтеперерабатывающей и газовой промышленности, строительство объектов энергетического комплекса, увеличение транспортных потоков, особенно автомобильных. Большое количество токсичных отходов, в первую очередь свинца, кадмия, мышьяка, в регионе с высокой плотностью населения, каким является Краснодарский край, усиливает нагрузку на среду обитания, тем самым создает реальную угрозу состоянию здоровья населения, обусловливает повышенные риски возникновения ВПР [3, 5, 7]. Целью настоящих исследований было выявление микроэлементных токсикопатий и дефицитов у детей с ВПР ЧЛО и их родителей — жителей Краснодарского края; изучение влияния факторов окружающей среды на степень риска возникновения несиндромальных ВПР ЧЛО у детей; сопоставление полученных данных с демографическими показателями для различных регионов края, выявление территорий с повышенной степенью риска возникновения данных аномалий развития. Методы Гигиеническая оценка качества почв, питьевой воды и атмосферного воздуха проведена по данным мониторинговых и натурных наблюдений ГУП «Кубанская краевая компания минеральных ресурсов и геоэкологии “Кубаньгеоэкология”» (по 40 химическим элементам в 4 500 пробах), отобранным по сети 5 х 5 км в пределах Краснодарского края и Республики Адыгея; докладов о состоянии окружающей природной среды Краснодарского края [3]; материалов Государственного комитета по охране окружающей среды Краснодарского края о количественном и качественном составе техногенных выбросов в атмосферу от стационарных источников, загрязняющих веществ в сточных водах, сбрасываемых в открытые водоемы; Медико-экологическому атласу Краснодарского края [5]. Исследования выполнены в соответствии с методическими указаниями Министерства природных ресурсов, Государственного комитета по охране окружающей среды, ГОСТам. Учитывались также данные по отрицательным региональным аномалиям, выделенные по нижефоновым содержаниям биофильных элементов (цинк, медь, кобальт, молибден, марганец, фосфор). На основе данных экологических экспертиз каждая административно-территориальная единица Краснодарского края охарактеризована по совокупности показателей загрязнения почвы, атмосферного воздуха и сточных вод химическими элементами и пестицидами. Оценку (территориальную, динамическую, прогнозную) риска появления ВПР за 10-летний период (1999 — 2009) осуществляли с помощью методов, изложенных в работах [4, 6]. Учет детей, родившихся с ВПР ЧЛО, проводили по данным Кубанской межрегиональной медикогенетической консультации, Детской краевой клинической больницы и Краснодарской клинической стоматологической поликлиники. Для того чтобы проследить связь между экспозицией окружающей среды, социально-экономическим контекстом и появлением врожденных пороков, была разработана анкета анализа семей, имеющих детей с ВПР. Проанализирована частота обращаемости с ВПР ЧЛО в зависимости от региона проживания в крае. В плане клинико-токсикологических исследований на региональном уровне проведен мониторинг частоты и уровня контаминации организма здоровых лиц-доноров репродуктивного возраста соединениями тяжелых металлов (свинец, кадмий, цинк и медь). Обследовано более 1 тыс. жителей региона, по данным анкетирования они были разделены на следующие профессиональные группы: студенты, служащие, водители автотранспорта и работники типографий и аккумуляторных заводов со стажем работы от 5 до 19 лет. По классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) группы делились: по возрастному принципу, географическому региону проживания, перенесенным заболеваниям, отношению к курению (курящие-некурящие). Определены референтные уровни содержания тяжелых металлов в биосредах жителей региона с учетом рекомендаций ВОЗ, которые предполагают принимать во внимание все уровни воздействия на организм (профессия, диета, воздух, вода и почва) и все факторы индивидуальной изменчивости (вредные привычки, обмен веществ, условия жизни) [20]. Объектом исследований были образцы цельной крови. Также было проведено определение содержания тяжелых металлов в цельной крови детей с ВПР ЧЛО, верифицированными в соответствии с МКБ-10 (коды Q35—Q37), и их родителей. Дети проживали на территориях Краснодарского края с различным уровнем загрязнения среды обитания согласно данным авторов [5]. Группа сравнения (30 детей в возрасте 5—14 лет) проживала на территории с благополучной санитарно-гигиенической ситуацией. Родители всех детей в большинстве своем являются коренными жителями Краснодарского края и не имеют профессионального контакта с отравляющими веществами [9, 13]. Рассчитаны коэффициенты корреляции между содержанием тяжелых металлов в биосредах детей и их родителей. Определение содержания металлов в биосредах проводилось методом атомно-абсорбционной спектроскопии c использованием графитовой кюветы согласно методическим указаниям [6] и рекомендациям [4, 15, 19]. 19 Окружающая среда Экология человека 2013.05 Лабораторное диагностическое исследование выполнено в соответствии с обязательным соблюдением этических норм, изложенных в Хельсинкской декларации 1975 года с дополнениями 1983-го. Полученные данные анализировали в пакете статистического анализа Statistica 6.0. Сравнение групп по количественным признакам проводили с использованием двухвыборочного t-критерия Стью-дента. Корреляционную зависимость и силу связи устанавливали, используя корреляционный анализ по Спирману. Различия считали статистически значимыми при р < 0,05 [2]. Результаты Геохимический спектр загрязненных почв в положительных аномалиях характеризуется доминирующей долей в загрязнении элементов 1-го класса опасности (свинец, ртуть, мышьяк, кадмий), которые составляют 50 % от общего баланса загрязнений. К локальным аномалиям отнесены территории загрязнения, приуроченные к точечным и линейным источникам — 34 объектам (химбазы, химсклады минеральных удобрений и пестицидов, скважины, автодороги). Размывание ливневыми потоками минудобрений, находящихся под открытым небом, разливы растворов пестицидов при транспортировке — все это приводит не только к загрязнению поверхностного слоя почв, но и попаданию пестицидов и тяжелых металлов в грунтовые воды, что представляет прямую угрозу населению, которое использует как питьевые грунтовые воды из колодцев и буровых скважин. Вторыми по степени загрязненности почв являются территории свалок промышленно-бытового мусора (всего 16 объектов). В докладе о состоянии природопользования [3] отмечается, что в крае накоплено более 10,0 млн т токсических промышленных отходов. Неоправданное их накопление на предприятиях, полигонах и свалках ведет к загрязнению почв, подземных вод, поверхностных водоемов, воздушного бассейна высокотоксичными веществами. Высокий уровень загрязнения атмосферного воздуха в городах края обусловлен в основном выбросами от автотранспортных средств, а также от объектов электротеплоэнергетики, топливной промышленности, стройиндустрии. От стационарных источников в атмосферный воздух поступает ежегодно около 116,345 тыс. т, от автотранспорта 1 982,149 тыс. т (94,5 % от суммы выбросов загрязняющих веществ в атмосферный воздух). Вместе с отработанными газами в атмосферу поступает более 200 вредных веществ, в том числе 1-го и 2-го класса опасности: оксиды углерода, оксиды азота, диоксид серы, бензол, бенз(а)пирен, тяжелые металлы. Многие токсичные тяжелые металлы (кадмий, свинец, никель, хром) поступают в окружающую среду в результате износа шин, деталей автомобилей и асфальтобетона [7]. Анализ результатов работ по мониторингу земель Краснодарского края свидетельствует о высокой загрязненности почвы токсичными тяжелыми металла ми, общая площадь таких земель достигает 1,8 млн га [3]. Около 70 тыс. га почвенного покрова края загрязнены нефтепродуктами (химические элементы свинец, никель, хром, ртуть — индикаторы нефте-загрязнений). Поскольку загрязнения неравномерно распределены по территории края, можно ожидать и неравномерного распределения параметров генетического груза по административно-территориальным районам Краснодарского края и, как следствие, различные уровни ВПР у детей. Распространенность ВПР ЧЛО по 42 административным территориям Краснодарского края в среднем среди всего населения за период 2000—2010 годов составила (1,30 ± 0,09) %0. Между тем обращает на себя внимание широкий диапазон колебаний этого показателя в зависимости от региона. Так, в Белореченском районе он является максимальным и составляет 2,38 % , в Туапсинском — 2,08 % , в Новороссийске — 2,07 % . Значительно меньше этот показатель в Новокубанском, Ленинградском, Щербиновском районах — 0,62 %. Минимальное значение распространенности ВПР ЧЛО в Павловском районе — 0,35 %, Известно, что загрязняющие атмосферу вещества обладают тератогенным эффектом, влияя на частоту ВПР различных систем органов. Анализ количества выбросов в атмосферу с 2000 по 2009 год выявил, что в среднем по краю этот показатель составляет (3,28 ± 0,91) тыс. т в год. Среди регионов наибольшей техногенной нагрузке подвержены (тыс. т): г. Новороссийск — 35,2, Славянский район — 11,5, Туапсинский район — 10,3, г. Краснодар — 9,2. Для выявления степени влияния рассматриваемого экологического фактора на распространенность и частоту ВПР ЧЛО в административных единицах края проведен корреляционный анализ, при этом величина коэффициента корреляции Спирмана составила 0,35 (р = 0,05). Это свидетельствует о том, что загрязненность атмосферы наряду с генетической гетерогенностью популяции Краснодарского края является одной из причин, опосредующих рождение детей с ВПР ЧЛО. Уровни загрязнения территорий административных районов Краснодарского края оценивались по следующим показателям: 1 ) суммарный показатель загрязнения почв тяжелыми металлами; 2) уровень загрязнения почв внесенными пестицидами; 3) уровень загрязнения атмосферного воздуха от стационарных источников; 4) суммарный показатель загрязненности сточных вод. По каждому показателю было проведено ранжирование территорий, а затем рассчитан интегральный индекс экологической загрязненности для района согласно рекомендациям авторов [5]. Проведено сравнение взаимосвязей (рисунок) между распространенностью ВПР ЧЛО и уровнями загрязненности почвы химическими элементами (1), вредными выбросами в атмосферу (2), пестицидными нагрузками почвы (3), загрязненностью сточных вод (4) и интегральным индексом экологической загряз- 20 Экология человека 2013.05 Окружающая среда ненности (5). Силу корреляционной связи отражает величина коэффициента Пирсона (r). 1 2 3 4 5 Экологический фактор Степень влияния техногенной нагрузки на распространенность врожденных пороков развития челюстно-лицевой области Повышенное содержание свинца (II) в биосредах родителей детей в ВПО ЧЛО по сравнению с референтными уровнями и нормативными содержаниями, указанными в материалах ВОЗ [17, 18] выявлено в 48—56 % случаев. Содержание свинца (II) в биосредах родителей существенно не различалось по годам и составляло, мг/ дм3: в сыворотке крови — от 0,102 до 0,365; слюне — от 0,220 до 0,380; желудочном секрете — от 0,180 до 0,273; моче — от 0,110 до 0,300; в печеночном экссудате от 0,232 до 0,300. Проведенные исследования также показали наличие в цельной крови у детей с ВПО ЧЛО и их родителей токсичного тяжелого металла кадмия (II), обладающего выраженным мутагенным действием, по мнению авторов [10] и материалам ВОЗ [18]. В крови у 60 % обследованных матерей и 45 % детей с ВПР ЧЛО кадмий (II) содержался в количестве (0,005 ± 0,001) мг/л, r = 0,74, что свидетельствует о наличии прямой корреляционной связи по данному показателю в парах мать — ребенок. Присутствие свинца (II) в крови выявлено у всех обследуемых матерей и детей, полученные значения содержания этого тяжелого металла выше, чем в группе сравнения. Коэффициент корреляции между содержанием свинца (II) в крови для пар мать — ребенок составляет 0,63. Оценка уровней содержания исследуемых соединений в крови позволила установить, что в организме детей с ВПР ЧЛО регистрируются более высокие уровни токсикантов относительно показателей у детей группы сравнения и референтных концентраций (таблица). Найденная концентрация цинка (II) в крови у обследованных групп позволяет однозначно говорить об имеющемся дефиците этого важного эссенциального микроэлемента у 43 % матерей детей с ВПР ЧЛО. С учетом акцессорной роли в обмене цинка (II) ряда микроэлементов, в первую очередь меди (II), нами также определялась концентрация в сыворотке крови детей и их родителей этого жизненно необходимого микроэлемента. Среднее содержание меди (II) в сыворотке крови у детей, матерей и в группе Сравнительная оценка содержания тяжелых металлов в крови детей с врожденными пороками развития челюстно-лицевой области (M ± m) Хими ческий элемент, мг/дм3 Группа наблюдения (n=60) Группа сравнения (n=20) Рефе рентный уровень Значимость различий р1 р2 Медь 0,966 ± 0,185 0,843 ± 0,107 ,5 7 ,9 0, 0,037 0,043 Свинец 0,187 ± 0,009 0,127 ± 0,009 0,15 0,041 0,051 Цинк 5,050 ± 0,133 5,802 ± 0,440 6, 0 I 0 0,044 0,058 Кадмий 0,004 ± 0,001 0 0 - - Примечание. р1 — показателей группы наблюдения и группы сравнения; р2 — показателей группы сравнения и референтного уровня. сравнения находится на уровне (0,93 ± 0,06) мг/ дм3. Коэффициент корреляции для меди (II) в парах ребенок — мать наиболее высокий и составляет 0,83. Обсуждение результатов Прогрессивную роль в понимании патогенеза и выявлении причин ВПР сыграло учение о критических периодах, а также учение о тератогенетических терми-национных периодах [10, 11]. К основным механизмам тератогенеза на тканевом уровне относят гибель отдельных клеток и клеточных масс, замедление распада и рассасывания клеток. В целом полученные данные согласуются с мнением авторов [10, 16, 19], которые отмечают, что любой фактор (генетический или сре-довой) способен снижать митотическую активность в ходе эмбриогенеза (например, ингибиторы синтеза ДНК, дефекты в транскрипционных факторах, снижение экспрессии генов, дефицит кислорода в тканях и органах —оксидативный стресс), что может привести к развитию врожденных аномалий. Однако до настоящего времени в должной мере не учитывается роль токсичных и эссенциальных микроэлементов в патогенезе. Между тем эссенци-альные микроэлементы нормализуют каталитические, структурные и регуляторные функции многочисленных ферментов, обладают антиоксидантным действием, участвуют в метаболизме жирных кислот. В то же время ряд токсичных тяжелых металлов, таких как свинец и кадмий, могут способствовать течению патологических процессов в период дифференциации клеток и формообразования органов, поскольку угнетают синтез белка и обмен нуклеиновых кислот [4, 5]. Ранее [9] нами была показана низкая эффективность плацентарного барьера и отсутствие специфических защитных механизмов, которое приводит к накоплению токсичных тяжелых металлов в организме плода в течение беременности, а дальнейшее поступление свинца и кадмия в организм новорожденных и детей грудного возраста с молоком матери усиливает токсическое воздействие. Полученные высокие коэффициенты корреляции между содержанием свинца, а также кадмия в цельной крови в парах мать — ребенок с ВПР ЧЛО подтверждают, что наличие 21 Окружающая среда Экология человека 2013.05 данных ксенобиотиков в организме матери во время беременности обусловливает высокий риск развития патологических состояний. Как видно из данных рисунка, в большей степени влияние на частоту рождения детей с ВПР ЧЛО оказывает загрязненность почвы химическими элементами (р = 0,049) и загрязненность сточных вод (р = 0,018). Влияние остальных экологических факторов на данный показатель выражено незначительно. Кроме того, большое влияние на возникновение ВПР оказывает дефицит эссенциальных микроэлементов, в частности цинка, меди и марганца [10]. Для человека наиболее изучено тератогенное действие дефицита цинка, которое связывают с торможением активности цинкзависимых ферментов синтеза ДНК, в результате чего извращается клеточный цикл и тормозится фаза дробления. Так, отмечается, что при содержании цинка в сыворотке крови матери ниже 1,3 мкмоль/л в 18 % случаев наступает цинкдефицит-ная эмбриопатия, основными проявлениями которой являются гидроцефалия, расщелина неба, губы и т. д. [1]. Полученное содержание цинка (II) в цельной крови у обследованных групп позволяет утверждать, что у 43 % матерей детей с ВПР ЧЛО имеется дефицит этого важного эссенциального микроэлемента. Сочетанный дефицит эссенциальных микроэлементов во внешней среде и у детей с ВПР ЧЛО приводит к усилению усвоения токсичных тяжелых металлов, оказывающих в том числе прооксидантное действие. Обнаруженные достаточно высокие уровни содержания кадмия (II) в сыворотке крови у детей с ВПР ЧЛО настораживают, поскольку этот токсичный тяжелый металл обладает кроме всего прочего и канцерогенным действием на организм человека [1], что требует пересмотра тактики лечения детей с ВПР ЧЛО с выявленным носительством кадмия, в частности необходимо использовать сорбенты (пектины) для его выведении из организма. Проведенные на региональном уровне и на большом клиническом материале исследования раскрывают определенные механизмы воздействия химических факторов малой интенсивности, что позволяет с новых позиций рассматривать отдельные аспекты возникновения ВПР ЧЛО — врожденных аномалий мультифакториальной этиологии с выраженными средовыми и генетическими факторами, обусловливающими их возникновение. В ходе проведенных исследований отмечается корреляция между количеством детей с ВПР ЧЛО и степенью загрязненности тяжелыми металлами и пестицидами территорий проживания. Выявлен ретроспективный дисбаланс важнейших эссенциальных и токсичных микроэлементов в организме матерей, что впоследствии могло привести к появлению детей с ВПР ЧЛО. Полученные данные сопоставлены с демографическими показателями и показателями загрязненности различных регионов края, выявлены территории с повышенной степенью

About the authors

E E Tekutskaya

Kuban State University Science and Education Development of the Russian Federation

Email: tekytska@mail.ru
Krasnodar, Russia

L R Gusaruk

Kuban State Medical University of Federal Agency for Public Health and Social Development Krasnodar, Russia

References

Supplementary files