PREVALENCE AND PROGNOSTIC SIGNIFICANCE OF DYSGLICEMIA IN PATIENTS WITH TYPE 2 DIABETES MELLITUS AT THE STAGE OF DECOMPENSATION OF CHRONIC CARDIAC FAILURE

Full Text

Декомпенсация хронической сердечной недостаточности (ХСН) и сахарный диабет (СД) 2 типа - наиболее частые коморбидные состояния у пациентов, госпитализируемых в кардиологические отделения [3, 17]. Некоторые исследования показывают, что СД является независимым предиктором смертности у пациентов как со стабильным течением ХСН, так и декомпенсированной ХСН. Однако информация о прогностическом значении различных способов контроля гликемии в стационаре ограничена. Некоторые исследователи определяют гликемию при поступлении как независимый предиктор неблагоприятного исхода, хотя эти данные неоднозначны. Большинство исследований анализируют влияние гликемии при поступлении на риск раннего и отдаленного летального исхода [9, 11, 19]. В настоящее время больший интерес исследователей заключается в изучении вариабельности гликемии (ВГ) в период госпитализации и ее значении в отношении жизненного прогноза, поскольку именно выраженные колебания гликемии ассоциированы с более выраженной эндотелиальной дисфункцией и оксидативным стрессом. Высокая ВГ является независимым фактором риска летального исхода пациентов с неотложными состояниями в отделениях интенсивной терапии, однако ее роль при декомпенсации ХСН в кардиологических отделениях изучена недостаточно [15, 16, 19]. Проведенная работа представляет собой первое исследование в Архангельской области, посвященное изучению влияния распространенности гликемии при поступлении и влияния ВГ, оцененной в реальной клинической практике, на отдаленный прогноз у пациентов с СД 2 типа, госпитализированных в стационар по поводу декомпенсации ХСН. Цель исследования - изучение распространенности дисгликемии и ВГ в период госпитализации по поводу декомпенсации ХСН и их влияния на прогноз в течение четырех лет. Методы Была проведена сплошная выборка 1 067 карт стационарного больного пациентов, госпитализированных в кардиологические отделения ГБУЗ Архангельской области «Первая городская клиническая больница им. Е. Е. Волосевич» г. Архангельска с признаками декомпенсации диагностированной до госпитализации ХСН различной этиологии II-IV функционального класса (по Нью-Йоркской классификации) в период с 1 января 2014 года по 31 декабря 2017-го. Для того чтобы дать характеристику колебаний гликемии в период госпитализации, из 1 067 карт были отобраны карты 402 пациентов с СД 2 типа. Далее в соответствии с критериями включения и невключения для анализа были отобраны карты 279 пациентов в возрасте от 45 до 95 лет. Диагноз ХСН был установлен до госпитализации согласно диагностическим критериям Рекомендаций Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению острой и хронической сердечной недо статочности 2016 года и клинических рекомендаций ОССН - РКО - РНМОТ Сердечная недостаточность: хроническая (ХСН) и острая декомпенсированная (ОДСН) 2018 года. Декомпенсация ХСН определялась как состояние, потребовавшее госпитализации ввиду нарастания клинических проявлений ХСН: одышки, периферических отеков, общей слабости, тахисистолии. Сахарный диабет 2 типа диагностирован до госпитализации в стационар в соответствии с критериями Всероссийской организации здравоохранения [16]. Критерии включения: диагностированный до госпитализации СД 2 типа; подтвержденный до госпитализации диагноз ХСН II-IV функционального класса (по Нью-Йоркской классификации), длительностью более 12 месяцев; декомпенсация ХСН как причина госпитализации в стационар; как минимум два измерения гликемии за период госпитализации. Критерии исключения: врожденные клапанные пороки сердца; инфаркт миокарда или острое нарушение мозгового кровообращения в течение последних 6 месяцев; коронарное шунтирование (КШ) или ангиопластика в течение последних 6 месяцев; заболевания бронхолегочной системы с формированием хронического легочного сердца; заместительная почечная терапия; алкогольная болезнь; системные заболевания; злокачественные новообразования и острые осложнения СД (кето-ацидоз, гиперосмоляр-ное состояние, лактат-ацидоз). Для оценки ВГ нами были использованы следующие показатели: гликемия при поступлении, минимальное и максимальное значение гликемии за период госпитализации, средний показатель вариаций уровня гликемии (разница между максимальным и минимальным значением), средняя гликемия за период госпитализации, стандартное отклонение (SD) и коэффициент вариации (CV). У пациентов оценены результаты биохимических исследований, гликемия при поступлении в стационар. Снижение функции почек определялось как снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ), рассчитанной по формуле CKD-EPI, менее 60 мл/ мин/1,73 м2 при выписке [12]. Эхокардиографическое обследование проводилось по стандартной методике с учетом рекомендаций по количественной оценке структуры и функции камер сердца Американского эхокардиографического общества [13]. Для оценки раннего прогноза был проведен анализ карт стационарного больного с информацией о летальном исходе в стационаре. Для оценки отдаленного прогноза в течение четырех лет после госпитализации был проведен анализ амбулаторных карт и данных Федерального регистра СД Российской Федерации с оценкой конечной точки (летальный исход). Положительное заключение этической экспертизы Этического комитета ФГБОУ ВО «Северный государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации было получено 06 декабря 2016 года (№ 06/12 - 16). 49 Медицинская экология Экология человека 2019.11 Статистическая обработка результатов проводилась с помощью программы SPSS 20.0. Критическим принимался уровень значимости р = 0,05. Данные были проверены на нормальность распределения с помощью графических методов. Количественные данные представлены как медиана (Me), 25 и 75 перцентили (Q25; Q75) по причине скошенного распределения. При сравнении двух независимых выборок использовался критерий Манна - Уитни для количественных величин. Простой и множественный логистический регрессионный анализ был использован для определения влияния гликемии при поступлении, влияния показателей вариабельности гликемии на ранний и отдаленный прогноз. Результаты Медиана возраста исследуемых пациентов составила 74,00 (66,00; 80,00) года. Продолжительность госпитализации в среднем составила 13,00 (10,00; 17,00) дней. В структуре исследуемых пациентов преобладали (60,9 %) женщины. Большинство пациентов (89,6 %) относилось к группам старческого и пожилого возраста. Длительность СД 2 типа составила 13,00 (8,00; 20,00) лет. Возраст дебюта СД 2 типа составил 57,00 (50,00; 65,00) лет. Характеристика пациентов по наличию сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе представлена в табл. 1. Таблица 1 Характеристика пациентов по наличию сердечно-сосудистых заболеваний Заболевание Абс. число пациентов (n = 279) % Фибрилляция предсердий 158 56,6 Постинфарктный кардиосклероз 135 48,4 Коронарное шунтирование 53 19,0 Протезирование или пластика клапанов сердца 5 1,8 Перенесенные острое нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака 34 12,2 Артериальная гипертония 268 96,1 Причинами декомпенсации ХСН являлись: нарушения ритма и проводимости (60 пациентов, 21,1 %), нестабильная стенокардия (48 пациентов, 16,9 %), ухудшение течения гипертонической болезни (43 пациента, 15,1 %) и склеродегенеративные пороки сердца (14 пациентов, 4,9 %). У 114 человек (40,1 %) причиной декомпенсации ХСН стали сочетанные кардиальные причины. Двадцать шесть (9,3 %) пациентов имели сниженную фракцию выброса (ФВ) < 40 %, 54 пациента (19,4 %) - среднюю ФВ (40-49 %) и 167 (59,8 %) - сохраненную ФВ > 50 %. Клинические проявления ХСН при поступлении в стационар по степени тяжести были различны: 26 (9,2 %) пациентов имели признаки выраженного отечного синдрома (анасарки), 81 (28,5 %) пациент - отека легких, 211 (74,3 %) - застоя в легких, 109 (38,4 %) - гидроторакса и 190 (66,9 %) - периферических отеков. Нами было проанализировано 2 171 измерение глюкозы капиллярной крови (в среднем 7,8 измерения у одного пациента). Медиана гликемии, зарегистрированной при поступлении в стационар, среди всех исследуемых составила 8,46 (6,50; 11,94) ммоль/л, медиана средней гликемии в период госпитализации - 8,80 (6,74; 11,04) ммоль/л. Более чем у половины (87,8 %) пациентов (n = 245) в период госпитализации наблюдалась дисгли-кемия. Большинство измерений (82,6 %) за период госпитализации имели значения гликемии (табл. 2), выходящие за пределы рекомендованных в качестве целевых в период госпитализации [8]. Таблица 2 Характеристика всех измерений гликемии в период госпитализации Допустимые Гипергликемия значения гли- 7,8- 10,0 Более 10,0 Гипогликемия кемии ммоль/л ммоль/л Абс. % Абс. % Абс. % Абс. % 376 17,4 982 45,2 767 35,3 46 2,1 У умерших в отдаленном периоде пациентов было выполнено 650 измерений гликемии в период госпитализации (в среднем 10,1 измерения у одного пациента). В 285 (43,8 %) измерениях наблюдалась гипергликемия более 10,0 ммоль/л, в 119 (18,3 %) -гипергликемия от 7,8 до 10,0 ммоль/л, в 21 (3,2 %) - гипогликемия. Соответственно 225 (34,6 %) измерений относились к допустимым значениям. У 140 (50,2 %) пациентов в период госпитализации наблюдалась высокая ВГ (SD > 2). По разнообразию вариационного ряда (с учетом коэффициента вариации) исследуемые распределились следующим образом: 169 (60,6 %) пациентов имели сильное, 89 (31,9 %) - среднее и 21 (7,5 %) - низкое разнообразие вариационного ряда. Показатели ВГ представлены в табл. 3. Госпитальная летальность пациентов с СД 2 типа, госпитализированных с декомпенсацией ХСН, составила 7,0 %. Летальность в течение одного года у пациентов с СД 2 типа после госпитализации в стационар с признаками декомпенсации ХСН составила 28,1 % (n = 64). Потеря данных составила 14,9 % (n = 34) в связи с отсутствием медицинской документации, снятием с учета в лечебных учреждениях ввиду смены места жительства. Умершие пациенты в большей степени представлены мужчинами (54,7 %). Значимых различий в возрасте (p = 0,747) и длительности госпитализации (p = 0,680) выявлено не было. Медиана возраста умерших составила 74,00 (66,25; 78,00) года, длительность госпитализации - 13,50 (10,00; 18,00) дня. Пациенты значимо не различались по наличию большинства сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе, однако среди умерших преобладали пациенты, перенесшие аортокоронарное 50 Экология человека 2019.11 Медицинская экология Таблица 3 Показатели гликемии и вариабельности гликемии у пациентов с сахарным диабетом в период декомпенсации хронической сердечной недостаточности Показатель Общее значение (n=279) Me (Q25; Q75) Среднее количество измерений гликемии в период госпитализации* 6,00 (4,00; 9,00) Среднее минимальное значение гликемии за период госпитализации, ммоль/л 5,70 (4,60; 7,30) Среднее максимальное значение гликемии за период госпитализации, ммоль/л 11,40 (8,37; 16,50) Средняя гликемия при поступлении, ммоль/л 8,46 (6,50; 11,94) Средняя гликемия натощак, ммоль/л* 7,17 (5,49; 9,44) Средний показатель вариаций уровня гликемии, ммоль/л 5,24 (3,00; 9,40) Средняя гликемия за период госпитализации, ммоль/л* 8,81 (6,74; 11,04) Стандартное отклонение, SD* 2,01 (1,19; 3,22) Коэффициент вариации, CV* 23,78 (16,17; 33,44) Примечание для табл. 3 и 4. * - для расчета среднего показателя всей выборки учитывалось среднее значение для одного пациента. шунтирование (56,3 %) (р = 0,034). Выявлено отсутствие связи длительности СД (ОШ = 1,001; 95 % ДИ: 0,966-1,037, р = 0,968) и возраста дебюта СД 2 типа (ОШ = 0,994; 95 % ДИ: 0,967-1,022, р = 0,685) с риском летального исхода в течение года. Тридцать восемь (59,4 %) умерших в отдаленном периоде пациентов имели сохраненную ФВ, 12 (18,8 %) человек - умеренно сниженную ФВ и 8 (12,5 %) - сниженную ФВ. Несмотря на то, что гликемия при поступлении и средняя гликемия в период госпитализации являлись предикторами раннего летального исхода, значимого влияния на риск смерти данные показатели в течение одного года не оказали (ОШ = 1,056; 95 % ДИ: 0,990-1,126, р = 0,960 и ОШ = 1,022; 95 % ДИ: 0,927-1,128, р = 0,661 соответственно), так же как уровень гликированного гемоглобина за 3-6 месяцев до госпитализации (ОШ = 1,185; 95 % ДИ: 0,687-2,043, р = 0,542). Гликемический контроль до госпитализации (уровень HbA1c) также не оказал влияния на риск летального исхода в отдаленном периоде (ОШ = 1,095; 95 % ДИ: 0,833-1,438, р = 0,516). Хотя у 65,6 % (n = 42) умерших в отдаленном периоде пациентов в период госпитализации наблюдались высокая ВГ (SD > 2) и у 75,0 % (n = 48) высокое разнообразие вариационного ряда. Большинство показателей ВГ, оцененных с помощью гликемического профиля и математических расчетов, оказались выше в группе умерших в позднем периоде пациентов (табл. 4). При проведении однофакторного логистического регрессионного анализа были установлены факторы, определяющие риск летальности в отдаленном периоде: мужской пол (ОШ = 2,266; 95 % ДИ: 1,2594,078, р = 0,006), КШ в анамнезе (ОШ = 2,051; Таблица 4 Сравнение показателей гликемии между выжившими и умершими пациентами Me (Q25; Q75) Показатель Выжившие пациенты (n=164) Умершие пациенты (n=64) р Среднее количество измерений гликемии в стационаре* 5,00 (4,00; 9,00) 8,50 (5,00; 12,75) <0,001 Средняя гликемия при поступлении, ммоль/л 8,31 (6,52; 11,45) 9,59 (6,30; 13,36) 0,231 Средняя гликемия натощак, ммоль/л* 7,18 (5,60; 9,18) 7,11 (5,26; 9,67) 0,776 Среднее минимальное значение гликемии, ммоль/л 5,80 (4,71; 7,50) 5,15 (4,30; 6,28) 0,005 Среднее максимальное значение гликемии, ммоль/л 11,53 (8,33; 16,13) 13,35 (8,63; 18,68) 0,077 Средний показатель вариаций уровня гликемии, ммоль/л 5,30 (2,90; 8,93) 7,38 (3,68; 12,10) 0,004 Средняя гликемия за период госпитализации, ммоль/л* 8,84 (6,99; 10,92) 8,98 (6,75; 11,60) 0,828 Стандартное отклонение, SD* 1,20 (1,19; 3,13) 2,83 (1,51; 3,88) 0,008 Коэффициент вариации, CV* 22,66 (15,61; 32,17) 30,02 (19,29; 38,07) 0,001 95 % ДИ: 1,046-4,020, р = 0,036), периферические отеки (ОШ = 2,007; 95 % ДИ: 1,024-3,934, р = 0,043) и концентрация креатинина в плазме крови (ОШ = 1,011; 95 % ДИ: 1,004-1,018, р = 0,003). Большинство показателей ВГ оказали значимое влияние на риск неблагоприятного исхода при проведении однофакторного логистического регрессионного анализа: количество гипергликемических измерений более 10,0 ммоль/л в период госпитализации (ОШ = 1,073; 95 % ДИ: 1,013-1,137, р = 0,017), среднее максимальное значение гликемии в период госпитализации (ОШ = 1,059; 95 % ДИ: 1,003-1,117, р = 0,038), средняя вариация уровня гликемии (ОШ = 1,096; 95 % ДИ: 1,036-1,161, р = 0,002), высокая ВГ при SD > 2 (ОШ = 1,956; 95 % ДИ: 1,074-3,564, р = 0,028), показатель коэффициента вариации (ОШ = 1,041; 95 % ДИ: 1,016-1,066, р = 0,001) и высокое разнообразие вариационного Таблица 5 Факторы риска летальности в отдаленном периоде Показатель Отношение шансов р Скоррек тированное отношение шансов р Мужской пол 2,266 (1,2594,078) 0,006 0,394 (0,2040,764) 0,006 Креатинин, мкмоль/л 1,011 (1,0041,018) 0,003 1,008 (1,0011,015) 0,030 Периферические отеки 2,007 (1,0243,934) 0,043 1,958 (0,9593,998) 0,065 КШ в анамнезе 2,051 (1,0464,020) 0,036 1,511 (0,7203,172) 0,275 Количество гипогликемиче-ских состояний 1,976 (1,168- 0,011 1,949 (1,104- 0,021 3,343) 3,440) Высокая ВГ при SD > 2 1,956 (1,0743,564) 0,028 1,943 (1,0133,725) 0,046 51 Медицинская экология Экология человека 2019.11 ряда в соответствии со значением CV (ОШ = 2,041; 95 %ДИ: 1,167-3,570, р = 0,012). Наиболее частым и общепринятым показателем для оценки ВГ является стандартное отклонение, поэтому данный фактор был включен в окончательную модель многофакторного логистического регрессионного анализа для определения независимого предикторного влияния на риск летального исхода в отдаленном периоде (табл. 5). При проведении множественного логистического регрессионного анализа независимое влияние на риск летального исхода в отдаленном периоде оказало количество значений гликемии, превышающих 10,0 ммоль/л, что согласно алгоритмам ведения пациентов с СД является показанием для назначения инсулинотерапии в госпитальный период [8]. Обсуждение результатов В данном исследовании оценено прогностическое значение гликемии при поступлении и ВГ в период госпитализации у пациентов с СД 2 типа, госпитализированных с декомпенсацией ХСН, для отдаленного исхода (летальность в течение 4 лет после выписки из стационара). Определены другие факторы риска, оказавшие влияние на риск смерти в период госпитализации по поводу декомпенсации ХСН. Распространенность СД 2 типа в Архангельской области в 2017 году составляла 3 473,4 на 1 000 тысяч населения (43 746 человек на 1.01.2017), согласно данным Федерального регистра СД [2]. Основной причиной смертности у пациентов с СД 2 типа в Российской Федерации является ХСН (28,64 %). Эпидемиологические сведения о распространенности СД 2 типа у пациентов как со стабильным течение ХСН, так и с острой декомпенсацией ХСН в Архангельской области отсутствуют. Известно, что распространенность СД 2 типа у пациентов с острой декомпенсацией ХСН в других регионах составляет 35 % [4]. Данные нашего исследования имеют схожие результаты: распространенность СД 2 типа у пациентов с декомпенсацией ХСН составила 37,7 %. Изучение влияния колебаний гликемии и длительности гипергликемии в период госпитализации по поводу декомпенсации ХСН у пациентов с СД 2 типа представляет актуальную задачу. Ранее в Архангельской области проводилась только одно исследование по изучению гликемического статуса и его влияния на прогноз пациентов с СД 2 типа с острой коронарной патологией. Показатели гликемии при поступлении 7,8 ммоль/л были выявлены у 60,0 % пациентов с СД 2 типа, госпитализированных по поводу инфаркта миокарда, и были связаны с ранним неблагоприятным прогнозом [5]. В рекомендациях Европейского кардиологического общества по диагностике и лечению острой и хронической сердечной недостаточности 2016 года отсутствует информация об оптимальной частоте измерений гликемии, целевых уровнях гликемии в период госпитализации и способах контроля гликемии [17]. В Российских алгоритмах специализированной медицинской помощи пациентам с СД сведения по ведению пациентов с декомпенсацией ХСН в стационаре отсутствуют [1]. Поэтому нами были применены критерии, приведенные в клинических рекомендациях 2018 года Американской диабетической ассоциации по ведению пациентов с СД в критических состояниях: гипергликемия расценивалась при значении, превышающем 7,8 ммоль/л, а выраженная гипергликемия - при 10,0 ммоль/л [8]. Полученные нами результаты демонстрируют высокую распространенность дисгликемии и высокую ВГ среди пациентов с СД типа 2, госпитализированных с декомпенсацией ХСН. Поэтому интересным представляется объяснение взаимосвязи гипергликемии и высокой ВГ с неблагоприятным исходом у пациентов в период декомпенсации ХСН. Исследования, посвященные механизмам, объясняющим влияние СД 2 типа на прогноз, подтверждают неблагоприятное значение гипергликемии как основного патогенетического фактора. Персистирующая гипергликемия у пациентов с СД и ХСН - основной патогенетический фактор, который приводит к структурным перестройкам миокарда, микро- и макрососудистым осложнениям [7, 21]. Гипергликемия и последующее аномальное повышение уровня циркулирующих жирных кислот ведет к снижению поглощения глюкозы миокардом, что, в свою очередь, может способствовать риску жизнеугрожающих нарушений ритма, ухудшая тем самым прогноз у пациентов с ХСН. Гипергликемия может нарушать метаболизм кальция, механизмы апоптоза и усугублять процессы ремоделирования миокарда. Кроме того, результатом гипергликемии являются эндотелиальная дисфункция, оксидативный стресс, ускоренные процессы атерогенеза и воспалительные реакции, определяющие неблагоприятный прогноз и течение ХСН [14]. В исследованиях, посвященных изучению ВГ у пациентов в период декомпенсации ХСН, в большей степени определялось влияние ВГ и гликемии при поступлении на прогноз, частоту повторных госпитализаций по поводу декомпенсации ХСН. Однако информация о предикторах высокой ВГ крайне ограничена [6, 10, 18]. В настоящее время остаются не до конца изученными факторы риска смертности у пациентов с декомпенсацией ХСН при наличии СД 2 типа. В ранее представленном исследовании Targher G. и соавт. предикторами летального исхода в течение одного года после выписки при наличии СД типа 2 (ОШ = 1,162; 95 % ДИ: 1,020-1,325, р = 0,024) являлись возраст (ОШ = 1,030; 95 % ДИ: 1,024-1,036, р < 0,001), мужской пол (ОШ = 1,216; 95 % ДИ: 1,058-1,399, р = 0,006), снижение СКФ (ОШ = 0,989; 95 % ДИ: 0,986-0,992, р < 0,001), низкая ФВ левого желудочка (ОШ = 0,984; 95 % ДИ: 0,979-0,989, р < 0,001), наличие инфаркта головного мозга в анамнезе (ОШ = 1,260; 95 % ДИ: 1,059-1,498, р = 0,009), низкий уровень гемоглобина (ОШ = 0,897; 95 % ДИ: 0,871-0,923, р < 0,001) и гипонатриемия (ОШ = 52 Экология человека 2019.11 Медицинская экология 0,970; 95 % ДИ: 0,961-0,980, р < 0,001) [20]. В нашем исследовании мужской пол и снижение почечной функции также являлись независимыми факторами риска неблагоприятного отдаленного исхода наравне с высокой ВГ. Для более полного понимания актуальности данных коморбидных состояний, качества оказания медицинской помощи и исходов необходимо продолжение эпидемиологических исследований, посвященных заболеваемости, распространенности и особенностям течения СД и ХСН, в том числе острой декомпенсации ХСН. Проведенное нами исследование имеет ряд ограничений ввиду частичного использования данных ретроспективного анализа. Недостаточна информация об индексе массы тела, ограничены результаты исследования ФВ, натрийуретического пептида, С-реактивного белка и маркеров некроза миокарда. Таким образом, распространенность дисгли-кемии в структуре всех измерений гликемии в период госпитализации по поводу декомпенсации хронической сердечной недостаточности составила 86,2 %. Показатели гликемии при поступлении и вариабельность гликемии в период госпитализации можно рассматривать в качестве модифицируемых факторов неблагоприятного отдаленного прогноза у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в период декомпенсации ХСН. Умершие в отдаленном периоде пациенты в период госпитализации имели более высокие показатели вариабельности гликемии: вариацию уровня гликемии, значение стандартного отклонения и коэффициента вариации. Высокая вариабельность гликемии в период госпитализации являлась независимым фактором риска летального исхода в течение четырех лет после выписки. Авторство Ишекова М. Ю. - разработка дизайна исследования, получение данных, их анализ и интерпретация, написание текста рукописи; Дворяшина И. В. - разработка дизайна исследования, анализ и интерпретация данных, написание текста рукописи; Холматова К. К. - анализ и интерпретация данных, написание текста рукописи; Гржибовский А. М. -анализ и интерпретация данных, написание текста рукописи

About the authors

M. Yu. Ishekova

Northern State Medical University

Email: m.ishekova@yandex.ru

I. V. Dvoryashina

Northern State Medical University

K. K. Kholmatova

Northern State Medical University; Arctic University of Norway

A. M. Grjibovski

Northern State Medical University; North-Eastern Federal University; Al-Farabi Kazakh National University; West Kazakhstan Marat Ospanov Medical University

References

Supplementary files