LIPID METABOLISM AND METABOLIC DISORDERS IN THE YAKUT POPULATION: A LITERATURE REVIEW

Full Text

Одной из актуальных проблем в сохранении здоровья и увеличении продолжительности жизни человека в современном мире являются метаболические изменения, ведущие к ожирению и метаболическому синдрому (МС), основным факторам риска смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Республика Саха (Якутия) расположена на северо-востоке Российской Федерации и представляет собой территорию в зоне вечной мерзлоты с экстремальными климатическими условиями для проживания и трудовой деятельности человека. Основными неблагоприятными факторами среды являются низкие температуры, измененный фотопериодизм, геомагнитные возмущения и др. [27]. Существуют многочисленные исследования, подтверждающие, что в ходе адаптации к условиям среды у коренных жителей Севера произошли функциональные и структурные перестройки обмена веществ, обеспечивающие выживание в условиях холодового стресса [4, 16, 20]. При этом более высокая активность липидного обмена обеспечивает энергетические потребности адаптационных реакций, позволяя снижать расход белков на энергетические нужды на фоне увеличения способности тканей к утилизации жиров [17]. Эти адаптивные перестройки обмена веществ, возникшие под давлением факторов внешней среды и приспособления к доступным источникам питания, в ходе селективного отбора в коренных популяциях Севера закрепились генетически. Развитие современных геномных технологий по изучению полных экзомов и геномов позволило использовать новые подходы в поиске сигналов позитивного адаптивного отбора в разных популяциях мира и выявлять гены, предположительно ассоциированные с адаптацией к холоду и диете, богатой жиром [30, 34, 35]. Коренное население Республики Саха (Якутия) представлено популяциями якутов (466,5 тыс. человек), эвенков (21 тыс.), эвенов (15 тыс.), юкагиров (1,2 тыс.) и других народов, которые проживают преимущественно в сельской местности. Традиционно якуты ведут оседлый образ жизни в селах, занимаясь животноводством, охотой, рыбалкой на озерах и собирательством. В отличие от них для эвенков и эвенов характерен кочевой образ жизни, связанный с занятиями оленеводством, охотой и собирательством. В последние десятилетия увеличивается доля коренного населения, проживающего в городской местности и ведущего урбанизированный образ жизни. Статистические данные последних десятилетий свидетельствуют о тенденции ухудшения показателей здоровья коренных жителей Якутии. Наблюдается увеличение числа сопровождающих хроническое ожирение ССЗ, сахарного диабета 2 типа (СД2), а также возраст-зависимых заболеваний (онкологических и нейродегенеративных) [6, 24]. Так, заболеваемость болезнями системы кровообращения увеличилась за период с 2000 по 2019 год с 12,8 до 32,8 на 1 000 населения. Наблюдается также увеличение показателей заболеваемости СД 2 типа с 1,8 до 4,4%0 за период 2003-2013 годов с дальнейшим некоторым снижением показателя до 2,9%, которое, возможно, обусловлено недостаточным выявлением и дефектами при его регистрации. Причем активный рост в последние десятилетия наблюдается в районах, в которых коренное население составляет абсолютное большинство. В динамике также отмечается повышение смертности от этих групп заболеваний [23]. Распространение в последние десятилетия метаболических нарушений среди коренных жителей Севера на фоне изменения образа жизни вызывает интерес с точки зрения молекулярных механизмов развития дислипидемий как результата сбоя адаптации к традиционным условиям проживания. В многолетнем проекте университета Бостона “Framingham heart study“ (США) была выявлена сильная положительная ассоциация между уровнем холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП, LDL) и ишемической болезнью сердца, а также защитный эффект липопротеидов высокой плотности (ЛПВП, HDL) [28]. Повышенные концентрации ЛПВП в плазме крови связывают с протективным действием в отношении ССЗ, потому является перспективным более глубокое раскрытие механизма его терапевтического потенциала. Как известно, в метаболизме холестерина и его циркуляции между клетками организма участвуют пять важных игроков: АТФ-зависимый переносчик холестерина АВСА1, переносчик эфиров холестерина СЕТР, липопротеиды низкой плотности (ЛПНП, LDL), липопротеиды высокой плотности (ЛПВП, HDL) и фермент липопротеинлипаза (ЛПЛ) (рисунок). Мутации в генах, связанных с этими ключевыми участниками, могут приводить к нарушениям обмена липидов. А АроВ-100 • АроА1 0£|р □ Холестерин(С) ф □ HDL АВСА1 □ - КЛЕТКА - □ SR-B1 Цикл превращений липопротеидов в плазме крови Примечание. Основные участники обмена холестерина: 1. АВСА1 - АТФ-зависимый переносчик холестерина, переносит клеточный холестерин и фосфолипиды в аполипопротеины с низким содержанием липидов ЛПВП (C-HDL). 2. Липопротеиды высокой плотности (HDL) содержат большое количество белков (АроА1 и АроА2), при циркуляции в крови обогащаются холестерином сбором от возрастных клеток (C-HDL). 3. СЕТР - переносчик эфиров холестерина в крови обменивает холестерин ЛПВП (C-HDL) на триглицериды липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП, VLDL) - частицы, которые, обогащаясь холестерином, превращается в ЛПНП (C-LDL). 4. Липопротеиды низкой плотности (C-LDL) - основной конечный сборщик и носитель холестерола в форме эфира, доставляющий его клеткам периферических органов и печени для переработки в гормоны. За последние десятилетия проведены эпидемиологические исследования по изучению распространенности дислипидемий и метаболических факторов риска хронических неинфекционных заболеваний среди коренного населения Якутии, а также работы по анализу некоторых полиморфных маркеров, связанных с ними. В данной работе результаты этих исследований обобщены с точки зрения современных представлений о функциях ключевых участников обмена липидов. Целью исследования является анализ характерных особенностей метаболизма липидов и метаболических нарушений в якутской популяции. Нами проведен обзор публикаций, в котором поставлены следующие исследовательские вопросы: характерные черты обмена липидов, закрепленные генетически у коренных жителей Якутии; распространенность, особенности и причины метаболических нарушений в современной популяции якутов и других коренных этносов Якутии; определение направлений дальнейших исследований для разработки популяционно-ориентированных мероприятий профилактики метаболических нарушений. Критериями включения в систематический обзор были: 1) язык: русский, английский; 2) дата публикации: 2010-2020 гг.; 3) одно или несколько из ключевых слов на русском или английском языках: Север, якуты, метаболический синдром, метаболизм липидов, липопротеиды высокой плотности, полиморфизм LepR, LPL, СЕТР, IL6, PON1; 4) тип исследования: эпидемиологическое, случай - контроль; 5) изучаемая популяция: коренные жители Якутии (якуты, эвенки, эвены, юкагиры, чукчи); 6) содержание публикации: исследования показателей липидного обмена, распространенности дислипопротеинемий, метаболических факторов риска хронических неинфекционных заболеваний, генов, связанных функционированием ключевых участников обмена холестерина, HDL, LepR, LPL, CETP, IL6, PON I; 7) тип публикаций: научные статьи, монографии, отчеты. Критерии исключения: 1) статьи, опубликованные ранее 2010 г.; 2) исследования пришлого населения Якутии; 3) исследования, относящиеся к другим коренным национальностям Севера. Таблица I Среднее содержание липидов и липопротеидов в крови коренного населения Якутии Район Республики Саха (Якутия) Популяция N Возраст, лет Пол ОХС, ммоль/л Триглице риды, ммоль/л ХС ЛПВП, ммоль/л ХС ЛПНП, ммоль/л Индекс атерогенности, ед. Источ ник Горный, 2011 г. Якуты 239 373 20 и старше Мужчины Женщины* 4,7 (4,1 -5,5) 4,9 (4,3-5,4) 33 о, 7® 7 (0, (0, 1,4 (1,1 1,8) 1,6 (1,3-2,0) 2,8 (2,3-3,4) 2,7 (2,2-3,3) 2,4 (1,7 - 3,2) 2,0 (1,5-2,7) [11] Нижнеколымский, Анабарский, Верхнеколымский, Томпон-ский, Среднеколымский, 2020 г. Эвенки Эвены Долганы Чукчи Юкагиры Якуты 141 67 85 40 77 119 20-49 Оба пола** 5, 4, 4, 4, 4, 5, 299992 1+ 1+ 1+ 1+ 1+ 1 + ,,,,,, 1,0±0,1 1,1±0,1 0,8±0,1 1,0±0,1 1,1±0,1 1,0±0,1 224233 1+ 1+ 1+ 1+ 1+ 1 + ,,,,,, 333333 5 2 1 3 2 5 1+ 1+ 1+ 1+ 1+ 1 + ,,,,,, 3,0±0,1 2,8±0,1 3,1±0,1 2,5±0,1 3,1±0,1 3,3±0,1 [38] Арктические районы, г. Якутск, 2016 г. Якуты (село Арктика) Якуты (город) 55 27 20-70 Мужчины** 5,3±0,1 6,0±0,3 0,9±0,1 1,1±0,1 1,6±0,1 1,5±0,1 3,3±0,1 3,9±0,3 2,7±0,2 3,4±0,3 [27] Арктические, центральные районы, 2015 г. Якуты, эвенки, эвены 758 18-72 Оба пола*** 5,5 (0,9) 1,1 (0,5) 1,6 (0,5) 3,5 (0,9) 2,8 (1,2) [4] г. Якутск, 2013 г. Якуты, эвенки 65 6 о 1 О) CD Оба пола** 5,8±0,1 1,2±0,1 1,5±0,04 3,7±0,1 2,9±0,1 [15] Примечания: ОХС - общий холестерин, ХС - холестерин; показатели липидов представлены в виде: * - медианы и интерквар-тильного интервала в формате Me (Qt-Q3); ** - среднего и ошибки среднего в формате M ± m; *** - среднего и стандартного отклонения в формате M (SD). Поиск источников для систематического обзора проводили в научной электронной библиотеке (https://www.elibrary.ru) по запросам: «якут*, липид*» и «якут*, метаболическ* синдром*» в названиях, ключевых словах и аннотациях публикаций по тематике «Медицина и здравоохранение» за 2010-2020 годы. Для поиска англоязычной научной литературы была использована база данных Pubmed (https://pubmed. ncbi.nlm.nih.gov/). В поле поиска вводили: «yakut*, metabolyc syndrome» и «yakut*, lipid*». Среди найденных публикаций проводили отбор публикаций, соответствующих теме исследования по содержанию и по всем критериям включения. Исключались повторяющиеся документы, публикации, не связанные с метаболизмом липидов у человека, посвященные перекисному окислению липидов, и т. д. Также использовались релевантные публикации, найденные в других источниках и результаты собственных исследований, проведенных ранее. 1. Особенности обмена веществ и метаболические нарушения якутского населения По введенному запросу «якут*, липид*» на сайте научной электронной библиотеки www.elibrary.ru было найдено 88 публикаций (статьи в журналах, диссертации, книги). Критериям включения соответствовали 19 публикаций. Для дальнейшего анализа было использовано 6 наиболее релевантных публикаций. По запросу «якут*, метаболическ* синдром*» на этом же сайте найдено 57 публикаций. После исключения публикаций, не связанных с темой исследования, было оставлено 20 публикаций, из которых 8 наиболее релевантных использовано в обзоре. Поиск англоязычной научной литературы в базе данных Pubmed по ключевым словам «yakut*, metabolyc syndrome» выявил 7 публикаций, из которых теме исследования соответствовала 1, по запросу «yakut*, lipid*» - 24 публикации, из которых 2 соответствовали критериям включения. Для обзора по теме исследования были использованы 17 наиболее релевантных публикаций русско- и англоязычной научной литературы, найденных через поисковые системы; релевантные публикации, выявленные в других источниках, и результаты собственных исследований, проведенных ранее. Распространенность метаболических нарушений среди коренной популяции Якутии Таблица 2 Популяция, районы Республики Саха (Якутия) Возраст, лет n Пол Критерий Частота, % Источ ник Абдоминальное ожирение Якуты, эвены, эвенки (Горный, Жиганский), 2011 20 и старше 241 Мужчины IDF 2005 для европейских популяций 33,8 [8] 378 Женщины 63,9 241 Мужчины IDF 2005 для азиатских популяций 46,8 378 Женщины 63,9 Якуты, эвены, эвенки (Горный, Оймяконский, Таттин-ский), 2017 20 и старше 628 Женщины IDF 2005 70,7 [7] Долганы, эвены, эвенки, чукчи, юкагиры (Анабарский, Нижнеколымский, Верхнеколымский, Томпонский) 20-70 233 Мужчины IDF 2005 для европейских популяций 41,0 [25] 453 Женщины 76,7 Ожирение Якуты, эвены, эвенки (Горный, Жиганский), 2011 20 и старше 241 Мужчины Индекс массы тела >30 кг/м2 18 [8] 378 Женщины 26 Якуты, эвены, эвенки, юкагиры, чукчи, долганы (Тат-тинский, Верхневилюйский, Верхоянский, Эвено-Бы-тантайский), 2017 18-59 1108 Женщины 23,4 [18] 60 и старше 324 28,1 Гипертриглицеридемия Якуты, эвены, эвенки (Горный, Жиганский), 2011 20 и старше 241 Мужчины >1,7 ммоль/л или прием гиполи-пидемических препаратов 13,4 [8] 378 Женщины 11,3 Якуты, эвены, эвенки (Горный, Оймяконский, Таттин-ский), 2017 20 и старше 628 Женщины 10,0 [7] Гипоальфахолестеринемия Якуты, эвены, эвенки (Горный, Жиганский), 2011 20 и старше 241 Мужчины <1,0 ммоль/л у мужчин и <1,3 ммоль/л у женщин или прием гиполипидемических препаратов 18,9 [8] 378 Женщины 21,9 Якуты, эвены, эвенки (Горный, Оймяконский, Таттин-ский), 2017 20 и старше 628 Женщины 25,8 [7] Повышенный уровень артериального давления Якуты, эвены, эвенки (Горный, Жиганский), 2011 20 и старше 241 Мужчины САД i 130 мм рт. ст. и /ДАД i 85 мм рт. ст. или прием анти-гипертензивных препаратов 54,6 [8] 378 Женщины 51,4 Якуты, эвены, эвенки (Горный, Оймяконский, Таттин-ский), 2017 20 и старше 628 Женщины 45,1 [7] Долганы, эвены, эвенки, чукчи, юкагиры (Анабарский, Нижнеколымский, Верхнеколымский, Томпонский) 20-70 686 Оба пола 48,9 [25] Гипергликемия натощак Якуты, эвены, эвенки (Горный, Жиганский), 2011 20 и старше 241 Мужчины i5,6 ммоль/л в плазме крови 16,7 [8] 378 Женщины 18,2 Якуты, эвены, эвенки (Горный, Оймяконский, Таттин-ский), 2017 20 и старше 628 Женщины 11,5 [7] Метаболический синдром Якуты, эвены, эвенки (Горный, Оймяконский, Таттин-ский), 2017 20 и старше 628 Женщины IDF, 2005 22,6 [7] Якуты, эвены, эвенки (Горный, Намский, Томпонский, Оленекский, Алданский, Вилюйский, Олекминский), 2008 20-69 405 Мужчины IDF, 2005 4,9 [15] 650 Женщины 11,0 Якуты (г. Якутск) 60 и старше 210 Мужчины IDF, 2005 17 [22] 275 Женщины 35 Долганы, эвены, эвенки, чукчи, юкагиры (Анабарский, Нижнеколымский, Верхнеколымский, Томпонский) 20-70 233 Мужчины ВНОК, 2009 26,9 [25] 453 Женщины 49,4 Анализ отобранных публикаций показал, что исследования липидного профиля в коренных популяциях Якутии выполнялись несколькими независимыми группами исследователей в выборках от 27 до 373 человек в возрасте от 18 лет и старше в центральных, арктических районах, среди городского и сельского населения (табл. 1). Использованные аналитические и статистические методы являются стандартными и позволяют сделать схожие выводы. Результаты исследований свидетельствуют о том, что коренная популяция Якутии характеризуется типичными чертами, присущими северному адаптивному типу - небольшой длиной тела при относительно большей массе, обхватах талии и бедер, благоприятными показателями липидного спектра в виде высокого содержания холестерина ЛПВП, низкого содержания триглицеридов и значений индекса атерогенности плазмы крови [9, 11, 12, 14, 46]. В предыдущих исследованиях было также показано, что у коренного населения Якутии отмечается более высокая по сравнению с жителями других широт скорость основного обмена [24, 38]. Были выявлены сезонные изменения содержания гормонов щитовидной железы, которые проявлялись в виде снижения свободного тироксина и трийодтиронина в зимнее время, что, вероятно, отражает увеличение их поглощения тканями в холодный период года [31, 39]. Все это рассматривается как результат физиологической адаптации к холодовому стрессу. В последние десятилетия наблюдаются процессы активной миграции коренного населения в города. Так, в столице региона, самом большом его городе, в настоящее время около половины 300-тысячного населения составляют представители коренных этносов, для которых характерен образ жизни современного городского жителя. Среди сельского населения также отмечаются изменения социально-экономического уклада, который сопровождается снижением физической активности (большая часть жителей села имеют сидячую работу), трансформацией характера питания (основной источник продуктов питания - покупки в магазине), увеличением психоэмоционального напряжения [26]. Можно констатировать, что образ жизни большей части современных представителей коренных народов Севера в Республике Саха (Якутия) в последние годы подвергся значительным изменениям в сторону урбанизации, что может оказывать влияние на распространение метаболических нарушений. По результатам эпидемиологических исследований в 2011-2020 годах среди коренного сельского и городского населения Якутии установлена широкая распространенность метаболических факторов риска хронических неинфекционных заболеваний (табл. 2) [8, 7, 15, 18, 22, 25]. Обращает на себя внимание высокая частота абдоминального типа ожирения (34- 76 % в зависимости от пола) [8, 7, 25], которая, по всей видимости, является основным патогенетическим фактором, способствующим развитию цепи нарушений обмена веществ. Несмотря на сохраняющийся в среднем благоприятный популяционный липидный профиль, отмечается увеличение (до 25,8 %) частоты гипоальфахолестеринемии [7, 8]. Повышенный уровень артериального давления наблюдается у 50 % обследованных [7, 8, 25]. Наиболее частым вариантом МС среди аборигенного населения Якутии является сочетание абдоминального ожирения, повышенного артериального давления и нарушения липидного обмена. Причем дислипидемии являются компонентом МС в 87-100 % случаев [7, 15]. По результатам исследований разных авторов метаболический синдром, определяемый по критериям Международной диабетической федерации (IDF, 2005) и Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК, 2009), встречается у коренных жителей Якутии старше 20 лет с частотой от 4,9 % у мужчин (n = 405) [15] до 49,4 % у женщин (n = 453) арктических районов [25]. По результатам скринингового исследования 2017 года у лиц женского пола (n = 628) коренных национальностей распространенность метаболического синдрома составляла 22,6 % [7]. 2. Структура питания якутского населения в современных условиях Накопление избыточной массы тела является результатом нарушения баланса между поступлением и расходом энергии организмом, связанным с недостаточным расходованием поступающей энергии. Сравнение показателей основного обмена у представителей якутского населения в исследованиях 2003 и 2009 годов показывает снижение скорости метаболизма. Это может быть отражением изменения характера питания и уровня физической активности в изучаемой популяции. Такое снижение в некоторой степени может объяснить повышение частоты встречаемости ожирения у коренного населения Якутии [24]. Изменение социально-экономического уклада образа жизни якутского населения отразилось и на рационе суточного питания. Оценка фактического питания и пищевых привычек выявила крайне недостаточное потребление полезных для жизнедеятельности организма основных продуктов питания, таких как молочные, рыбные, мясные продукты, на фоне повышенного потребления сахара и кондитерских изделий [13]. В структуре энергетической ценности рациона доля углеводов составляет 60 %, белков и жиров по 20 % соответственно. При этом соотношение белково-жирового и углеводного компонентов в рационе сельского и городского населения может быть разным. В настоящее время структура питания коренного населения в целом стала носить выраженный углеводно-липидный характер со сниженным содержанием витаминов, минералов, пищевых волокон. Сложившаяся тенденция урбанизации жизни современного населения Якутии, как видим, способствует увеличению потенциального риска развития МС и возраст-зависимых заболеваний, снижающих качество и сокращающих продолжительность жизни. В связи с этим актуализируются вопросы профилактики избыточной массы тела и культуры питания. 3. Генетические факторы развития основных компонентов метаболического синдрома в якутской популяции Хотя основными факторами риска развития ожирения являются внешние факторы: низкая физическая активность, тип питания, а также эндокринные нарушения, ожирение не является исключительно приобретенной патологией, в ее основе лежит и генетический компонент. В результате многочисленных исследований показаны различия в генетической предрасположенности отдельных этнических групп к развитию МС и СД2 [48]. Так, в исследованиях 8 SNP полиморфизмов ассоциацию с МС и ССЗ среди коренных и некоренных жителей Якутии показывают разные гены [19]. Поэтому вклад генетических факторов должен учитываться при разработке профилактических мероприятий в популяциях коренных народов Севера. Наибольший интерес для понимания молекулярных механизмов развития МС в якутской популяции вызывают гены, кодирующие ключевых участников метаболизма липопротеинов крови и связанные с регуляцией липидного обмена: LepR, LPL, СЕТР и IL6. Полиморфизм гена LepR. Ген кодирует рецептор лептина - гормона жировой ткани, который регулирует массу тела и запасание энергии в жировой ткани. Полиморфизм этого гена может быть одним из факторов развития лептин-резистентности, являющейся причиной ожирения. В разных этнических популяциях проводились исследования по ассоциации ожирения и других показателей МС с рядом полиморфных вариантов гена рецептора (LepR), различающихся мутациями в разных экзомах гена, таких как Lys109Arg (rs1137100, A/G), Gln 223Arg (rs1137101) [32, 41]. Имеются свидетельства участия некоторых этих SNPs в непатогенном ожирении и регуляции кровяного давления [45]. Носительство гомозиготного варианта rs 1137100 (Lys109Lys) и гетерозиготного (Lys109Arg) ассоциируется с ожирением и повышенным артериальным давлением. Другие варианты проявляют защитный эффект от гипертонии при ожирении [45]. В якутской популяции наиболее распространены Lys109Lys и Lys109Arg (rs1137100), при этом ассоциации с проявлениями МС не выявляются [1]. Показано, что совместное носительство генотипов Lepr A/G rs1137100 и LPL G/G rs320 в значительной степени связано с риском развития МС. Присутствие SNP rs1137100 (Lys109Arg) гена LepR A/G среди представителей якутского этноса, возможно, вносит определенный вклад в повышение артериального давления [10]. В якутской популяции также исследован SNP rs1137101 (Gln223Arg) гена LepR, проявляющийся связью с уровнем общего холестерина, триглицеридов и коэффициентом ате-рогенности [3]. Полиморфизм гена LPL. Фермент липопроте-инлипаза (ЛПЛ) обеспечивает гидролиз триглицеридов хиломикронов и липопротеидов ЛПОНП и ЛПНП, а также участвует в поглощении лишенных триглицеридов частиц клетками. В крови здорового человека фермент ЛПЛ связан с клетками эндотелия кровеносных капилляров жировых тканей, мышц и печени, метаболизирующих триглицериды. Изучение генотипов LPL подтверждает существование тесных связей между уровнем этого фермента в крови и ЛПВП и влияние этих генотипов на риск ССЗ [44]. По результатам исследования в якутской популяции выявлена сильная положительная ассоциация СД2 с полиморфным вариантом гена LPL (rs320, T/G), при котором отношение шансов составило 4,36 (OR > 1). Ассоциация связана с большим распространением при метаболическом синдроме аллеля Т (79 % против 46 % в контроле). В контрольной популяции аллели T и G распределены соответственно 46 и 54 %. Аллель T гена LPL (rs320, T/G) продуцирует фермент с более низкой активностью, чем аллель G. Поэтому кровь носителей аллеля Т, особенно в гомозиготном состоянии (ТТ), будет обогащена триглицеридами [15]. Распределение генотипов полиморфного варианта rs320 гена LPL было оценено на основе данных выборочного исследования среди неорганизованного населения (n = 189) Центральной Якутии (с. Бердиге-стях Горного улуса). В результате исследования взаимосвязи rs320 гена LPL с метаболическим синдромом и его компонентами четкой связи не обнаружено, что, возможно, связано с ограниченным количеством выборки [10]. Содержание триглицеридов в крови у лиц с генотипом ТТ было несколько выше, чем у носителей гомозиготного варианта GG. Генотип GT ассоциировался с более низкими значениями диастолического давления. Полученные данные и анализ литературных данных свидетельствуют о том, что в условиях нарушения энергетического баланса носи-тельство аллеля Т, связанное с низкой активностью фермента, расщепляющего триглицериды в хиломи-кронах и ЛПНП, может способствовать повышению риска метаболических нарушений [2]. Полиморфизм гена CETP(rs2303790; c.1376A>G; p.D459G). Мутации в гене, связанные с этим переносчиком эфиров холестерина (см. рисунок), приводят к нарушениям обмена липидов. Например, генетические варианты с потерей функции в гене CETP приводят к более низкому уровню и активности CETP в плазме, при этом у некоторых этносов он ассоциируется с повышенными концентрациями холестерина ЛПВП и риском МС и ССЗ [37, 47]. Анализ распределения аллелей показал, что у представителей якутского этноса частота носительства аллеля G составляет около 17 % [50], что выше, чем у европейских (0 %) и азиатских (4 %) популяций. Этот вариант определяет дефицит функции CETP (более низкий уровень и активность в плазме), и при этом у некоторых этносов он ассоциируется с повышенными концентрациями холестерина ЛПВП и низким уровнем холестерина ЛПНП вследствие низкого количества белка АроВ в частице, а также пониженным уровнем триглицеридов. Носители этого аллеля имеют благоприятный профиль липидов в течение жизни. Исследование другого полиморфизма 20200A/G гена CETP, приводящего к замене валина в 421 кодоне на изолейцин, не выявило в якутской популяции ассоциации с инфарктом миокарда [5]. Полиморфизм гена IL6 (-172; rs2234683, G/C). Продукт гена - провоспалительный цитокин. Аллель G высоко экспрессируется и ассоциируется с воспалительной реакцией и сердечно-сосудистой патологией. Аллель C с низкой экспрессией ассоциирован с онкологией и низкой продолжительностью жизни. Анализ распределения аллелей гена IL6 в контрольной группе якутов (условно здоровые) показал следующее: носители аллеля G составили 76 %, аллеля С - 24 %. Среди пациентов с МС и СД2 носителями аллеля C являлись 95 % [15]. Полиморфизм гена PON1. Ген кодирует фермент, входящий в состав ЛПВП и защищающий от окисления, выполняя антиоксидантную роль в метаболизме липидов [40]. Низкий уровень этого фермента связан с риском атеросклероза. В якутской популяции изучена связь полиморфных маркеров Gln192Arg (16341A/G) этого гена с инфарктом миокарда, которая не выявила достоверной ассоциации. При этом у пациентов с ишемической болезнью сердца старше 70 лет увеличивается доля гетерозиготных носителей по этому полиморфному варианту [5]. Проведенный обзор публикаций по теме метаболических нарушений у коренных жителей Якутии показывает существенный интерес со стороны исследователей. Ограничения этих эпидемиологических исследований можно было преодолеть путем включения большего количества участников, использования единой методики скрининга и лабораторных методов, сопутствующего генетического исследования и предоставления доступа к данным для мета-анализа. Дополнительную информацию об эпидемиологической ситуации в отношении ССЗ и их факторов риска в популяции могли бы дать результаты панельных исследований, а динамика показателей в норме и при патологии отслежена в ходе проспективных исследований. Представленные генетические исследования в отношении полиморфных маркеров генов, связанных регуляцией липидного обмена (LepR, LPL, СЕТР и IL6), были проведены в якутской популяции. В других популяциях коренного населения Якутии подобные исследования единичны. Следует отметить, что исследования в этом направлении только начинают развиваться и пока недостаточны для объективной оценки вклада генетических факторов в развитие МС и ССЗ в коренной популяции Якутии. Можно заметить, что якутская популяция может отличаться от других европейских и азиатских по частоте благоприятных аллелей, например СЕТР. Одним из выявленных полиморфизмов, ассоциированных с СД2 в якутской популяции, является rs320 гена LPL. Его участие в развитии метаболических нарушений требует дальнейших исследований. Более изученным в якутской популяции является ген Lepr. Показано, что совместное носительство генотипов Lepr A/G rs1137100 и LPL G/G rs320 в значительной степени связано с риском развития МС. В последние годы научный интерес к роли ЛПВП как биомаркера сердечно-сосудистых заболеваний смещается от определения массовых уровней холестерина ЛПВП к исследованию функции этого ли-попротеида. Воспалительные процессы в организме, индуцирующие окислительный процесс, являются причиной и дисфункции ЛПНП, обсуждается вопрос о прогностической значимости показателя отношения OxLDL/LDL [43]. Окисленные ЛПНП (OxLDL) усиливают активацию тромбоцита (повышается маркер CD40L), способствуя воспалению и повышению риска атерогенеза [29, 36]. Эти свойства липопротеидов крови могут существенно влиять на липидный обмен в северных популяциях, так как под влиянием условий среды отмечается активация воспалительных и окислительных процессов. Показано участие липопротеидных компонентов крови не только в развитии атеросклероза, но и в формировании устойчивости вирусов против лечебных воздействий. Многие этапы внедрения и сборки вируса гепатита С в клетке хозяина связаны с вовлечением липидного метаболизма. В Якутии пациенты с хроническим гепатитом С инфицированы в основном генотипом вируса 1b, являющегося этиологической причиной хронического гепатита [21]. Хроническая инфекция вирусным гепатитом С не вызывает прямого цитопатического эффекта на клетки-хозяева, но при этом нарушается метаболизм липидов и гомеостаз холестерина, морфологически проявляемый ожирением клеток печени (стеатоз) [42]. Характерной особенностью вируса в крови является слабая реакция на нейтрализирующие антитела. Вирус циркулирует в кровотоке сильно обогащенным липидами и имеющим строгое сходство с ЛПОНП и ЛПНП, что способствует защите вируса от нейтрализующих антител и, возможно, является одной из стратегий уклонения от противовирусного иммунитета [42, 49]. Не исключается возможная роль вируса гепатита С в индукции метаболического синдрома [33]. Заключение Хотя в целом липидный профиль коренного населения характеризуется как благоприятный, изменение образа его жизни, питания влечет неизбежные метаболические нарушения. Ожирение можно рассматривать как интегральный фактор риска развития сердечно-сосудистой патологии. Популяционный анализ этого индикатора среди населения Якутии показывает, что в среднем 25 % населения имеет ожирение по индексу массы тела, а распространенность абдоминального ожирения составляет 34 % у мужчин и 64 - 76 % у женщин. Внешние факторы (урбанизация жизни и пищевые привычки) играют значительную роль в приобретении данной патологии. Однако фенотипические проявления патогенеза заболевания тесно связаны с генетическим компонентом, в который каждый ген вносит свой вклад. Генетические исследования позволили выявить селективный вклад некоторых ключевых генов метаболизма липидов LepR, LPL, СЕТР, IL6, PON1 в развитие метаболического синдрома в якутской популяции. Так, с геном рецептора LepR связывается проявление умеренной лептин резистентности за счет SNP rs1137100 (Lys109Arg) и SNP rs1137101 (Gln223Arg). Аллель Т гена LPL (rs320, T/G) ассоциирован с повышением в крови уровня триглицеридов, являющихся фактором дислипидемии плазмы и риска развития атеросклероза и инсульта. Аллель G гена IL6 (-172; rs2234683, G/C) способствует активации воспалительной реакции организма и развитию сердечно-сосудистой патологии. Более выраженная экспрессия аллеля А гена CETP (rs2303790; A/G) усиливает поток холестерина в ткани, снижая уровень эфира холестерина липопротеинов высокой плотности в плазме. Среди якутского населения носительство аллеля А составляет 83 %. Дальнейшие усилия должны быть направлены на изучение роли генов - участников патогенного метаболизма липидов помимо сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета 2 типа ответственных за развитие онкологических заболеваний и нейродегенеративной патологии. Акцент должен быть направлен на исследование структурных и функциональных компонентов липопротеидов высокой плотности, являющихся центральным звеном метаболических процессов липидов в плазме крови. Разработка терапевтических мероприятий, мер профилактики дизадаптационного синдрома, модификация стратегии самосохранительного поведения в условиях изменения социально-экономического уклада жизни должна проводиться на основе выявленных молекулярных основ северного метаболического типа. Благодарности Работа выполнена в рамках госзадания Министерства науки и высшего образования РФ 2020-2022 гг. (проект FSRG-2020-0016 «Широкогеномные исследования генофонда коренного населения арктического побережья Якутии»). Авторство Сивцева Т. М. подготовила первый вариант статьи и её существенно переработала на предмет важного интеллектуального содержания; Климова Т. М. внесла существенный вклад в концепцию и дизайн исследования, получение, анализ и интерпретацию данных, окончательно утвердила присланную в редакцию рукопись; Аммосова Е. П. и Захарова Р Н. существенно переработали первый вариант статьи на предмет важного интеллектуального содержания; Осаковский В. Л. подготовил первый вариант статьи, внес существенный вклад в концепцию и дизайн исследования, получение, анализ и интерпретацию данных, окончательно утвердил присланную в редакцию рукопись.

About the authors

T. M. Sivtseva

Email: tm.sivtseva@s-vfu.ru

T. M. Klimova

E. P. Ammosova

R. N. Zakharova

V. L. Osakovsky

References

Supplementary files