ASSESSMENT OF THE PNEUMOCOCCAL VACCINATION PROGRAMME IN MANGISTAU REGION, KAZAKHSTAN

Full Text

Основными причинами смертности детей до 5 лет во всем мире являются пневмонии, малярия, диареи и неонатальные проблемы. Пневмония - ведущая причина смертности детей до 5-летнего возраста. Основными возбудителями пневмоний у детей являются Streptococcuspneumoniae (20-60 % случаев), Mycoplasmapneumoniae (5- 50 %), Chlamydiapneumoniae (5-15 %), Chla-mydiatrachomatis (3-10 %), Haemophilusinfluenzae (в 3-10 % случаев), Enterobacteriaceae (Kleb-siellapneumoniae, Escherichiacoli и др.) (3 - 10 %), Staphylococcusaureus (3-10 %), Streptococcuspyogenes, Chlamydiapsittaci, Coxiellaburnetrn некоторые другие [2, 3, 9, 13]. Пневмококковая инфекция, по оценкам Всемирной организация здравоохранения (ВОЗ), ежегодно является причиной 1,6 млн смертельных случаев в мире, причем половина из них приходится на детей. Пневмококковые пневмонии чаще возникают у детей до 5 лет (особенно до 2 лет), в группе риска находятся также взрослые старше 65 лет [2, 5]. Серотип возбудителя определяет тяжесть заболевания. Результаты исследований серотипового состава пневмококков в различных странах свидетельствуют, что на глобальном уровне более 80 % наиболее тяжелых инвазивных заболеваний вызываются 20 серотипами, а 13 серотипов вызывают 70-75 % заболеваний [4, 5, 17]. Мерами профилактики пневмоний, по данным ВОЗ, являются вакцинация, исключительно грудное вскармливание и уменьшение загрязнения воздуха внутри помещений. В целях профилактики заболеваний, вызванных пневмококком, во многих развитых странах введена плановая вакцинация. Существуют два типа вакцин - пневмококковая полисахаридная (ППВ) и пневмококковые конъюгированные вакцины (ПКВ). ПКВ применяются с первых лет жизни, ППВ - с двухлетнего возраста. По количеству серотипов пневмококков, входящих в вакцины, ПКВ делятся на 7, 10 и 13-валентные. Пневмококковая конъюгированная вакцина Превенар-7 применяется с возраста 2 месяца, входящие в нее 7 серотипов охватывают 75-84 % штаммов пневмококков. Вакцина содержит следующие серотипы: 6B, 18C, 4, 9V, 14, 19F, 23F. Тринадцативалентная вакцина Превенар-13 включает 13 серотипов, вызывающих в настоящее время у детей в США 63 % инвазивных форм заболеваний, в том числе 19А, а также серотипы 1, 3, 4, 5 и 7F , частые при инвазивных заболеваниях [8]. Недавний анализ, проведенный ВОЗ, показал, что вакцинация против пневмококковой инфекции способна предотвратить до 262 000 смертей среди детей от 3 до 72 месяцев. Если всех детей вакцинировать согласно календарю прививок, то можно предотвратить до 407 000 смертей в год [22]. В 2008 году в Центре по контролю и профилактике заболеваний было подсчитано, что глобальное использование пневмококковой вакцины может предотвратить от 5,4 до 7,7 млн случаев смерти детей до 5 лет к 2030 году [11]. Эпидемиологическая эффективность различных видов пневмококковых вакцин была продемонстрирована как в развитых, так и развивающихся странах [7, 10, 12, 18, 21]. Кроме того, во многих странах была показана выраженная экономическая эффективность вакцинации от пневмококковой инфекции [14-16, 20]. Сокращение случаев смерти детей в возрасте до 5 лет является одним из приоритетных направлений для системы здравоохранения Республики Казахстан. В 2008 году в Казахстане было зарегистрировано 33 774 случая заболевания пневмонией детей в возрасте до 5 лет. Общая численность случаев смерти детей до 5 лет в 2008 году составила 8 225 детей, из них от пневмонии умерло около 1,5 тыс. детей. Согласно официальным данным, пневмония занимает первое место среди причин смертности детей до года в Республике Казахстан [6]. Для достижения целей по снижению смертности населения и улучшению здоровья граждан нашей страны была разработана Государственная программа развития здравоохранения Республики Казахстан на 201 1-2015 годы «СаламаттыКазакстан» [1]. С целью снижения заболеваемости детей до 5 лет пневмонией на 50 %, а смертности на 20 % была внедрена в Национальный календарь прививок вакцинация детей против пневмококковой инфекции. В настоящее время в Казахстане зарегистрирована полисахаридная конъюгированная адсорбированная 13-валентная вакцина, обеспечивающая охват следующих серотипов пневмококка: 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F и 23F. Плановая вакцинация против пневмококковой инфекции внедряется поэтапно с включением 14 областей с 2010 по 2015 год. В Мангистауской области программа вакцинации была начата 1 декабря 2010 года, однако исследований эффективности проводимой программы до настоящего времени опубликовано не было. В данном исследовании были поставлены следующие цели: 1. Оценить динамику госпитализаций детского населения с пневмонией в Мангистаускую областную детскую больницу в период 2009-2912 годов. 2. Оценить длительность нахождения в стационаре до и после введения программы вакцинации в Ман-гистауской области. 3. Оценить время от момента обращения за медицинской помощью до госпитализации до и после введения программы вакцинации. Методы Мангистауская (ранее называлась Мангышлак-ской) область располагается на юго-западе Казахстана с административным центром в г. Актау (до 1991 г. Шевченко). Площадь области составляет 165,6 тыс. км2 (6,1 % территории Казахстана). Область граничит с Туркменистаном на юге и с Узбекистаном на востоке. Население области составляет 575,9 тыс. чел. (2013), большинство (89,5 %) из которых - этниче 33 Экология детства Экология человека 2015.03 ские казахи. В области добывается около 25 % нефти Казахстана, а г. Актау является «морскими воротами» Казахстана. В областном центре проживает более трети населения области (183, 3 тыс. чел.). В ходе исследования проанализированы истории болезни всех детей в возрасте 0-5 лет, которые были госпитализированы с диагнозом пневмония в Мангистауской области в период 2009-2012 годов. При установлении данного диагноза госпитализация детей обязательна, поэтому выборочную совокупность можно считать сплошной. Поскольку программа вакцинации против пневмококковой инфекции была введена 1 декабря 2010 года, мы считали при анализе данных годы 2009 и 2010 как годы сравнения (референтная группа), а годы 2011 и 2012 - как годы, в которые программа работала. Программа вакцинации, реализуемая в регионе, проводится по схеме «3+1» в 2, 4, 6 и в 12-15 месяцев. Изучение клинической картины пневмонии у детей в Мангистауской области являлось целью другого исследования, поэтому в данной работе клинические данные не использовались. В качестве зависимых переменных для ответа на задачи 1, 2 и 3 использовали общее количество госпитализаций, длительность госпитализации и время от обращения за медицинской помощью до госпитализации. В качестве независимых переменных и потенциальных конфаундеров в модели вводились следующие признаки: возраст и пол ребенка, проживание в городской или сельской местности, нахождение на грудном вскармливании в анамнезе, рождение в результате преждевременных (до 37 полных недель) или срочных родов, а также месяц и день госпитализации. Последние две переменные были введены для оценки сезонности и внутринедельной вариабельности госпитализаций. Для оценки межгодовых различий в абсолютном количестве госпитализаций по причине пневмонии в изучаемой возрастной группе, а также для коррекции на сезонные различия и эффект дней недели рассматривали применение нескольких типов многомерного регрессионного анализа, которые целесообразно использовать для дискретных зависимых переменных: 1. Стандартный многомерный регрессионный анализ Пуассона (standard Poisson regression) 2. Отрицательный биномиальный регрессионный анализ (negative binomial regression) 3. Многомерный регрессионный анализ Пуассона с поправкой на избыток нулевых значений (zero-inflated Poisson regression) 4. Многомерный биномиальный регрессионный анализ с поправкой на избыток нулевых значений (zero-inflated negarive binomial regression). Основной независимой переменной была переменная «год», которую представляли в моделях в виде вспомогательных дихотомических переменных (dummy variable). В качестве референтной категории при оценке динамики использовали первый год наблюдения. Предварительный анализ показал наличие избыточной дисперсии зависимой переменной, поэтому предпочтение было отдано отрицательному биномиальному регрессионному анализу, который позволяет анализировать данные с избыточной дисперсией и не приводит к занижению стандартных ошибок коэффициентов как стандартная регрессия Пуассона в таких ситуациях. Учитывая тот факт, что количество дней с нулевым количеством госпитализаций составляло 44,6 % в Мангистауской области, применение отрицательного биномиального регрессионного анализа с поправкой на избыток нулевых значений (zero-inflated negarive binomial regression) и регрессионной модели Пуассона с поправкой на избыток нулевых значений (zero-inflated Poisson regression) также может считаться адекватным. Выбор регрессионной модели определяли в зависимости от соответствия исходных данных тому или иному распределению и по наличию или отсутствию избыточной дисперсии зависимой переменной. Преимущество той или иной модели для имеющихся данных определяли с помощью графической оценки остатков, критерию Вуонга (Vuong), а также по значениям информационных критериев Акайке (AIC) и Байеса (BIC). Для наилучшей модели рассчитывали коэффициенты с 95 % ДИ. Распределение длительности госпитализации значимо отличалось от Гауссового (определено по критерию Колмогорова - Смирнова, p < 0,001 для обеих групп), поэтому в качестве описательной статистики применяли медианы и квартили. Для сравнения длительности стационарного лечения до и после введения вакцинации применяли непарный критерий Стьюдента, несмотря на правостороннюю асимметрию распределения, так как размер выборки достаточно большой, что позволяет воспользоваться основным следствием из центральной предельной теоремы о нормальности распределения средних величин при наличии достаточно больших выборок. Для оценки робастности полученного результата сравнения повторили с использованием непараметрического критерия Манна - Уитни. Независимый эффект периода (до и после введения вакцинации) оценивали с помощью многомерного линейного регрессионного анализа, в котором пол, грудное вскармливание, преждевременные роды вводились как независимые дихотомические переменные, а место жительства как переменная номинальная, которая, в свою очередь, была введена в модель в виде вспомогательных дихотомических переменных (dummy variables). Возраст ребенка был дихотоми-зирован на 2 группы - 0-2 года и 3-5 лет. Распределение задержки начала лечения значимо отличалось от Гауссового (определено по критерию Колмогорова - Смирнова, p < 0,001 для обеих групп), поэтому в качестве описательной статистики применяли медианы и квартили. Для сравнения сроков задержки начала лечения до и после введения вакцинации применяли непарный критерий Стью- 34 Экология человека 2015.03 Экология детства дента, несмотря на правостороннюю асимметрию распределения, так как размер выборки достаточно большой, что позволяет воспользоваться следствием из центральной предельной теоремы о нормальности распределения средних величин при наличии достаточно больших выборок. Поскольку было выявлено с помощью критерия Левене существенное отклонение от условия равенства дисперсий (p < 0,001), то проводили коррекцию с помощью критерия Уэлча, который позволяет сравнивать выборки с неравными дисперсиями. Сравнения повторили с использованием непараметрического критерия Манна - Уитни. Учитывая очень выраженную правостороннюю асимметрию зависимой переменной (асимметрия более 3, эксцесс более 15), а также ввиду несоблюдения условия нормальности распределения остатков применение линейного регрессионного анализа сочли нецелесообразным. Поэтому было принято решение дихотомизировать время от обращения до госпитализации на сроки 0-6 дней (54,4 %) и 7 дней и более (45,6 %). После этого связь между зависимой дихотомической переменной и периодами до и после начала вакцинации с коррекцией на перечисленные в предыдущем анализе переменные оценивали с помощью многомерного логистического регрессионного анализа. Для всех переменных рассчитывались ОШ с 95 % ДИ. Независимые переменные вводились в модель одномоментно методом форсированного ввода. Все расчеты проводились с использованием пакета статистических программ STATA 13.0 (STATAInc, TX, USA). Исследование было одобрено этическим комитетом Национального казахского медицинского университета им. С.Д. Асфендиярова, г. Алматы. Результаты За период с 2009 по 2012 год зарегистрированы 1 383 госпитализации, причем если в 2009 году их было 375, то в 2012-м это число уменьшилось до 289. При выборе математической модели для анализа данных было показано убедительное преимущество отрицательного биномиального регрессионного анализа над регрессионным анализом Пуассона как на основании графической информации (рис. 1 ), так и на основании информационных критериев AIC и BIC (табл. 1). Таблица 1 Результаты соответствия имеющимся данным модели Пуассона и отрицательной биномиальной регрессионной модели Модель Информационный критерий Акайке Информационный критерий Байеса р Отрицательная 3883,62 3894,19 биномиальная <0,001 Модель Пуассона 3952,25 3957,54 Результаты применения отрицательной биномиальной регрессионной модели представлены в табл. 2. Различий между количеством госпитализаций в 2009 и 2010 годах обнаружено не было, однако Note: positive devlalionB abcw uncterpredlctioris. 0123456789 N_Hospit * PRM NB RM Рис. 1. Сравнение соответствия имеющимся данным модели Пуассона (PRM) и отрицательной биномиальной регрессионной модели (NBRM) как в 2011, так и в 2012-м было зафиксировано статистически значимо меньшее количество госпитализаций по сравнению с 2009 годом (на 22,3 и 33,1 % соответственно). Также было выявлено Таблица 2 Скорректированные различия в количестве случаев госпитализации детей с пневмонией в областную детскую больницу г. Мангистау по сравнению с референтными категориями Фактор* ß р 95 % дове инте рительный рвал Нижняя граница Верхняя граница Год 2010 0,04 0,608 -0,11 0,19 2011 -0,22 0,006 -0,38 -0,06 2012 -0,33 <0,001 -0,49 -0,16 День недели Вторник -0,05 0,590 -0,23 0,13 Среда -0,18 0,063 -0,38 0,01 Четверг -0,11 0,239 -0,30 0,07 Пятница -0,12 0,234 -0,31 0,07 Суббота -0,71 <0,001 -0,94 -0,49 Воскресенье -0,73 <0,001 -,96 -0,51 Месяц Февраль -0,23 0,057 -0,48 0,01 Март -0,55 <0,001 -0,80 -0,31 Апрель -0,42 <0,001 -0,65 -0,18 Май -0,37 0,002 -0,60 -0,14 Июнь -0,90 <0,001 -1,15 -0,65 Июль -1,04 <0,001 -1,31 -0,77 Август -1,08 <0,001 -1,39 -0,78 Сентябрь -1,13 <0,001 -1,44 -0,81 Октябрь -0,77 <0,001 -1,03 -0,50 Ноябрь -0,33 0,003 -0,55 -0,11 Декабрь -0,06 0,589 -0,28 0,16 Примечание. * - референтные категории: 2009 год для переменной «год», январь для переменной «месяц» и понедельник для переменной «день недели». 35 Экология детства Экология человека 2015.03 статистически значимо меньшее количество госпитализаций в субботу (на 71,5 %) и воскресенье (73,8 %) по сравнению с рабочими днями (понедельник был взят за референтную категорию). С марта по ноябрь было статистически значимо меньше госпитализаций, чем в январе (см. коэффициенты в табл. 2). Коэффициенты регрессионной модели следует умножить на 100 %, и это число будет показывать, на сколько процентов количество госпитализаций в указанный год, месяц и день отличалось от количества госпитализаций в годы, дни и месяцы, взятые за категории сравнения (2009 год, понедельник, январь соответственно). Cрок госпитализации до и после введения программы вакцинирования составил Me = 7,0 (Q1 = 6,0; Q3 = 9,0) и Me = 8,0 (Q1 = 6,0; Q3 = 9,0) дней соответственно. Статистически значимых результатов в длительности госпитализации между периодами выявлено не было (t1380 = - 1,822, p = 0,069). Многомерная линейная регрессионная модель объясняет всего 3,4 % всей вариабельности сроков госпитализации (R2 = 0,034), но является статистически значимой (F6 1365 = 8 , 06, p < 0,001). Как и непарный критерий Стьюдента, многомерный линейный регрессионный анализ не выявил значимых различий в сроке госпитализации до и после введения программы вакцинации. Дети из сельских районов в среднем находились в стационаре на 0,7 дня больше, чем дети из городов. Дети в возрасте от 0 до 2 лет Таблица 3 Результаты многомерного линейного анализа с длительностью госпитализации в виде зависимой переменной Фактор ß р Нижняя граница 95% ДИ Верхняя граница 95% ДИ Константа 8,42 <0,001 7,12 9,71 Вакцинация До введения 0 Референтная категория После введения 0,28 0,114 - 0,06 0,64 Место жительства Сельская местность 0,70 <0,001 0,35 1,06 Город 0 Референтная категория Возраст ребенка 0-2 года 0,83 0,001 0,32 1,35 3-5 лет 0 Референтная категория Пол ребенка Мужской 0,20 0,270 -0,15 0,56 Женский 0 Референтная категория Гестационный возраст при рождении 37 недель и более 0 Референтная категория До 37 недель -0,24 0,327 - 0,73 0,24 Грудное вскармливание Да - 1,76 0,002 -2,86 -0,66 Нет 0 Референтная категория находились в стационаре в среднем на 0,8 дня дольше, чем дети в возрасте 3-5 лет. Дети на грудном вскармливании в среднем находились в стационаре на 1,8 дня меньше, чем дети на искусственном вскармливании. Различий в сроках госпитализации по полу ребенка и срочности родов (в срок / преждевременные) выявлено не было. Все коэффициенты регрессии с 95 % ДИ представлены в табл. 3. Значимых различий во времени до госпитализации до и после введения вакцинации выявлено не было (t925 = - 1,925, р = 0,075). Критерий Манна - Уитни показал похожий результат (р = 0,780) о невозможности отклонения нулевой гипотезы. Многомерный логистический регрессионный анализ также не выявил статистически значимых различий во времени от обращения до госпитализации между периодами до и после вакцинации (табл. 4), а также влияния прочих независимых переменных на исход. Коэффициент детерминации модели по Nagelkerke составил 0,4 %. Таблица 4 Результаты многомерного логистического регрессионного анализа со временем 7 и более дней между обращением за медицинской помощью и госпитализацией в роли зависимой переменной Фактор ß р ОШ 95% доверительный интервал Нижняя граница Верхняя граница Вакцинация До введения -0,004 0,975 1,00 0,80 1,24 После введения 0 - 1 Референтная категория Место жительства Сельская местность - 0,001 0,991 1,00 0,80 1,24 Город 0 - 1 Референтная категория Возраст ребенка 0-2 года 0,001 0,993 1,00 0,73 1,37 3-5 лет 0 - 1 Референтная категория Грудное вскармливание Да 0,228 0,518 1,26 0,63 2,51 Нет 0 - 1 Референтная категория Гестационный возраст при рождении 37 недель и более 0,223 0,153 1,25 0,92 1,70 До 37 недель - Референтная категория Пол ребенка Мужской - 0,119 0,288 0,89 0,71 1,11 Женский 0 - 1 Референтная категория Константа -0,435 0,290 0,65 36 Экология человека 2015.03 Экология детства Обсуждение результатов Настоящее исследование является первым исследованием, направленным на оценку эффективности программы вакцинации в Мангистауской области Казахстана. Результаты свидетельствуют об уменьшении количества детей, госпитализированных с пневмонией, на 22 % уже на следующий год после введения программы вакцинации и на 33 % еще через год. В то же время мы не выявили изменений в длительности госпитализации и в количестве дней между обращением за медицинской помощью и госпитализацией. Если первое может свидетельствовать об эффективности вакцины, то второе и третье свидетельствует о не изменившейся клинической картине госпитализируемых случаев, а также не изменившейся клинической настороженности медицинского персонала при обращаемости пациентов в изучаемой возрастной категории с симптомами пневмонии. Учитывая, что основной результат о снижении количества госпитализаций по причине пневмоний основан на анализе абсолютного числа случаев, а не интенсивных показателей, к нему следует относиться с осторожностью, так как снижение абсолютного числа госпитализаций может быть обусловлено, помимо уменьшения количества случаев заболевания по причине эффективности вакцины, снижением общего количества детского населения области по причине как миграции, так и естественной убыли населения, а также изменением правил госпитализации детей с пневмонией. Однако демографическая ситуация в Мангистауской области характеризуется в последнее десятилетие устойчивым приростом населения за счет как увеличения рождаемости, так и уменьшения смертности. Благодаря устойчивому экономическому развитию региона за счет нефтегазового сектора область также является привлекательной для миграции и имеет положительный миграционный баланс. Наши данные, говорящие о снижении абсолютного количества случаев пневмонии у детей 0-5 лет на 33 % через 2 года после введения вакцины, скорее недооценивают эффективность вакцинации, чем переоценивают. За указанный период также не было изменений в рекомендациях по показаниям к стационарному лечению пневмонии у детей данной возрастной группы. Таким образом, наши расчеты убедительно свидетельствуют об эффективности программы вакцинации против пневмококковой инфекции в Мангистауской области Казахстана. Выявленное снижение количества госпитализаций несколько уступает показателям эффективности, полученным в исследованиях других стран [10, 12, 21], что может объясняться не только различиями в дизайнах исследований, но и тем фактом, что в Мангистауской области вакцинация только началась и не все дети на момент окончания исследования получили все дозы вакцины. Отсроченное исследование может выявить более выраженный эффект вакцинации на заболе ваемость пневмонией, чем обнаруженный в нашем исследовании. Эффективность вакцинации также зависит от этиологии пневмоний в регионе. Так, чем выше доля пневмоний, вызываемых пневмококками, тем выше ожидается эффективность вакцины. Возбудители пневмонии случаев, вошедших в данное исследование, неизвестны. Помимо выраженного снижения общего количества случаев пневмонии была выявлена четкая сезонность и внутринедельная вариабельность госпитализации детей 0-5 лет по причине пневмонии. В субботу и воскресенье было госпитализировано в среднем на 71 и 73 % меньше детей, чем в понедельник. Статистически значимых различий в количестве госпитализированных детей по понедельникам и другим дням недели выявлено не было. Количество госпитализаций в зимние месяцы было значимо больше, чем в осенние, весенние и летние, что типично для большинства регионов мира. Учитывая, что данная работа посвящена оценке результатов внедрения программы вакцинирования против пневмококковой инфекции в одной из первых областей, где такая программа была внедрена, подобные исследования необходимо проводить и в других регионах Казахстана, где вакцинация началась позднее. В дальнейшем объединение данных всех областей, а также городов Астана и Алмата в единый массив с последующим его анализом позволит оценить эффективность внедрения программы вакцинации против пневмококковой инфекции на национальном уровне. Выводы: 1. Результаты свидетельствуют об уменьшении количества детей, госпитализированных с пневмонией, на 22 % уже на следующий год после введения программы вакцинации и на 33 % еще через год. 2. Длительность нахождения в стационаре детей 0-5 лет с диагнозом пневмония до и после введения программы вакцинации в Мангистауской области не изменилась. 3. Время от момента обращения за медицинской помощью до госпитализации до и после введения программы вакцинации не изменилось.

About the authors

I K Karibayeva

National Kazakh Medical University named after. S.D. Asfendiyarov

G E Aimbetova

National Kazakh Medical University named after. S.D. Asfendiyarov

S A Amireev

National Kazakh Medical University named after. S.D. Asfendiyarov

L T Yeraliyeva

National Kazakh Medical University named after. S.D. Asfendiyarov

A D Kyzayeva

National Kazakh Medical University named after. S.D. Asfendiyarov

A A Akanov

National Kazakh Medical University named after. S.D. Asfendiyarov

K A Tulebayev

National Kazakh Medical University named after. S.D. Asfendiyarov

B C Turdaliyeva

National Kazakh Medical University named after. S.D. Asfendiyarov

A M Grjibovski

Norwegian Institute of Public Health; International School of Public Health, Northern State Medical University; International Kazakh-Turkish University

Email: andrej.grjibovski@gmail.com

References

Supplementary files